Hlutverk nýrnaálags lífmerkja til að greina snemma undirklínískum bráðum nýrnaskaða hjá bráðveikum COVID-19 sjúklingum Ⅲ

4. Umræður

Við innlögn á sjúkrahús var stór hluti sjúklinga með undirklínísk einkennitruflun á nýrnastarfsemiþað gerði það ekki ennmynda AKI. Á næstu dögum varð AKI algengur fylgikvilli hjá sjúklingum okkar, sem hafði áhrif á 49% á sjúkrahúsvist. Þessi tíðni var svipuð þeirri sem sást í fyrri rannsóknum, þar sem greint var frá AKI hjá 50% sjúklinga með COVID-19 á gjörgæsludeild [2]. Við komumst að því að [TIMP-2] × [IGFBP7] Stærra en eða jafnt og 0,2 (ng/mL)2/1000 var áhættuþáttur fyrir AKI. Að auki gaf lifunargreiningin til kynna að tíminn til AKI væri marktækt styttri hjá einstaklingum með hærra [TIMP-2] × [IGFBP7]. Að því er við vitum hafa fáar rannsóknir kannað árangur lífmerkja til að spá fyrir um upphaf AKI hjá bráðveikum sjúklingum með COVID-19. Lítil rannsókn greindi frá því að sjúklingar með COVID-19-tengt AKI og mikið magn af [TIMP-2] × [IGFBP7] væru líklegri til að fara í nýrnauppbótarmeðferð en þeir sem voru með AKI en með lágt [TIMP{ {16}}] × [IGFBP7] [16]. Niðurstöður okkar eru í samræmi við fyrri skýrslur, þar sem lýst er hækkuðu magni af [TIMP-2] × [IGFBP7] sem spá fyrir um skaðlegar afleiðingar við ýmsar klínískar aðstæður, td dauða, skilun eða versnun í alvarlegt AKI hjá sjúklingum með rotþróalost [17]; AKI hjá sjúklingum eftir stóra skurðaðgerð [18]; yfirvofandi hætta á AKI hjá bráðveikum sjúklingum [7]; og AKI hjá sjúklingum sem fengu platínu á gjörgæsludeild [19]. Það fyrirkomulag sem lagt er til er að eftirfyrstu skemmdir, IGFBP7 og TIMP-2 eru tjáð í pípulaga frumum. IGFBP7 eykur tjáningu p53 og p21 beint og TIMP-2 örvar p27 tjáningu, sem leiðir til tímabundins G1 frumuhringsstopps, sem kemur í veg fyrir skiptingu skemmdra frumna [5]. Þar sem G1 frumuhringsstoppið er algeng viðbrögð við pípluskemmdum, gætu þessi lífmerki endurspegla skemmdir betur óháð orsök. TIMP-2 er bæði tjáð og seytt helst af frumum af fjarlægum píplum uppruna, á meðan IGFBP7 er jafnt tjáð yfir píplafrumutegundir en helst seytt af frumum af nærliggjandi píplum uppruna. Í nýrnavef manna sást sterk litun á IGFBP7 á mörkum luminal bursta á undirmengi nærliggjandi píplafrumna og TIMP-2 lituð innanfrumu í fjarpíplum [20]. AKI-framkallað þvag [TIMP-2] × [IGFBP7] hefur einnig verið rakið til aukinnar síunar, minnkaðs endurupptöku pípla og þvagleka í nálægri píplufrumu beggja sameindanna [21].

HVAÐ TEKIÐ LANGAN tíma fyrir CISTANCHE AÐ VIRKA?

Samsetningin af [TIMP-2] × [IGFBP7] var með besta árangurinn fyrirAKI spávið gildi yfir 0.2 (ng/mL)2/1000. Þessi niðurskurður byggðist á heildarhegðun lífmerkjanna hjá sjúklingunum sem voru rannsakaðir hér. Hins vegar hefur verið greint frá mismunandi mörkum fyrir þessi lífmerki í öðrum rannsóknum, þannig að sérstakir sjúklingahópar gætu þurft að bera kennsl á ákjósanleg mörk á grundvelli AUC, næmi, sértækni, PPV, NPV og nákvæmni. Afmörkunargildin geta haft áhrif á alvarleika AKI. Það er, hærra skerðingar geta fundist hjá sjúklingum með AKIstig 2 og 3, og lægri skerðingar geta fundist hjá sjúklingum meðAKI stig 1eðaundirklínískt AKI.Þar að auki er AKI flókið heilkenni sem felur í sér röð flókinna frumu- og sameindaferla og mismunandi skeringar geta endurspeglað vélrænan mun á hinum ýmsu orsökum AKI [5]. Talið er að meinalífeðlisfræðilegir aðgerðir AKI í COVID-19 séu margþættir, þar með talið almenn ónæmis- og bólgusvörun sem framkallast af veirusýkingu, súrefnisskorti í vefjum, minni nýrnaflæði, æðaþelsskemmdum og beinni þekjusýkingu með SARS-CoV -2 [22].

