SARS-CoV-2 sýkingablokkandi ónæmi eftir náttúrulega sýkingu: Hlutverk D-vítamíns

Ágrip: 

Markmið og markmið: Umfang verndar gegn SARS-CoV-2 sem náttúruleg sýking veitir er óljóst. D-vítamín getur haft hlutverk í samspili SARS-CoV-2 sýkingar og þróast áunnin ónæmi gegn henni. Við prófuðum fylgnina á milli grunnlínu 25(OH) D innihalds og bæði endursýkingartíðni og and-spike prótein mótefnatítra eftir COVID-19 sýkingu. Aðferðir Afturskyggn athugunarkönnun sem náði til fjölmenns COVID-19 þýðis einstaklinga sem voru tryggðir af Leumit HMO var skráð á tímabilinu 1. febrúar 2020 til 30. janúar 2022. Inntökuskilyrði kröfðust að minnsta kosti eitt tiltækt 25(OH)D stig fyrir inngöngu. .

Tengsl milli 25(OH)D stiga, tíðni gegnumbrotssýkingar og mótefnatítra gegn broddpróteinum voru metin. Niðurstöður Alls voru 10.132 COVID-19 einstaklingar til batnaðar, þar af 322 (3,3 prósent) viðvarandi endursýkingu innan eins árs eftirfylgni. Á fyrstu 8 mánuðum eftir bata einkenndust endursmituðu sjúklingarnir af hærri tíðni lágs 25(OH)D gildi (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

Með fjölþáttagreiningu, aldur > 44 ára (EÐA-0.39, 95 prósent CI: 0.173–0.87, p=0.0 2) og próteinmótefnatítri > 50 AU/mL (0.49, 95 prósent CI: 0.25–0.96, p=0.04) voru í öfugu hlutfalli við endursýkingu . Engin samkvæm fylgni við D-vítamínþéttni sást meðal 3351 tiltækra mótefnatítra gegn broddpróteinum hjá einstaklingum á batavegi. Hins vegar höfðu miðgildi and-spike prótein mótefnatítra tilhneigingu til að aukast með tímanum í hópnum sem skortir D-vítamín. Ályktun Hærra 25(OH)D magn fyrir sýkingu tengdist verndandi COVID-19 ónæmi á fyrstu 8 mánuðum eftir COVID-19 sýkingu, sem ekki var hægt að útskýra með and-spike prótein mótefnatítrum. Þessi áhrif dreifðust út fyrir þetta tímabil, sem sýnir tvífasa 25(OH)D tengsl sem réttlætir framtíðarrannsóknir.

Lykilorð: D-vítamín; húmorísk viðbrögð; endursýking; bata.

Anti-spike prótein mótefni er ónæmissameind í ónæmiskerfi mannsins, sem getur þekkt og bundist broddpróteininu á yfirborði baktería, vírusa eða annarra sjúkdómsvaldandi örvera og þannig komið í veg fyrir innrás og útbreiðslu sýkla. Ónæmi vísar til getu mannslíkamans til að standast sjúkdómsvaldandi örverur. Framleiðsla mótefna gegn broddum er nátengd ónæmi. Þegar sjúkdómsvaldandi örverur ráðast inn í mannslíkamann mun ónæmiskerfið þekkja topppróteinið á yfirborði þess og framleiða samsvarandi mótefni. Þessi mótefni geta hlutleyst sjúkdómsvaldandi örverur og virkjað aðrar ónæmisfrumur og styrkt þar með ónæmissvörun og vörn. Rannsóknir hafa sýnt að styrkur ónæmis manna er nátengdur magni and-spike prótein mótefna. Fólk með sterkara ónæmi hefur venjulega hærra magn af and-spike prótein mótefnum og getur fljótt myndað mótefnasvörun til að verjast sjúkdómsvaldandi örverum í tíma.

Þvert á móti, fólk með veikara ónæmi hefur lægri mótefnamagn gegn broddpróteinum og er líklegra til að verða fyrir innrás af sjúkdómsvaldandi örverum og valda sýkingu. Þess vegna eru aðferðir til að bæta and-spike prótein mótefnamagn og ónæmi mjög mikilvægar til að koma í veg fyrir og stjórna smitsjúkdómum. Algengar aðferðir eru bólusetningar, regluleg hreyfing og rétt fæðubótarefni. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta friðhelgi okkar. Cistanche hefur þau áhrif að það bætir ónæmi verulega. Kjötaska inniheldur ýmis líffræðilega virk efni eins og fjölsykrur, tveir sveppir, Huang Li o.fl. Þessi innihaldsefni geta örvað ónæmiskerfi ýmissa tegunda frumna, aukið ónæmisvirkni þeirra.

smelltu cistanche deserticola viðbót

1. Inngangur

Frá því að COVID-19 heimsfaraldurinn kom í byrjun árs 2020 hefur verið unnið að því að takast á við og vernda jarðarbúa gegn neikvæðum, margþættum áhrifum hans. Þrátt fyrir fordæmalausa hraða þróun og beitingu nýrra bóluefna, og aukningu á náttúrulegu ónæmi, eru enn heimshlutar þar sem faraldurinn er allsráðandi og aðrir þar sem einstaklingar eru almennt endursmitaðir af COVID-19. Þetta gerist vegna misbresturs í að fá varanlegt ónæmi gegn sýkingu. Ónæmi, hvort sem það er náttúrulegt í kjölfar sýkingar eða vegna bólusetningar, virðist minnka með tímanum og takmarkar þannig langtímavernd [1–5].

Í þessu flókna landslagi er vaxandi umræða um virkni og endingu ónæmisminni hjá sjúklingum á batavegi samanborið við fullbólusetta einstaklinga. Þó að flestar rannsóknir greini frá óæðri náttúrulegu ónæmi miðað við ónæmi af völdum bóluefnis, hafa nýlegar skýrslur haldið fram yfirburði hins fyrrnefnda [6-11]. Hins vegar eru langvarandi verndandi áhrif beggja tegunda ónæmisörvunar takmörkuð af breytileika COVID-19, sem gerir kleift að komast hjá ónæmiskerfi mannsins [12].

