Öryggi og hagkvæmni nýrrar svæðisbundinnar inndælingartækni fyrir nýrnafrumumeðferð við langvinnum nýrnasjúkdómum sykursýki

Snemma frumu- og genameðferðir sýna fyrirheit um að ná jákvæðum meðferðarárangri, fyrst og fremst við krabbameini og arfgengum sjúkdómum; hins vegar er skortur á meðferðarmöguleikum fyrir langvinna líffærabilun, svo sem langvinnan nýrnasjúkdóm. í meira en 40 prósent af völdum þýðum og ríkjandi orsök lokastigs nýrnasjúkdóms.3,4

Flestar meðferðir við langvinnan nýrnasjúkdóm eru lyf með litlum sameindum sem miða að lífefnafræðilegum ferli eða ensímstillandi í skemmdum nýrnakerfi. Aftur á móti bjóða forklínískar og snemma klínískar CKD frumumeðferðir möguleika á að endurheimta og gera við gaukla-pípueiningarnar til að bæta innri nýrnastarfsemi og draga úr aukakvilla. gefið með inndælingu í bláæð, en samt eru líkurnar á vélrænni áhrifum ófyrirsjáanlegar vegna kerfisbundinnar blóðrásarþynningar og blóðfestingar. Ennfremur, í nýrum með sykursýki, getur frumugjöf í bláæð einnig verið dregin úr undirliggjandi bandvefssjúkdómi og smáæðasjúkdómum.

Önnur aðferð við frumuafhendingu er staðbundin inndæling beint í sjúkt nýru. Beinar frumuinndælingar hafa verið gerðar með langvinnum lifrarsjúkdómum og, nú nýlega, með sendingu í hjartabilun í hjartabilunarrannsóknum, en takmarkaðar tilkynningar eru um beina frumuinndælingu í nýrum með CKD.7–9, S1. Við lýsum nýrri tækni og bráðabirgðasprautun. athuganir varðandi öryggi inndælingar og hagkvæmni nákvæmni afhendingu samgenra samgenra nýrnaforfeðra inn í nýrnaberki sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm af tegund 2.

Sykursýki er efnaskiptasjúkdómur sem vísar til blóðsykursfalls af völdum ófullnægjandi insúlínseytingar eða insúlínviðnáms. Við meltingu og efnaskipti manna brotnar fæða niður í sykur og önnur orkuefni, þar af frásogast sykur í blóðið og umbrot hans stjórnast af insúlíni. Hjá sykursýkissjúklingum, vegna ófullnægjandi insúlínseytingar eða vanhæfni insúlíns til að virka, er ekki hægt að umbrotna sykur í blóði á áhrifaríkan hátt, sem leiðir til hækkaðs blóðsykurs. Í rannsókninni er eitthvað sem heitir Cistanche sem getur í raun hjálpað til við að draga úr einkennum vægra sykursýkisjúklinga. Þetta er vegna þess að innihaldsefnin í Cistanche geta aukið seytingu insúlíns og aukið innihald insúlíns í líkamanum og þar með flýtt fyrir umbrotum blóðsykurs og lækkað blóðsykursgildi. Að auki getur cistanche einnig aukið efnaskiptavirkni lifrar og nýrna og hjálpað til við að fjarlægja úrgang og eiturefni úr líkamanum og draga þannig úr einkennum sykursjúkra.

Smelltu cistanche violacea vöru

AÐFERÐIR

Á milli október 2017 og nóvember 2020 voru 87 samfelldar inndælingar í samhljóða samkynhneigðum frumum í röð greindar með 20/25-gauge koaxial nálarkerfi í 51 skráðum sjúklingi úr tveimur II. stigs rannsóknum (RMCL-002 [NCT0283574] og REGEN-003 [NCT03270956]) með sykursýki af tegund 2 CKD stigum 3-4 sem uppfylltu hæfisskilyrði (sjá viðbótarefni). Áætlaður gauklasíunarhraði (eGFR) sjúklinga sem tóku þátt var 20 til 50 ml/mín á 1,73 m2 (RMCL-002) og 14 til 20 ml/mín á 1,73 m2 (REGEN-003). Alþjóðlegt staðlað hlutfall fyrir alla skráða sjúklinga var minna en 1,5. Í kjölfar vefjasýnis úr húð úr húð frá hverjum sjúklingi og frumuþenslu með góðri framleiðsluhætti, voru frumfrumur samsettar í hitaþolnum vatnsgelistyrk upp á 100 106 frumur/ml og sprautaðar aftur inn í nýru sem tekin var fyrir vefjasýni 6 vikum síðar.