Í okkar hópi var tíminn til AKI marktækt styttri hjá einstaklingum með NGAL Stærri en eða jafnt og 45 ng/ml en hjá þeim sem voru með<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

Öfugt við niðurstöður okkar, kom í ljós í nýlegri hóprannsókn að NGAL > 150 ng/ml í þvagi spáði fyrir um greiningu, lengd og alvarleika AKI og bráða pípluskaða, sem og sjúkrahúsvist, skilun, lost og dauða hjá sjúklingum með bráðan COVID. -19 [24]. Andstæður niðurstöður kunna að skýrast af því að sumir sjúklingar í þeirri rannsókn hafi líklega verið með AKI þegar þvagsýnunum var safnað, á meðan við tókum aðeins til sjúklinga án AKI þegar þvagsýni var tekið. Þess vegna var miðgildi NGAL í AKI hópnum (50,2 ng/mL) og valið cutoff (45 ng/ml), mun lægra hjá sjúklingum okkar þar sem þeir voru með undirklíníska AKI. Að auki er óljóst hvort hærra hlutfall sjúklinga þeirra var með AKI stig 2 og stig 3, en flestir sjúklingar okkar fengu AKI stig 1 á síðari dögum. Þetta er viðeigandi vegna þess að þessi rannsókn greindi einnig frá fylgni á milli NGAL stigs í þvagi og alvarleika AKI. Í annarri nýlegri rannsókn fannst NGAL einnig sem sjálfstæður áhættuþáttur fyrir AKI hjá sjúklingum með COVID-19, en sú rannsókn náði einnig til sjúklinga sem voru þegar með AKI þegar þvagsýnum var safnað [25]. Þannig leggjum við til að hjá sjúklingum með COVID-19 virðist hærri NGAL-viðmiðunargildi vera gagnleg til að spá fyrir um framvindu AKI en ekki upphaf AKI. Hins vegar, þar sem fjöldi sjúklinga í rannsókn okkar var sannarlega lítill, myndum við ekki hafna hugsanlegu sjálfstæðu forspárgildi NGAL sem ef til vill hefði getað komið í ljós með því að bæta við fleiri sjúklingum. Burtséð frá völdum mörkunargildum eru niðurstöður okkar í samræmi við rannsókn sem greindi frá marktækt hærra NGAL-gildum hjá sjúklingum með COVID-19 án vísbendinga um AKI á framvísun, sem í kjölfarið þróuðu AKI stig 1 til 3 innan sjö daga frá innlögn, samanborið við þá sem ekki þróuðu AKI [26]. Öfugt við niðurstöður okkar spáði NGAL í þvagi, en ekki [TIMP-2] × [IGFBP7], sjálfstætt fyrir AKI í hópi skorpulifrarsjúklinga, sem benti til þess að nota ætti mismunandi lífmerki í mismunandi sjúklingahópum [27] .

Lifunargreiningin gaf til kynna að dánartíðni væri tíðari hjá sjúklingum sem fengu viðvarandi AKI á sjúkrahúsvist. Hugmyndin um að tíma ætti einnig að hafa í huga í lýsingu á AKI en ekki aðeins alvarleikanum var sýnt fram á í rannsókn sem greindi frá því að lengd AKI eftir aðgerð væri óháð tengd dauðsföllum á sjúkrahúsum eftir að hafa verið leiðrétt fyrir alvarleika veikinda [28]. Tímabundin AKI getur endurspeglað tímabundna skerðingu á nýrnastarfsemi án byggingarskemmda, en viðvarandi AKI myndi endurspegla byggingarpíplaskemmdir [29]. Byggt á þessum athugunum hefur viðvarandi AKI orðið mikilvægur endapunktur í síðari rannsóknum og það hefur stöðugt verið tengt við dánartíðni [30].