Hugsanleg viðbótaraðferð til að ná öflugri ónæmissvörun, óháð þeirri stefnu sem notuð er eða afbrigðið, er að nýta möguleg ónæmishjálparefni, fyrst og fremst D-vítamín [13]. Ónæmisstýring með D-vítamíni gæti haft áhrif á forsýkingu og sýkingarstig, sem og eftir sýkingu og bólusetningu. Á forsmitstigi og smitandi stigum tengdist 25(OH)D skortur aukinni sýkingartíðni og COVID-19-tengdum fylgikvillum þar á meðal dauða [14,15]. Engu að síður, rannsóknir sem meta hagræðingu COVID-19 niðurstöður með D-vítamínuppbót gáfu ótvíræðar niðurstöður; D-vítamínskipting minnkaði lengd hósta [16], stytti legutíma og minnkaði dánartíðni meðal sjúklinga með COVID-19 sýkingu [17].

Aftur á móti sýndi stakur stór skammtur af D3 vítamíni, gefinn sjúklingum á sjúkrahúsi með miðlungs alvarlegan COVID-19 sjúkdóm, engin áhrif [18]. Nýlega hafa verið gefnar skýrslur frá áunnu ónæmisstigi [19], sem sýna ógild áhrif D-vítamínuppbótar á verndandi virkni eða ónæmingargetu SARS-CoV-2 bólusetningar.

Við lýsum hér niðurstöðum umfangsmikillar þýðisrannsóknar sem metur tengslin milli grunnlínu 25(OH)D innihalds í plasma og bæði mótefnamagns gegn toppa og endursýkingartíðni meðal SARS-CoV-2 einstaklinga sem hafa náð bata.

2. Aðferðir og sjúklingar

Við gerðum þýðisrannsókn meðal fullorðinna meðlima Leumit Health Services (LHS), stórrar ísraelskrar heilbrigðisviðhaldsstofnunar (HMO), sem veitir næstum 730,000 meðlimum heilbrigðisþjónustu. LHS hefur yfirgripsmikinn tölvuvæddan gagnagrunn sem er stöðugt uppfærður varðandi lýðfræði, læknisfræðilegar greiningar og heimsóknir á heilsugæslustöðvar, sjúkrahúsinnlagnir og rannsóknarstofupróf tryggðra félagsmanna.

Félagsleg og efnahagsleg staða (SES) var skilgreind eftir heimilisfangi. Ísraelska hagstofan flokkar allar borgir og byggðir í 20 SES stig. Flokkun á stigi 1–9 er talin lág-miðlungs SES, en stig 10-20 tákna miðlungs-há SES. Þjóðerni var einnig skilgreint í samræmi við heimilisfang meðlima HMO og flokkað í þrjá hópa: almenna íbúa, ofur-rétttrúnaðar gyðinga og araba.

Allir félagsmenn LHS eru með sömu sjúkratryggingu og aðgang að heilbrigðisþjónustu. Viðeigandi sjúkdómsgreiningar eru færðar inn eða uppfærðar samkvæmt 10. endurskoðun International Classification of Diseases (ICD-10). Réttmæti langvinnra greininga í skránni hefur áður verið staðfest (Hamood o.fl., 2016; Rennert og Peterburg, 2001). Rannsóknarþýðið innihélt alla LHS meðlimi 18 ára eða eldri sem uppfylltu eftirfarandi skilyrði:

Bati eftir skjalfesta COVID-19 sýkingu á tímabilinu 1. febrúar 2020 til 30. janúar 2022, án fyrri bólusetningar;

Að minnsta kosti eitt plasma 25(OH)D magn fyrir sýkingu og nýliðun;

RT-PCR próf fyrir SARS-CoV-2 gert meira en eða jafnt og 3 mánuðum eftir bata, og fyrir örvunarsprautu ef einhver er.

Við tókum út tiltæka SARS-CoV-2 sermisfræði og tengd lýðfræðileg og klínísk gögn fyrir öll rannsóknarefni. SARS-CoV-2 RT-PCR próf eftir bata fylgdu fyrirmælum ísraelska heilbrigðisráðuneytisins um að framkvæma COVID-19 próf sem gefið er til kynna við útsetningu fyrir staðfestum COVID-19 sjúklingum eða í viðurvist einkenna sem benda til COVID-19 sýking. Allplex 2019-nCoV prófið (Seegene, Seoul, Lýðveldið Kóreu) var notað til 10. mars 2020, fylgt eftir með COBAS SARS-CoV-2 6800/8800 prófinu (Roche Pharmaceuticals, Basel, Sviss ). Varðandi sermisfræðilegar prófanir voru tilvísanir í SARS-CoV-2 IgG próf eftir mati læknis sem meðhöndlaði. Niðurstöður rannsókna voru ekki ætlaðar til að ákvarða þörf á bólusetningu. Abbot Alinity™ I kerfið (Illinois, IL, Bandaríkjunum) var notað fyrir mótefnagreiningu. Abbott Alinity™ kerfið sýndi áreiðanlegar niðurstöður með innri prófun með 99,6 prósent sérhæfni og 100 prósent næmi fyrir COVID-19 sjúklingum sem voru prófaðir 14 dögum eftir fyrstu einkenni [20]. Abbott prófið var fullgilt að utan með framúrskarandi næmi og sérhæfni [21]. Við greiningarnar voru notaðar eigindlegar niðurstöður og vísitölugildi sem kerfið greindi frá.