Nýrnarúmmál var mælt með segulómun til að ákvarða frumuskammt (3-8 ml). Inndæling frumna var framkvæmd með því að nota tölvusneiðmyndaleiðsögn (CT). Koaxial 20-ytri stýrinál (COOK, Inc, Bloomington, Indiana) var stungið inn í undirhylkið í neðri skaut nýra sem áður var tekið fyrir lífsýni og 25-innri inndælingarnál ({{ 4}}.51 mm í þvermál, IMD Inc, Huntsville, Utah) inn í nýrnaberki, innan 5 mm frá hylkinu (Mynd 1). Fyrir sjúklinga með tvær inndælingar í kjölfarið var aðgerðin framkvæmd í sama nýra með 6 mánaða millibili. Allar aðgerðir voru framkvæmdar af reyndum inngripsgeislafræðingum sem fengu þjálfun og rannsókn á staðnum. Sjúklingar gengust undir meðvitundarslævingu og voru útskrifaðir af dagskurðdeild eftir bata.

Samskiptareglurnar krafðist blóðrauða, blóðkorna og nýrnaefnafræði fyrir og eftir inndælingu. Sneiðmyndarannsókn með hléum innan og í lok aðgerða fór fram til að leiðbeina inndælingunum og meta hvort blæðingar séu. Ómskoðun nýrna var gerð meðan á bata eftir inndælingu stóð og á 1 degi eftir aðgerð til að meta blóðæxli. Einnig hættu sjúklingar tímabundið frá blóðþynningarlyfjum og blóðflöguhemjandi lyfjum. Aðalendapunktar voru breytingar á eGFR og fylgikvillar tengdir inndælingunni og frumuafurðinni. Meiriháttar nýrnablæðingar voru skilgreindar sem þær sem krefjast blóðgjafar, lengri sjúkrahúsvistar eða inngripsaðgerðar. Tölfræðilegar greiningar voru gerðar með því að nota R (4.0.5, R Core Team, 2021, Vín, Austurríki).

NIÐURSTÖÐUR

Þessi greining innihélt 87 frumusprautur í 51 sjúklingi (tafla 1). Sextíu og níu inndælingum var lokið hjá 41 sjúklingi og 18 af hverjum 1{{20}} sjúklingi með eGFR 20 til 50 ml/mín á 1,73 m2 (RMCL{{12 }}) og 14 til 20 ml/mín á 1,73 m2 (REGEN-003), í sömu röð. Allir sjúklingar voru blóðaflfræðilega stöðugir alla aðgerðina. Allar staðbundnar inndælingar í nýrnaberki gengu tæknilega vel og tölvusneiðmyndir skjalfestu endanlega nálarstaðsetningu í nýrnaberki undirhylkja (Mynd 1). Enginn marktækur munur var á blóðrauða (P ¼ 0.3 [RMCL-002, fyrsta inndæling], P ¼ 0.2 [RMCL-002, önnur inndæling], P ¼ 0,2 [REGEN-003, fyrsta inndæling], P ¼ 0,14 [REGEN-003, önnur inndæling]) og blóðkorn (P ¼ 0,2 [RMCL002, fyrsta inndæling], P ¼ 0,3 [RMCL-002, önnur inndæling], P ¼ 0,3 [REGEN-003, fyrsta inndæling], P > 0,9 [REGEN-003, önnur inndæling]) á milli for- og eftirfrumu sprautur (tafla 2). Munur á kreatíníni, þvagefni köfnunarefnis í blóði og eGFR var heldur ekki marktækur (tafla 2, mynd 2). Engar aðferðartengdar blæðingar eða útflæði frumna voru skráðar meðan á CT-stýrðum inndælingum stóð. Hins vegar var seinkað blóðþurrð undir hylkis sem þurfti sjúkrahúsinnlögn án blóðgjafar í ómskoðun eftir inndælingu hjá kvenkyns sjúklingi (1/1 prósent [1 af 87 sjúklingum]) með eGFR 15 ml/mín á 1,73 m2 (REGEN{{59 }}).

Mynd 1. Tölvusneiðmyndir ásmyndir með skáhalla hámarksstyrksvörpun sýna 49-ára gamlan karl með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm sem gangast undir samsvörun samgenga nýrnaforfrumnasprautu í vinstri nýrnaberki. (a) Koaxial 20-ytri stýrinál (tvífaldar örvar) er staðsett í heilaberki vinstra nýrna (stjörnu) og 25-innri nál (ein ör) er færð inn í undirhylkið parenchyma. (b) 25-G innri nálin (ein ör) er lengra komin í gegnum 20-G ytri nálina (tvífaldar örvar) inn í heilaberki, með oddinn staðsettan um það bil 5 mm frá hylkinu vinstra megin nýrum (stjarna) og einsleitar samgengar nýrnaforfrumum er sprautað.