Þar sem við rannsökuðum sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi í upphafi gætu niðurstöður þessarar rannsóknar ekki átt við sjúklinga með bráða-í-langvarandi skerta nýrnastarfsemi. Þetta er því miður ókosturinn við nýrnalífmerki, sem gefa frábæra spá um þróun AKI hjá sjúklingum með áður ósnortið nýru en hafa takmarkað gildi hjá sjúklingum með fyrirliggjandi nýrnasjúkdóm. Notkun lífmerkja hefur ákveðnar takmarkanir og ber að hafa í huga að gildi þeirra fyrir spá um AKI takmarkast við sjúklinga sem eru alvarlega veikir. Þegar það er notað hjá sjúklingum sem eru í lítilli áhættu, getur tíðni fölsku jákvæða aukist. Þegar prófið er notað áður en skaðleg útsetning hefur átt sér stað mun prófið ekki spá fyrir um AKI. Á sama hátt gæti prófið ekki verið jákvætt í langan tíma eftir meiðsli [3]. Ef jákvæðar niðurstöður fást skal túlka prófið ásamt öðrum klínískum þáttum og íhuga að hafa samráð við nýrnalækni. Þegar þau eru notuð á réttan hátt eru lífmerkjastýrð inngrip gagnleg til að koma í veg fyrir AKI. Þetta var sýnt fram á í klínískri rannsókn sem innihélt áhættusjúklinga, skilgreinda sem þvag [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3 sem gangast undir hjartaaðgerð. Í þeirri rannsókn var innleiðing KDIGO leiðbeininganna, sem samanstendur af hagræðingu á rúmmálsstöðu og blóðaflfræði, forðast nýrnaeitrandi lyf ogkoma í veg fyrir blóðsykurshækkun, leiddi til algerrar áhættuminnkunar um 16,6% á tíðni AKI samanborið við hefðbundna meðferð [31].

Mikilvæg takmörkun á rannsókninni okkar var lítið úrtak. Önnur takmörkun rannsóknarinnar var sú að sjúklingar með ófullnægjandi klínískar skrár eða þeir sem voru fluttir á önnur sjúkrahús vegna skorts á gjörgæslurúmum voru ekki teknir með í rannsóknina og það getur verið valskekkja. Með hliðsjón af því að staðlaðar skilgreiningar á AKI eru byggðar á sCr og þvagframleiðslu [32], þá er óaðgengi að hjúkrunarskýrslum sem takmarkast við COVID-19 svæði mikilvæg rannsóknartakmörkun vegna þess að þvagframleiðsla var ekki notuð til að greina AKI , og sCr var ekki stillt fyrir vökvajafnvægi. Þess ber að geta að báðir hóparnir höfðu svipað miðgildi fyrir grunnlínu sCr, en við teljum að munurinn á hópum gæti skýrst af því að í AKI hópnum voru sCr gildin dreifðari, millifjórðungsbilin voru breiðari og einstaklingar voru eldri. Sjúklingar með AKI höfðu hærra þvagefnisgildi, en við gátum ekki útilokað rúmmálsskort í þessum hópi. Skortur á grunnlínu sCr mælingum fyrir sjúkrahús var einnig takmörkun rannsóknarinnar vegna þess að grunngildi sCr voru mat. Ein takmörkun rannsókna til viðbótar var sú að rannsóknin okkar var gerð á landsvísu tilvísunarmiðstöð fyrir öndunarfærasjúkdóma þar sem óhóflega fleiri sjúklingar með alvarlega COVID-19 fengu óhóflega fleiri sjúklinga með alvarlega COVID-19, og þetta er hugsanleg uppspretta tilvísunarskekkju.

5. Ályktanir

Hækkuð gildi á þvagi [TIMP-2] × [IGFBP7] voru áhættuþættir fyrir AKI og viðvarandi AKI var áhættuþáttur fyrir dánartíðni. Þessi lífmerki, ásamt klínískum upplýsingum, voru gagnleg til að bera kennsl á undirklínískt AKI hjá bráðveikum COVID-19 sjúklingum. Hlutverk viðbótarlífmerkja og hugsanlegra samsetninga þeirra til að greina AKI snemma hjá bráðveikum COVID-19 sjúklingum á eftir að kanna í stórum klínískum rannsóknum. Draga ætti úr orsökum AKI sem hægt er að koma í veg fyrir.