Upphafssjúkdómar sem vitað er að tengjast alvarleika COVID-19 sýkingar eða mótefnamagni hjá fullorðnum, þ.mt offita, sykursýki, háþrýstingur, astma, langvinna lungnateppu, blóðþurrðarhjartasjúkdómur, tilvist illkynja sjúkdóma , langvarandi nýrnasjúkdómur, voru skráðir. Offita var skilgreind sem BMI > 30 kg/m2. Samkvæmt leiðbeiningum LHS var D-vítamínprófum safnað eftir föstu yfir nótt og flutt á ís á miðlæga rannsóknarstofu til vinnslu innan 4 klst. frá söfnun með því að nota DiaSorin Chemiluminescence próf [22-25]. Fyrir flokkun á D-vítamíngildum var samþykki flestra vísindasamfélaga, þar sem gildi lægri en 20 ng/ml tákna D-vítamínskort, styrkur 21–29 ng/mL talinn ófullnægjandi og gildi > 30 ng/ml sem endurspegla fullnægjandi stigum. Rannsóknaraðferðin var samþykkt af LHS Institutional Review Board (13-21-LEU).

Tölfræðigreining

Lýsandi tölfræði með tilliti til meðaltals, staðalfráviks, miðgildis og hundraðshluta var sett fram fyrir allar breytur í rannsókninni. Mismunur á milli hópa (jákvæður PCR á móti neikvæðri PCR, mótefnatítri < 50 á móti mótefnatítri Stærri en eða jafn 50) var sýndur með t-prófi eða Fisher nákvæmum prófum fyrir samfelldar og flokkaðar breytur, í sömu röð. Munur innan hópa (jákvæð PCR eða neikvæð PCR) eftir D-vítamíngildum og tímabili frá seinni bólusetningu var reiknaður út með Pearson Chi-kvaðrat. Þar sem dreifing mótefnamagnsins var ekki venjulega dreifð (með Kolmogorov-Smirnov prófi), notuðum við Log-umbreytt virkni. Fjölþrepa mat á D-vítamíni, PCR stöðu, mótefnamagni og tímabilinu sem leið frá bata var reiknað út með Kruskal–Wallis prófum með margvíslegum samanburði. Færibreytur voru valdar sem kandídatar fyrir fjölþáttagreininguna út frá mikilvægi þeirra úr einþáttagreiningunni. Fjölbreyta aðhvarfslíkanið var metið til að ákvarða áhrif óháðra breytu sem tengjast jákvæðri PCR. P-gildi < 0,05 var talið marktækt. IBM®SPSS útgáfa 28 var notuð fyrir allar tölfræðilegar greiningar.

3. Úrslit

Á rannsóknartímabilinu fundust 28.605 einstaklingar á batavegi með tiltækt upphafsgildi 25(OH)D í plasma og án fyrri bólusetningar. Af þessum hópi voru 10.132 einstaklingar sem uppfylltu inntökuskilyrðin í rannsóknarhópnum. Flæðiritið sem notað var fyrir val á árgangi er sýnt á mynd 1, en eiginleikar þeirra við skráningu eru sýndir í töflu 1. Athyglisvert er að miðgildi millibils sem leið frá tíma 25(OH)D mælingar þar til fyrstu skjalfestu sýkingarinnar var 4 mánuðir (IQR: 1–7). Eins og áður hefur komið fram fengu allir þátttakendur rannsóknarinnar RT-PCR próf fyrir SARS-CoV-2 meira en eða jafnt og 3 mánuðum eftir bata. Í heildina var hlutfall endursýkinga 3,3 prósent við miðgildi eftirfylgni í 8,6 mánuði (6,2–11,3). Með öðrum orðum, 96,7 prósent af rannsóknarþýðinu voru RT-PCR neikvæð í miðgildi 6,7 mánuði (3,8–9,3).

Aðal einþáttagreining sýndi að yngri aldur (p < {0}}.0001), arabískt þjóðerni (p < 0,0001), astma (p=0). 018), lág félagshagfræðileg staða (p < 0,001), BMI < 25 (p=0.004) og and-spike prótein mótefnatítrar < 50 AU/mL (p=0.051) voru jákvæðir í tengslum við COVID-19 endursýkingu. Athyglisvert er að saga um CVA (p=0.045) og blóðfituhækkun (p < 0.001) voru neikvæð tengd við endursýkingu. Mynd 2 sýnir tengslin milli D-vítamínþéttni og PCR stöðu (jákvæð eða neikvæð) á mismunandi tímabilum eftir bata.

Á fyrstu 8 mánuðum eftir bata einkenndist PCR-jákvæði hópurinn, þ.e. endursmituðu einstaklingarnir, af hærri tíðni lágs 25(OH)D (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

Sýkingartíðni á hverju tilteknu tímabili sem tengist flokki D-vítamíns er sýnd í töflu 2. Allt að mánuði 7–8, lægra D-vítamíngildi (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 ng/ml) og bæði lágt (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 ng/mL) D-vítamínmagn: sýkingartíðni hafði tölulega fylgni; hins vegar var það ekki marktækt samhengi við sviga D-vítamíns (p=NS).

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 ár (0.387, 95 prósent CI: 0.17–0.87, p=0.021), and-oddaprótein mótefnatítri > 50 AU/mL (0.49, 95 prósent CI: 0.25–0.97, p=0.039) og líkur á endursýkingu.

Af 3351 sjúklingum sem náðu sér og höfðu tiltæk mótefnapróf gegn toppa, voru 3248 sjúklingar (96,9 prósent) með neikvætt RT-PCR próf á meðan 103 (3,1 prósent) voru endursmitaðir. Mæling mótefnamagns sem þá jókst sem fall af þeim tíma sem leið frá bata sýndi að á heildina litið haldast gildin stöðug eða jafnast með tímanum (mynd 3). Línulegt aðhvarfslíkan sem var tilbúið til að mæla tengslin milli tímans sem liðinn er frá bata og mótefnamagns gegn toppi gaf jöfnuna 676 plús 66,7x tíma (í mánuðum). Jafnan sýnir heildarstöðugleika títra, með ómarktækri mældri aukningu á mótefnamagni sem er algjörlega hækkuð með tímanum. Næst metum við tengslin milli miðgildi mótefnatítra gegn toppa og tímans sem leið frá bata, lagskipt eftir 25OH)D gildum í grunnlínu (Mynd 4). Skortur á D-vítamíni (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

Samanlagt fundum við marktækt hærra hlutfall sjúklinga með mótefni gegn toppa < 50 AU/mL meðal jákvæðra RT-PCR einstaklinga (44 prósent) samanborið við lægri tíðni jákvæðra RT-PCR sem sást meðal einstaklinga með andstæðingur mótefnatítrar > 50 AU/ml (30 prósent, p < 0,05). Samkvæmt því var tíðni endursýkingar 4,5 prósent meðal einstaklinga með mótefni gegn toppa < 50 AU/mL gildi samanborið við 2,5 prósent tíðni þegar mótefnatítur gegn toppa er til staðar > 50 AU/ml (p=0 .02).