NIÐURSTÖÐUR

Þessi greining innihélt 87 frumusprautur í 51 sjúklingi (tafla 1). Sextíu og níu inndælingum var lokið hjá 41 sjúklingi og 18 af hverjum 1{{20}} sjúklingi með eGFR 20 til 50 ml/mín á 1,73 m2 (RMCL{{12 }}) og 14 til 20 ml/mín á 1,73 m2 (REGEN-003), í sömu röð. Allir sjúklingar voru blóðaflfræðilega stöðugir alla aðgerðina. Allar staðbundnar inndælingar í nýrnaberki gengu tæknilega vel og tölvusneiðmyndir skjalfestu endanlega nálarstaðsetningu í nýrnaberki undirhylkja (Mynd 1). Enginn marktækur munur var á blóðrauða (P ¼ 0.3 [RMCL-002, fyrsta inndæling], P ¼ 0.2 [RMCL-002, önnur inndæling], P ¼ 0.2[REGEN-003, fyrsta inndæling], P ¼ 0.14 [REGEN-003, önnur inndæling]) og blóðkorn (P ¼ 0.2 [RMCL002, fyrsta inndæling], P ¼ 0,3 [RMCL-002, önnur inndæling], P ¼ 0,3 [REGEN-003, fyrsta inndæling], P > 0,9 [REGEN-003, önnur inndæling]) á milli for- og eftirfrumu sprautur (tafla 2). Munur á kreatíníni, þvagefni köfnunarefnis í blóði og eGFR var heldur ekki marktækur (tafla 2, mynd 2). Engar aðferðartengdar blæðingar eða útflæði frumna voru skráðar meðan á CT-stýrðum inndælingum stóð. Hins vegar var seinkað blóðþurrð undir hylkis sem þurfti sjúkrahúsinnlögn án blóðgjafar í ómskoðun eftir inndælingu hjá kvenkyns sjúklingi (1/1 prósent [1 af 87 sjúklingum]) með eGFR 15 ml/mín á 1,73 m2 (REGEN{{59 }}).

UMRÆÐA

Við kynnum niðurstöður um öryggi og hagkvæmni nýrrar staðbundinnar nákvæmni afhendingaraðferðar fyrir frumumeðferð sem nú er í II. stigs klínískum rannsóknum. Frumumeðferðir eru ört vaxandi flokkun háþróaðrar meðferðarlyfja og þessar meðferðir hafa sýnt hvetjandi klínískan árangur, einkum við meðhöndlun á blóðsjúkdómum. Algengasta aðferðin við afhendingu frumuafurða er með inndælingu í bláæð með vaxandi notkun á beinni vefjaskilaaðferðum við góðkynja aðstæður (td bæklunar-, húð- og hjartaábendingar).S2

Tilraunir á frumstigi eru í gangi þar sem notaðar eru mesenchymal stofnfrumur með inndælingu í æð til endurnýjunar nýrnasjúkdóms, þó að áreiðanleiki frumuseytingaráhrifa á markfrumur sé óþekktur. Öræðasjúkdómur af völdum sykursýki, þynning með endurhringrás í líkamanum og lungnafangur draga úr frumumagninu í gauklapípluumhverfinu, sem dregur úr virkni og skammtanákvæmni með inndælingu í bláæð.

Sneiðmyndaaðgerðir í gegnum húð hafa reynst hagkvæmar og öryggi fyrir margar ábendingar en eru enn ólýstar í staðbundinni afhendingu frumumeðferða til að meðhöndla CKD.S7 Í rannsóknum okkar voru sneiðmyndatökur með þunnum hluta gerðar í gegnum nýrun til að finna örugga leið og markmið í nýrnaberki neðri skautsins. Þrátt fyrir lítinn inndælingarnálarkaliber, gera CT mynduppbyggingar við 1 til 5 mm kleift að sannreyna nálaroddinn í þynntum nýrnaberki á meðan á hverri inndælingu stendur á sama tíma og leyfa rauntíma öryggiseftirlit með þróun blæðinga. Meinalífeðlisfræði nýrna og tengdir fylgisjúkdómar af stigi 3/4 sykursýki af tegund 2 nýrnasjúkdóms, aðallega blóðleysi, hærra eGFR stigi og konur, eru áhættuþættir aukinnar blæðingar við inngrip í húð. , með breitt svið vegna ólíkrar sjúkdóms, vefjasýnisaðferða og stöðu sjúkrahúss.S9, S10