Framlög höfundar: Conceptualization, GC-A.; aðferðafræði, LF-H.; hugbúnaður, RO-O.; staðfesting, MC-L.; formleg greining, IL-R.; rannsókn, NC-D.; auðlindir, AP-P.; gagnaöflun, MG-N.; skrifa-frumleg drög að undirbúningi, CA-dlB og PF-C.; ritrýni og ritstjórn, CA-dlB; visualization, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB og S.Á.-R.; eftirlit, PMDR-E.; verkefnastjórn, GC-A.; fjáröflun, S.Á.-R. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins. Fjármögnun: Þessi vinna var styrkt af fjármunum frá mexíkósku ríkisstjórninni (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Yfirlýsing stofnunarendurskoðunarnefndar: Rannsóknin var gerð í samræmi við leiðbeiningar Helsinki-yfirlýsingarinnar og samþykkt af stofnunarendurskoðunarnefnd Landsstofnunar um öndunarfærasjúkdóma (samþykki nr. C26-20; 21. maí 2020). Yfirlýsing um upplýst samþykki: Upplýst samþykki var fengið frá öllum þátttakendum sem tóku þátt í rannsókninni. Yfirlýsing um framboð gagna: Öll gögn sem mynduð voru og greind í þessari rannsókn voru innifalin í viðbótarefnisskrá (S1 File Raw Data). Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa því yfir að ekki sé um hagsmunaárekstra að ræða

Heimildir

1. García, LF ónæmissvörun, bólga og klínískt litróf COVID-19. Framan. Immunol. 2020, 11, 1441. [CrossRef] [PubMed]

2. Nadim, MK; Forni, LG; Mehta, RL; Connor, MJ, Jr.; Liu, KD; Ostermann, M.; Rimmelé, T.; Zarbock, A.; Bell, S.; Bihorac, A.; o.fl. COVID-19-tengdur bráður nýrnaskaði: Samþykkt skýrsla 25. vinnuhóps um bráðasjúkdómsgæði (ADQI). Nat. Séra Nephrol. 2020, 16, 747–764. [CrossRef] [PubMed]

3. Ronco, C.; Bellomo, R.; Kellum, JA Bráður nýrnaskaði. Lancet 2019, 394, 1949–1964. [Krossvísun]

4. MacLeod, A. NCEPOD skýrsla um bráða nýrnaskaða - verður að gera betur. Lancet 2009, 374, 1405–1406. [Krossvísun]

5. Haase, M.; Kellum, JA; Ronco, C. Subclinical AKI: Nýkomið heilkenni með mikilvægum afleiðingum. Nat Rev Nephrol. 2012, 8, 735–739. [Krossvísun]

6. Kashani, K.; Al-Khafaji, A.; Ardiles, T.; Artigas, A.; Bagshaw, SM; Bell, M.; Bihorac, A.; Birkhahn, R.; Cely, CM; Chawla, LS; o.fl. Uppgötvun og staðfesting á lífmerkjum fyrir stöðvun frumuhrings í bráðum nýrnaskaða manna. Crit. Umhyggja. 2013, 17, R25. [Krossvísun]

7. Hoste, EA; McCullough, PA; Kashani, K.; Chawla, LS; Joannidis, M.; Shaw, AD; Feldkamp, ​​T.; Uettwiller-Geiger, DL; McCarthy, P.; Shi, J.; o.fl. Afleiðsla og staðfesting á stöðvunarmörkum fyrir klíníska notkun á lífmerkjum fyrir stöðvun frumuhrings. Nephrol. Hringdu. Ígræðsla. 2014, 29, 2054–2061. [Krossvísun]

8. Bihorac, A.; Chawla, LS; Shaw, AD; Al-Khafaji, A.; Davison, DL; Demuth, GE; Fitzgerald, R.; Gong, MN; Graham, DD; Gunnerson, K.; o.fl. Staðfesting á lífmerkjum fyrir stöðvun frumuhrings fyrir bráðan nýrnaskaða með klínískri dómgreind. Am. J. Respir. Crit. Umhyggja. Med. 2014, 189, 932–939. [Krossvísun]

9. Mishra, J.; Ma, Q.; Prada, A.; Mitsnefes, M.; Zahedi, K.; Barasch, J.; Devarajan, P. Auðkenning á daufkyrningum gelatínasa tengdum lípokalíni sem nýrri snemma þvagmerki fyrir nýrnaskaða vegna blóðþurrðar. Sulta. Soc. Nephrol. 2003, 14, 2534–2543. [Krossvísun]

10. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3.; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; o.fl. Ný jafna til að meta gaukulsíunarhraða. Ann. Nemandi. Med. 2009, 150, 604–612. [Krossvísun]

11. Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin. Klínísk stjórnun alvarlegrar bráðrar öndunarfærasýkingar þegar grunur leikur á nýrri kórónavírus (nCoV) sýkingu: Bráðabirgðaleiðbeiningar. Birt 13. mars 2020. Aðgengilegt á netinu: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/ resource/pt/biblio-1053426 (sótt 12. ágúst 2021).

12. Moore, PK; Hsu, RK; Liu, KD Stjórnun bráða nýrnaskaða: Grunnnámskrá 2018. Am. J. Nýra. Dis. 2018, 72, 136–148; [CrossRef] [PubMed]