4. Umræður

Uppistaðan í forvörnum gegn COVID-19 sýkingu er ónæmisminnið sem fæst eftir bólusetningu eða fyrri COVID-19 sýkingu. Því miður sanna meira en 30 mánuðir í heimsfaraldurinn að friðhelgi er skammvinn, aðallega afleiðing af breytilegu eðli COVID-19 og hröðu dvínandi áunnu friðhelgi [1–5]. Í þessu samhengi hefur ítrekað verið stungið upp á aukahlutverki 25(OH)D sem ónæmismælir. Við notuðum gagnasett sem tók þátt í 10.132 COVID-19 einstaklingum á batavegi frá samþættri heilbrigðisstofnun til að meta möguleg tengsl milli 25(OH)D sermisþéttni fyrir sýkingu og bæði mótefnatítra gegn broddum, sem táknar húmorsónæmi, og endursýkingar hlutfall.

Áður hefur verið greint frá verndandi tengslum milli mikils D-vítamíns og aðalforvarnar gegn COVID-19 sýkingu [26]. Verðmæt niðurstaða þessarar rannsóknar er mikilvægi 25(OH)D til að koma í veg fyrir endursýkingu á fyrstu 8 mánuðum eftir bata. Hópurinn sem batnaði táknar nánast einsleitan hóp fyrri RT-PCR-jákvæðra sjúklinga, þýði sem þegar er tengt við lægri D-vítamíngildi [26]. Athyglisvert er að þrátt fyrir að vera viðkvæmur hópur með staðfest lægra 25(OH)D innihald, sýndu endursmituðu einstaklingarnir í núverandi rannsókn samt lægri 25(OH)D gildi miðað við óendursmitaða hópinn, að minnsta kosti á fyrstu 8 mánuðum eftir bata

Í fyrri rannsókn frá LHS [27] áður en COVID-19 bólusetning var sett af stað, fundum við að eldri aldur væri í öfugri fylgni við endursýkingu hjá einstaklingum á batavegi. Eldri aldur tengdist meiri fylgni við COVID-19 forvarnarráðstafanir, þar með talið félagslega fjarlægð [28]. Þessi hegðun gæti skýrt lágt smittíðni hjá eldri einstaklingum. Á sama hátt var próteinmótefnatítri > 50 AU/ml tengd minni hættu á sýkingu. Flestir hópsins sem batnaði fengu minniháttar einkenni meðan á endursýkingu stóð, sem útskýrir takmarkaða húmorsvörun, með lægri upphafsmótefnatítum (3-4 mánuðir) sem tengist lægri D-vítamínþéttni (p=NS).

Með tímanum jókst miðgildi mótefnatítra í hópnum með skort á D-vítamíni, en hófleg aukning sást hjá einstaklingum með hærra 25(OH)D gildi. Í þessu samhengi hafa nokkrar rannsóknir greint frá öfugu sambandi milli 25(OH)D í sermi og vírusmótefnatítra [29-31]. Á vélrænan hátt hefur verið sýnt fram á að D-vítamín hindrar framleiðslu á immúnóglóbúlínum [32-35], sem dregur úr húmoral ónæmisviðbrögðum af völdum veira. Áframhaldandi jákvæð mótefnaþróun til langs tíma getur endurspeglað tíða tíðni (30–60 prósent) langvarandi COVID-19 tilfella [36], væntanlega vegna lítils magns af SARS-CoV-2 mótefnavaka eða skortur á fullkominni veiruúthreinsun [37].

Þrátt fyrir lágmarks misleitni í stærð mótefnatítra fyrstu 8 mánuðina eftir bata í mismunandi D-vítamínflokkum (Mynd 4), fundum við óæðri vörn gegn endursýkingu með skort á D-vítamíngildum á þessu tímabili. Þessi athugun gefur til kynna að hugsanleg verndandi áhrif D-vítamíns á þessu stigi gæti ekki verið miðlað af immúnóglóbúlínum; engu að síður virðist tengslin milli lágs D-vítamíns og endursýkingar vera snúin eða engin á 9–12-mánaða tímabilinu. Eins og nefnt er hér að ofan einkenndist seint bata af hærra mótefnatítra gegn broddpróteinum hjá einstaklingum með lágt D-vítamín (0–20 ng/ml). Aukin húmorssvörun á þessu stigi gæti útskýrt, að minnsta kosti að hluta, minni hættu á endursýkingu.

Þrátt fyrir að langflest prófana með and-spike prótein mótefnatítra < 50 AU/ml (73,9 prósent) hafi átt sér stað hjá sjúklingum með lágt 25(OH)D gildi í sermi, fundum við ekki marktæk tengsl milli grunngilda 25(OH)D og hlutfall and-spike prótein mótefnatítra < 50 AU/mL, og á hverjum tímapunkti sáum við næstum 30 prósent and-spike prótein mótefnatítra < 50 AU/mL, svokallaða „non-svörunarmenn“ (Mynd 5). Athygli vekur að nægilegur 25(OH)D hópurinn sýndi hæsta hlutfall prófana með and-spike prótein mótefnatítra < 50 AU/mL til lengri tíma litið, sem sýnir enn og aftur hugsanlega hamlandi áhrif D-vítamíns á mótefnaframleiðslu.