Þrátt fyrir að engir fylgikvillar hafi verið birtir sérstaklega fyrir íhlutun rannsóknarinnar okkar, getur vefjasýni frá húð vegna læknisfræðilegra nýrnasjúkdóma og æxlismassa gefið viðmið fyrir áhættunálgun. Poggio et al.S10 greindu frá 11 prósenta (bil, 9 prósent til 16 prósent) tíðni blóðæxla sem algengasta fylgikvilla vefjasýnis af eðlislægum nýrnasjúkdómum í kerfisbundinni endurskoðun og safngreiningu. Á sama tíma hefur verið tekið eftir öðrum fylgikvillatengdum meðferðum, svo sem blóðgjafatíðni (1 prósent til 5,7 prósent), inngrip í æðamyndafræði (0,2 prósent til 0,6 prósent), nýrnabrottnám ( 0 til 0.1 prósent ), og dauða (0 til 0.06 prósent ).S8, S9, S10, S11 Meðal nýrnaæxlismassa vefjasýnissýni var miðgildi heildartíðni fylgikvilla 8,1 prósent (millifjórðungsbil, 2,7 prósent til 11,1 prósent), þar sem blæðingar í vöðvum eru algengustu og nokkrar tilkynningarmeðferðir sem uppfylla Clavien Surgical Complication einkunnir hærri en IIIa.S7, S12

Nákvæmni aðferðartengdra blæðinga í rannsókn okkar var sannreynd með fyrir og eftir inndælingu, og 24-klukkutíma eftirfylgni ómskoðun með samanburði á blóðrauða/hematókrítgildum og sneiðmyndatöku innan aðferðar til að ganga úr skugga um bráð eða falin undirklínísk blóðkorn. Lág tíðni blæðingakvilla, 1,1 prósent hjá sjúklingum sem eru í áhættuhópi með langvinnan nýrnasjúkdóm, má rekja til lítilla nálarpallsins og tölvusneiðmyndaleiðsögn samanborið við stærra skurðarnálar fyrir nýrnavefsýni með mörgum umferðum.

Öryggi og hagkvæmni frumuafhendingar eru mikilvægir þættir sem hámarka virkni frumubundinna nýrna-endurheimtandi meðferða. Tap frumuafurða við fæðingu getur haft áhrif á nákvæma skammtaákvörðun og áhrif á endalíffæri. Fáar eftirlitssamþykktar frumumeðferðir við langvinnum sjúkdómum nota beina inndælingu í vefjum, þó að seint stig III tilraunir séu í gangi á langvinnri hjartabilun með inndælingum á inndælingum á mesenchymal-línu frumum í gegnum hjartaþels. eru framkvæmanlegar með lágu, viðunandi tíðni blæðingarhættu. Þar að auki eykur hið háa, lágmarks ífarandi eðli aðgerðarinnar með meðvitaðri slævingu öryggi frumuafhendingar í hópum sem eru á hættustigi nýrnasjúkdóms 3-4 með feril í átt að lokastigi nýrnasjúkdóms. Staðbundin myndstýrð afhending sjálffrumumeðferðar við langvinnri nýrnastarfsemi býður upp á möguleika á stöðugleika eða framförum nýrnastarfsemi og seinkun á nýrnauppbótarmeðferðum. Framtíðarprófanir eru í gangi.

VIÐTAKNINGAR

Höfundarnir þakka öllum þátttakendum í ProKidney rannsókninni fyrir að efla vísindi frumumeðferðar við langvinnri lungnateppu, fröken Brenda McGrath fyrir undirbúning tölfræði, Dr. Victor Silva Ritter fyrir tölfræðilega greiningu og Dr. Maria Díaz-González de Ferris fyrir handritaskoðun.

Mynd 2. Boxplots af prófunargildum á rannsóknarstofu í RMCL-002 og REGEN-003 tilraunahópum. Enginn marktækur munur er á kreatíníni, áætluðum gaukulsíunarhraða (eGFR), blóðkorni, blóðrauða og blóðþvagefnisnitrogeni (BUN) milli þessara tveggja hópa.

SIÐFRÆÐI

Rannsóknirnar hafa verið gagnrýndar með samþykki endurskoðunarnefndar stofnana og upplýstu samþykki þátttakenda.

HÖFUNDARFRAMLAG

HY og JMS hafa lagt mikið af mörkum til hugmynda handritsins, gerð og endurskoðun efnis og samþykkt að bera ábyrgð á nákvæmni og túlkun niðurstöðugagna og samþykkt lokaútgáfuna til birtingar. PDS, PRB, MPL, FSN, GJW, CTH, RDM, RN, EMC, ACE og BST skoðuðu og samþykktu innihald handritsins og samþykktu endanlega útgáfu til birtingar.