Heildarendursýkingartíðni 12 mánuðum eftir sýkingu var aðeins 3,2 prósent í núverandi batahópi, með skjalfestri aukningu eftir 10 mánuði frá bata. Athyglisvert er að tíðni sýkinga á sama tímabili meðal einstaklinga eftir bólusetningu (áður ekki sýktar) var 6,9 prósent [34], þrátt fyrir hærra grunngildi D-vítamíns og töluvert hærra magn mældra mótefna gegn toppa, og aukningu í gegnumbroti sýking var skráð þegar 5-6 mánuðum eftir bólusetningu. Ofangreindar athuganir sanna hversu flókið ónæmisgátan er. D-vítamín og mótefni gegn toppa eru einfaldlega bara tveir mælanlegir hlutir í púsluspilinu. Engu að síður sáum við töluverða rotnun gegn toppa mótefna í bólusetta hópnum með tímanum, öfugt við viðvarandi magn í náttúrulega sýktum hópi. Með því að viðurkenna að mótefni gegn toppa eru ekki bein mælikvarði á ónæmishlutleysandi getu, gerum við ráð fyrir að verndandi tengsl viðvarandi magns mótefna gegn toppa í batahópnum sé samsvörun viðvarandi, margþættrar ónæmissvörunar. Hlutarnir sem vantar í púsluspilið innan hins flókna ramma náttúrulegs ónæmis eru frumuónæmi og aðrar mótefnagerðir sem miða á margar epitopur.

Í þessu sambandi virðast T-frumur hafa lykilhlutverk í SARS-CoV-2 verndandi ónæmi [38,39]. Áður var greint frá kostinum við að miða á mismunandi ónæmisvaldandi epitopur aðrar en topppróteinið við náttúrulega sýkingu [40,41]; þar af leiðandi eru spennandi leiðir til hagræðingar á bóluefni að koma til móts við aðra óbreytanlega þætti veirubyggingarinnar, eða marga hluta veirunnar.

5. Námstakmarkanir

Sumar námstakmarkanir þurfa að nefna. Í fyrsta lagi var saga D-vítamínuppbótar ekki aðgengileg í þessari rannsókn. Í þessu sambandi birti heilbrigðisráðuneytið uppfærðar næringarleiðbeiningar fyrir alla íbúana í apríl 2020, þar sem mælt er með neyslu daglegs D-vítamínuppbótar upp á 800–1000 ae. Þar sem D-vítamín viðbót er algeng kaup án lyfseðils gæti afturskyggn rannsóknarhönnun ekki mögulega metið hvort farið sé að þessum ráðleggingum. Í öðru lagi er núverandi rannsókn þversniðshönnun sem gefur punktagildi frá mismunandi einstaklingum sem safnað er á mismunandi tímapunktum eftir COVID-19 sýkingu. Ákjósanleg spá um ónæmi krefst hönnunar á lengdarrannsókn þar sem notuð eru mörg raðsýni frá einstaklingum á batastigi til að skilja betur hreyfihvörf, stærð og endingu mótefna.

Þar að auki er umfang sermisfræðilegra ónæmissvara við SARS-CoV-2 sýkingu mjög breytilegt, þar sem munur má rekja til mismunar á mótefnavaka, breytilegrar veiruálagsferla, alvarleika sjúkdómsins, aldurs sjúklings og fylgikvilla. Athugið að flestir þessara þátta gætu verið mildaðir í samhengi við samræmda bólusetningu. Að lokum er mikilvægt að hafa í huga að mörg mótefni gegn toppa eru ekki hlutleysandi og heildartítur þeirra er fylgni, frekar en bein mælikvarði, á hlutleysandi mótefni [42]. Fyrri rannsóknir hafa sýnt fram á stigvaxandi hnignun hlutleysandi mótefnamagns með tímanum, jafnvel með viðhaldið magni serfræðilega mældra mótefna gegn toppa [43]. Engu að síður benda veruleg tengsl í núverandi rannsókn milli fyrri D-vítamínskorts og jákvæðs RT-PCR fyrir COVID-19 til þess að flestir batna einstaklingar sem reyndust jákvæðir fyrir SARS-CoV-2 sýkingu hafi einkennst af lágum 25( OH)D gildi þegar þú smitast af COVID-19. Hins vegar er þessi takmörkun dæmigerð í mjög stórum sjúklingarannsóknum, þar sem smáupplýsingar, einstaka sinnum mikilvægar, eru ekki tiltækar. Rökin að baki þessum umfangsmiklu rannsóknum eru þau að einstök afbrigði hafa tilhneigingu til að hætta við hvort annað vegna mikils fjölda sjúklinga.

6. Ályktanir

Ónæmissvörunin við COVID-19 er flókin og áreiðanleg tengsl verndar eru illa staðfest. Núverandi rannsókn leggur áherslu á hugsanleg áhrif magns D-vítamíns fyrir sýkingu á endursýkingu meðan á bata stendur og takmörkun immúnóglóbúlína til að þjóna sem sjálfstæð viðmiðun til að spá fyrir um verndandi ónæmi gegn COVID-19. Að lokum undirstrika niðurstöðurnar mikilvægi viðbótar ómældra ónæmisþátta sem starfa í þessu flókna ferli verndar gegn sýkingu.

Framlög höfundar: RAF, EM, MM, AR, AK og S.-RM hönnuðu verkefnið og lögðu til rannsóknarspurningarnar; RAF, GL, EM, FM og MM framkvæmdu gagnavinnslu og greindu niðurstöður; RAF, MM, AR og S.-RM skrifuðu og ritstýrðu handritinu; RAF, GL, FM, AR og S.-RM kynntu niðurstöður á sjónrænu formi; RAF, AR, AK og S.-RM höfðu umsjón með verkefninu og lögðu sitt af mörkum við hönnun verkefnisins. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun: Engin heiðurslaun: Enginn styrkur eða annar greiðsla var veittur neinum höfunda til að framleiða handritið.

Yfirlýsing stofnunarendurskoðunarnefndar: Rannsóknaráætlunin var samþykkt af Shamir Medical Center Institutional Review Board (013-21-LEU). Þessi rannsókn var gerð af Helsinki-yfirlýsingunni.

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Þörfin fyrir upplýst samþykki var afsalað sem hluti af siðfræðisamþykki rannsóknarinnar okkar vegna afturskyggnrar hönnunar og lítillar áhættu fyrir einstaklingana.

Yfirlýsing um aðgengi gagna: Þessi rannsókn er byggð á raunverulegum gögnum um sjúklinga, þar á meðal lýðfræði og fylgiþáttum, sem ekki er hægt að miðla vegna áhyggjuefna um friðhelgi sjúklinga.

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hugsanlegum hagsmunaárekstrum sem varða samkeppnishagsmuni, fjárhagslega eða ófjárhagslega, eða höfundarrétt og/eða birtingu þessarar greinar.

Heimildir

1. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; o.fl. Ónæmisfræðilegt minni fyrir SARS-CoV-2 metið í allt að 8 mánuði eftir sýkingu. Vísindi 2021, 371, eabf4063. [Krossvísun]

2. Kuxdorf-Alkirata, N.; Maus, G.; Brückmann, D. Skilvirk kvörðun fyrir öfluga staðsetningar innanhúss byggt á ódýrum BLE skynjara. Í vinnslu 2019 IEEE 62nd International Midwest Symposium on Circuits and Systems (MWSCAS), Dallas, TX, Bandaríkjunum, 4.–7. ágúst 2019; IEEE: Piscataway, NJ, Bandaríkjunum, 2019; bls. 702–705.

3. Wu, F.; Liu, M.; Wang, A.; Lu, L.; Wang, Q.; Gu, C.; Chen, J.; Wu, Y.; Xia, S.; Ling, Y.; o.fl. Mat á tengslum klínískra einkenna við hlutleysandi mótefnamagn hjá sjúklingum sem hafa náð sér eftir væga COVID-19 í Shanghai, Kína. JAMA nemi. Med. 2020, 180, 1356–1362. [Krossvísun]

4. Seow, J.; Graham, C.; Merrick, B.; Acors, S.; Pickering, S.; Stál, KJ; Hemmings, O.; O'Byrne, A.; Kouphou, N.; Galao, RP; o.fl. Langtímaathugun og minnkun hlutleysandi mótefnasvörunar á þremur mánuðum eftir SARS-CoV-2 sýkingu í mönnum. Nat. Örverur. 2020, 5, 1598–1607. [Krossvísun]

5. Langur, Q.-X.; Jia, Y.-J.; Wang, X.; Deng, H.-J.; Cao, X.-X.; Yuan, J.; Fang, L.; Cheng, X.-R.; Luo, C.; Hann, A.-R.; o.fl. Ónæmisminni hjá sjúklingum á batavegi með einkennalausa eða væga COVID-19. Cell Discoverv. 2021, 7, 18. [CrossRef] [PubMed]

6. Shenai, MB; Rahme, R.; Noorchashm, H. Jafngildi verndar gegn náttúrulegu ónæmi í COVID-19 bata á móti fullbólusettum einstaklingum: Kerfisbundin endurskoðun og sameinuð greining. Cureus 2021, 13, e19102. [CrossRef] [PubMed]

7. Leidi, A.; Koegler, F.; Dumont, R.; Dubos, R.; Zaballa, ME; Piumatti, G.; Coen, M.; Berner, A.; Farhoumand, PD; Vetter, P.; o.fl. Hætta á endursýkingu eftir sermisbreytingu í SARS-CoV-2: þýðisbundin hóprannsókn sem samsvarar tilhneigingarskori. MedRxiv 2021. [Krossvísun]

8. Sheehan, MM; Reddy, AJ; Rothberg, MB Endursýkingartíðni meðal sjúklinga sem áður prófuðu jákvætt fyrir kransæðaveirusjúkdómi 2019: Afturskyggn hóprannsókn. Clin. Smitast. Dis. 2021, 73, 1882–1886. [CrossRef] [PubMed]

9. Goldberg, Y.; Mandel, M.; Woodbridge, Y.; Fluss, R.; Novikov, I.; Yaari, R.; Ziv, A.; Freedman, L.; Huppert, A. Vörn gegn fyrri SARS-CoV-2 sýkingu er svipuð og BNT162b2 bóluefnisvörn: Þriggja mánaða reynsla á landsvísu frá Ísrael. MedRxiv 2021. [Krossvísun]

10. Lumley, SF; Rodger, G.; Constantinides, B.; Sanderson, N.; Chau, KK; Street, TL; O'Donnell, D.; Howarth, A.; Hatch, SB; Marsden, BD; o.fl. Athugunarhóprannsókn á tíðni alvarlegrar bráðrar öndunarfæraheilkennis coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sýkingar og B. 1.1. 7 afbrigði sýkingar hjá heilbrigðisstarfsmönnum eftir mótefnum og bólusetningarstöðu. Clin. Smitast. Dis. 2022, 74, 1208–1219. [CrossRef] [PubMed]

11. Gazit, S.; Shlezinger, R.; Perez, G.; Lotan, R.; Peretz, A.; Ben-Tov, A.; Cohen, D.; Muhsen, K.; Chodick, G.; Patalon, T. Að bera saman SARS-CoV-2 náttúrulegt ónæmi við ónæmi af völdum bóluefnis: Endursýkingar á móti byltingarsýkingum. MedRxiv 2021. [Krossvísun]

12. Sabarathinam, C.; Mohan Viswanathan, P.; Senapathi, V.; Karuppannan, S.; Samayamanthula, DR; Gopalakrishnan, G.; Alagappan, R.; Bhattacharya, P. SARS-CoV-2 fasa I sending og stökkbreytni tengd samspili loftslagsbreyta: Alþjóðleg athugun á útbreiðslu heimsfaraldursins. Umhverfi. Sci. Mengun. Res. 2022, 29, 72366–72383. [Krossvísun]