UPPLÝSINGAR

JMS er starfandi hjá ProKidney og er meðlimur framkvæmdanefndar. Allir aðrir höfundar hafa ekki lýst yfir neinum hagsmunaárekstrum.

VIÐBÓTAEFNI

Viðbótarviðmiðanir fyrir þátttöku og útilokun Viðbótartilvísanir

HEIMILDIR

1. Samþykktar frumu- og genameðferðarvörur. Matvæla- og lyfjaeftirlitið. Skoðað 17. janúar 2021.

2. Ítarleg meðferðarlyf: Yfirlit. Lyfjastofnun Evrópu. Skoðað 17. janúar 2021.

3. Xie Y, Bowe B, Mokdad A, o.fl. Greining á alþjóðlegri rannsókn á sjúkdómsbyrði varpar ljósi á alþjóðlega, svæðisbundna og innlenda þróun langvinns nýrnasjúkdóms frá 1990–2016. Nýra Int. 2018;94:567–581.

4. Miðstöðvar fyrir sjúkdómseftirlit og forvarnir. Heilbrigðis- og næringarfræðikönnun ríkisins, 2013–2014. Skoðað 17. janúar 2021.

5. Little M, Kairath P. Regenerative medicine in kidney disease. Nýra Int. 2016;90:289–299.

6. Kelley R, Werdin E, Bruce A. Píplufrumuauðgaðir undirhópar frumnýrnafrumna bæta lifun og eykur nýrnastarfsemi í nagdýralíkani af langvinnum nýrnasjúkdómum. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;299:F1026–F1039.

7. Bartunek J, Terzic A, Davidson B, o.fl. Hjartamyndandi frumumeðferð við langt gengið blóðþurrðarbilun: Niðurstöður eftir 39 vikur af væntanlegri slembivals, tvíblindri, sýndarstýrðri CHART-1 klínískri rannsókn. Eur Heart J. 2017;38:648–660.

8. Forbes SJ, Gupta S, Dhawan A. Frumumeðferð við lifrarsjúkdómum: frá ígræðslu til frumuverksmiðju. J Hepatol. 2015;62 (fylgi 1):S157–S169.

9. Stavas J, Diaz-Gonzalez de Ferris M, Johns A, o.fl. Bókunar- og grunnlínuupplýsingar um inndælingu sjálffrumumeðferðar í nýrum hjá fullorðnum með langvinnan nýrnasjúkdóm vegna meðfæddra frávika í nýrum og þvagfærum. Blood Purif. Skoðað 17. janúar 2021.

Hyeon Yu1, Paul D. Sonntag2, Peter R. Bream1, Michael P. Lazarowicz3, Francis S. Nowakowski4, Gregory J. Woodhead5, Charles T. Hennemeyer5, Ryan D. Muller6, Rakesh Navuluri7, Elaine M. Caoili8, Aaron C. , Brandon S. Tominna10 og Joseph M. Stavas11

Deild geislafræði, University of North Carolina við Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina; 2 Deild of Radiology, St. Luke's Regional Medical Center, Boise, Idaho; 3 Deild of Radiology, University of Florida, Gainesville, Florida; 4 geisladeild, Icahn School of Medicine á Mount Sinai Hospital, New York, New York; 5 Department of Medical Imaging, University of Arizona College of Medicine, Tucson, Arizona; 6 Deild geislafræði, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee; 7 Deild geislafræði, háskólanum í Chicago, Chicago, Illinois; 8 Deild geislafræði, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan; 9 Department of Radiology, University of Wisconsin School of Medicine, Madison, Wisconsin; 10Department of Radiology, Premier Radiology, Kalamazoo, Michigan; og 11ProKidney og geisladeild Creighton University School of Medicine, Omaha, Nebraska.

Bréfaskipti:

Hyeon Yu, deild æða- og íhlutunargeislafræði, geislafræðideild háskólans í Norður-Karólínu við Chapel Hill School of Medicine, 2016 Old Clinic, Campus Box 7510, Norður-Karólína 27599.

Nýra Int Rep (2021) 6, 2486–2490.

ª 2021 International Society of Nephrology. Gefið út af Elsevier Inc. Þetta er grein með opnum aðgangi undir CC BYNC-ND leyfinu.

LYKILORÐ: frumumeðferð; langvarandi nýrnasjúkdómur; tölvusneiðmynd; íhlutun; tegund 2 nýrnasjúkdómur með sykursýki.

For more information:1950477648nn@gmail.com