13. Pulendran, B.; Arunachalam, PS; O'Hagan, DT Ný hugtök í vísindum bóluefna hjálparefna. Nat. Séra Drug Discov. 2021, 20, 454–475. [CrossRef] [PubMed]

14. Júda, EB; Ling, SF; Allcock, R.; Jájá, BX; Pappachan, JM Skortur á D-vítamíni tengist meiri hættu á innlögn á sjúkrahús vegna COVID-19: Afturskyggn tilviksviðmiðunarrannsókn. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e4708–e4715. [CrossRef] [PubMed]

15. Campi, I.; Gennari, L.; Merlotti, D.; Mingiano, C.; Frosali, A.; Giovanelli, L.; Torlasco, C.; Pengo, MF; Heilbron, F.; Soranna, D.; o.fl. D-vítamín og COVID-19 alvarleiki og tengd dánartíðni: Framsýn rannsókn á Ítalíu. BMC Infect. Dis. 2021, 21, 566. [CrossRef] [PubMed]

16. Jaun, F.; Boesing, M.; Lüthi-Corridori, G.; Abig, K.; Makhdoomi, A.; Bloch, N.; Lins, C.; Raess, A.; Grillmayr, V.; Haas, P.; o.fl. D-vítamínskipti í háum skömmtum hjá sjúklingum með COVID-19: Rannsóknaraðferð fyrir slembiraðaða, tvíblinda, lyfleysu-stýrða, fjölsetra rannsókn – VitCov Trial. Prófanir 2022, 23, 114. [CrossRef] [PubMed]

17. Gönen, MS; Alaylıo ˘glu, M.; Durcan, E.; Özdemir, Y.; ¸Sahin, S.; Konuko ˘glu, D.; Nohut, allt í lagi; Ürkmez, S.; Küçükece, B.; Balkan, ˙I.˙I.; o.fl. Hröð og áhrifarík D-vítamín viðbót getur skilað betri klínískum árangri hjá COVID-19 (SARS-CoV-2) sjúklingum með því að breyta sermi INOS1, IL1B, IFNg, cathelicidin-LL37 og ICAM1. Næringarefni 2021, 13, 4047. [CrossRef]

18. Murai, IH; Fernandes, AL; Sala, LP; Pinto, AJ; Gössler, KF; Duran, CS; Silva, CBR; Franco, AS; Macedo, MB; Dalmolin, HHH; o.fl. Áhrif eins stórs skammts af D3 vítamíni á legutíma sjúkrahúss hjá sjúklingum með miðlungs til alvarlegan COVID-19: Slembiröðuð klínísk rannsókn. JAMA 2021, 325, 1053–1060. [Krossvísun]

19. Jolliffe, DA; Vivaldi, G.; Chambers, ES; Cai, W.; Li, W.; Faustini, SE; Gibbons, JM; Pade, C.; Coussens, AK; Richter, AG; o.fl. D-vítamínuppbót hefur ekki áhrif á verkun SARS-CoV-2 bóluefnis eða ónæmisvaldandi áhrif: Undirrannsóknir hreiður innan CORONAVIT slembiraðaðrar samanburðarrannsóknar. Næringarefni 2022, 14, 3821. [CrossRef]

20. Williamson, EJ; Walker, AJ; Bhaskaran, K.; Beikon, S.; Bates, C.; Morton, CE; Curtis, HJ; Mehrkar, A.; Evans, D.; Inglesby, P.; o.fl. Þættir sem tengjast COVID-19-tengdu dauða með því að nota Open SAFELY. Náttúra 2020, 584, 430–436. [Krossvísun]

21. Grupel, D.; Gazit, S.; Schreiber, L.; Nadler, V.; Úlfur, T.; Lazar, R.; Supino-Rosin, L.; Perez, G.; Peretz, A.; Ben Tov, A.; o.fl. Hreyfifræði SARS-CoV-2 and-S IgG eftir BNT162b2 bólusetningu. Bóluefni 2021, 39, 5337–5340. [Krossvísun]

22. Franska, D.; Gorgi, AW; Ihenetu, KU; Vikur, MA; Lynch, KL; Wu, AH D-vítamínstaða sjúklinga á sýslusjúkrahúsi metin með DiaSorin LIAISON® 25-hýdroxývítamín D prófinu. Clin. Chim. Acta 2011, 412, 258–262. [Krossvísun]

23. Rosecrans, R.; Dohnal, JC Árstíðabundnar D-vítamínbreytingar og áhrif á heilsuáhættumat. Clin. Biochem. 2014, 47, 670–672. [Krossvísun]

24. Moure, Z.; Rando-Segura, A.; Gimferrer, L.; Roig, G.; Pumarola, T.; Rodriguez-Garrido, V. Mat á skáldsögunni DiaSorin LIAISON. Enferm. Infecc. Örverur. Clin. 2018, 36, 293–295. [CrossRef] [PubMed]

25. Thuzar, M.; Young, K.; Ahmed, AH; Ward, G.; Wolley, M.; Guo, Z.; Gordon, RD; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Stowasser, M. Greining á frumaldósterónheilsu með sitjandi saltvatnsbælingu prófunarbreytileika milli ónæmisgreiningar og HPLC-MS/MS. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, e477–e483. [CrossRef] [PubMed]

26. Hosseini, B.; Tremblay, CL; Longo, C.; Golchi, S.; White, J.; Quach, C.; Ste-Mari, L.-G.; Plat, R.; Ducharme, F. Forvarnir gegn COVID-19 með D-vítamín viðbótarmeðferð til inntöku í nauðsynlegum heilsugæsluteymum (PROTECT): Stuðningsrannsókn á slembiraðaðri samanburðarrannsókn. Prófanir 2022, 16, 1019.

27. Ísrael, A.; Merzon, E.; Schäffer, AA; Shenhar, Y.; Grænn, I.; Golan-Cohen, A.; Ruppin, E.; Magen, E.; Vinker, S. Tími liðinn frá BNT162b2 bóluefni og hætta á SARS-CoV-2 sýkingu: Próf neikvæð hönnunarrannsókn. BMJ 2021, 375, e067873. [Krossvísun]

28. Apanga, PA; Kumbeni, MT Fylgni við COVID-19 forvarnarráðstafanir og tengdir þættir meðal barnshafandi kvenna í Gana. Trop. Med. Alþj. Heilsa 2021, 26, 656–663. [Krossvísun]

29. Chen, YH; Wang, WM; Kao, TW; Chiang, CP; Hung, CT; Chen, WL Öfugt samband milli D-vítamíns í sermi og mislinga mótefnatítra: Þversniðsgreining á NHANES, 2001-2004. PLoS ONE 2018, 13, e0207798. [Krossvísun]

30. Linder, N.; Abudi, Y.; Abdalla, W.; Badir, M.; Amitai, Y.; Samuels, J.; Mendelson, E.; Levy, I. Áhrif tímabils sáningar á ónæmissvörun við rauðum hundabóluefni hjá börnum. J. Trop. Barnalæknir. 2011, 57, 299–302. [Krossvísun]

31. Zimmerman, RK; Lin, CJ; Raviotta, JM; Norwalk, MP Hefur D-vítamínmagn áhrif á mótefnatítur sem myndast sem svar við HPV bóluefni? Humm. Bóluefni Immunother. 2015, 11, 2345–2349. [Krossvísun]

32. Hewison, M.; Freeman, L.; Hughes, SV; Evans, KN; Bland, R.; Eliopoulos, AG; Kilby, læknir; Moss, PAH; Chakraverty, R. Mismunandi stjórnun á D-vítamínviðtaka og bindli hans í monocyte-afleiddum dendritic frumum. J. Immunol. 2003, 170, 5382–5390. [CrossRef] [PubMed]

33. Alroy, I.; Towers, TL; Freedman, LP Umritunarbæling á interleukin-2 geninu með D3 vítamíni: Bein hömlun á NFATp/AP-1 flókamyndun með kjarnahormónsviðtaka. Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 5789–5799. [CrossRef] [PubMed]

34. Mahon, BD; Wittke, A.; Weaver, V.; Cantorna, MT Markmið D-vítamíns eru háð aðgreiningu og virkjunarstöðu CD4-jákvæðra T-frumna. J. Cell. Biochem. 2003, 89, 922–932. [Krossvísun]

35. Chen, S.; Sims, heimilislæknir; Chen, XX; Gu, YY; Chen, S.; Lipsky, PE Mælandi áhrif 1, 25-díhýdroxý D3 vítamíns á sérhæfingu B frumna í mönnum. J. Immunol. 2007, 179, 1634–1647. [CrossRef] [PubMed]

36. Logue, JK; Franko, NM; McCulloch, DJ; McDonald, D.; Magedson, A.; Úlfur, CR; Chu, HY Afleiðingar hjá fullorðnum 6 mánuðum eftir COVID-19 sýkingu. JAMA netv. Opið 2021, 4, e210830. [CrossRef] [PubMed]

37. Gaebler, C.; Wang, Z.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Tokuyama, M.; Cho, A.; Jankovic, M.; Schaefer-Babajew, D.; Oliveira, TY; o.fl. Þróun mótefnaónæmis gegn SARS-CoV-2. Náttúra 2021, 591, 639–644. [Krossvísun]

38. Abu Fanne, R.; Lidawi, G.; Maraga, E.; Moed, M.; Roguin, A.; Meisel, SR Fylgni milli grunnlínu 25 (OH) D-vítamíngilda og bæði húmorsónæmis og gegnumbrotssýkingar eftir COVID-19 bólusetningu. Bóluefni 2022, 10, 2116. [CrossRef]

39. Tan, L.; Wang, Q.; Zhang, D.; Ding, J.; Huang, Q.; Tang, Y.-Q.; Wang, Q.; Miao, H. Lymphopenia spáir fyrir um alvarleika sjúkdóms COVID-19: Lýsandi og forspár rannsókn. Merkjaflutningur. Skotmark. Þr. 2020, 5, 33. [Krossvísun]

40. Tarke, A.; Sidney, J.; Kidd, CK; Dan, JM; Ramirez, SI; Yu, ED; Mateus, J.; da Silva Antunes, R.; Moore, E.; Rubiro, P.; o.fl. Alhliða greining á ónæmisvaldandi T-frumum og ónæmistíðni SARS-CoV-2 efriðar í COVID-19 tilfellum. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100204. [Krossvísun]

41. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Gangur, AO; Hadrup, SR SARS-CoV-2 erfðamengisbreiður T-frumuefliskortlagning sýnir ónæmisvald og verulega CD8 plús T frumuvirkjun hjá COVID-19 sjúklingum. Sci. Immunol. 2021, 6, eabf7550. [Krossvísun]

42. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; o.fl. Samleitt mótefnasvörun við SARS-CoV-2 hjá einstaklingum á batavegi. Náttúra 2020, 584, 437–442. [CrossRef] [PubMed]

43. Muecksch, F.; Vitur, H.; Batchelor, B.; Squires, M.; Semple, E.; Richardson, C.; McGuire, J.; Augljóslega, S.; Furrie, E.; Greig, N.; o.fl. Lengd sermigreining og hlutleysandi mótefnamagn í kórónavírussjúkdómum 2019 bata sjúklinga. J. Infect. Dis. 2021, 223, 389-398. [CrossRef] [PubMed]

Fyrirvari/Athugasemd útgefanda: Yfirlýsingar, skoðanir og gögn sem eru í öllum ritum eru eingöngu frá einstökum höfundum og höfundum en ekki MDPI og/eða ritstjóra. MDPI og/eða ritstjóri(r) afsalar sér ábyrgð á hvers kyns meiðslum á fólki eða eignum sem stafa af hugmyndum, aðferðum, leiðbeiningum eða vörum sem vísað er til í innihaldinu.

For more information:1950477648nn@gmail.com