Hlutverk þarmaörveru hjá börnum með nýrnasjúkdóm Ⅱ

3. Áhrif örveru í þörmum í nýrnasjúkdómum barna

Það er nú almennt metið að örvera í þörmum tekur þátt í heilsu manna og sjúkdómum. Þrátt fyrir að víxlverkun nýra og þarma hafi greinilega afgerandi hlutverk í upphafi og framvindu nokkurra nýrnasjúkdóma hjá fullorðnum, hefur sambandið milli örveru í þörmum og nýrnaheilbrigði enn ekki verið fullkomlega skýrt hjá börnum.

Tafla 1 sýnir samantekt á breytingum á samsetningu örveru í þörmum og umbrotsefnum í ýmsum nýrnasjúkdómum barna [36-45], byggt á tiltækum upplýsingum sem unnar eru úr bókmenntum. Helstu niðurstöður varðandi örverusnið í þörmum beindust að mestu leyti að þremur gerðum af vöðvasjúkdómum í þörmum: Breytingar á grunnsteinaflokkum, tap á fjölbreytileika og breytingar á umbrotsefnum sem unnin eru af örverum í þörmum.

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ CISTANCHE FYRIRLangvinn nýrnasjúkdómur

Ein rannsókn þar sem 86 börn og unglingar með langvinna lungnateppu réðu til starfa sýndu þá sem voru meðCKD stig 2–3hafði lægri þvagþéttni TMAO og DMA enþeir sem eru með langvinnan nýrnasjúkdóm1 [36]. Auk þess var gnægð Prevotella-ættkvíslarinnar í neikvæðri fylgni við BP-afbrigðileika sem ákvarðað var með 24 klst. ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). Hjá öðrum hópi barna og unglinga með langvinnan nýrnasjúkdóm stig 1-4 (n=78), var blóðþrýstingsfrávik í tengslum við aukna plasmaþéttni smjörsýru og própíónsýru [37]. Í 1-ára eftirfylgnirannsókn var jákvæð fylgni á milli hávísitölu bútýrats í plasma og versnandi BP. Við eftirfylgni minnkaði plasmaþéttni bútýrats um 2,12 og 4,41 µM í stöðugum og versnandi BP hópum, í sömu röð [39]. Þessar niðurstöður benda til þess að vísitala þéttni bútýrats í plasma virðist hafa fylgni við skaðlegar afleiðingar hjarta- og æðasjúkdóma [39]. Að auki höfðu börn með langvinnan nýrnasjúkdóm með non-glomerulonephritis meira magn af phylum Verrucomicrobia, ættkvíslinni Akkermansia og tegundum Bifidobacterium bifidum samanborið við þau með glomerulonephritis [37].

Í samræmi við fyrri rannsóknir íFullorðnir með langvinnan sjúkdóm[46], plasmaþéttni TMAO hefur neikvæða fylgni við nýrnastarfsemi hjá ungmennum, þar sem ein rannsókn sýndi að börn með langvinna lungnateppu stig 2-4 höfðu meiri TMAO og TMA gildi samanborið við þau sem voru með langvinnan nýrnasjúkdóm stig 1 [38]. Þessi rannsókn, þar sem 115 börn og unglingar voru með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 1–4, sýndu fram á að þeir sem voru með háþrýsting höfðu lágt hlutfall af phylum Cyanobacteria, ættkvíslum Ruminococcus, Subdoligranulum, Akkermansia og Faecalibacterium. Þar að auki sýndu börn með langvinn lungnateppu lágt hlutfall TMA-framleiðandi örvera [47], eins og Gemella, Providencia og Peptosreptoccocus. Í annarri rannsókn, á 38 börnum og unglingum með lengra komnaCKD stig 3–5, var sýnt fram á að umbrotsefni unnin úr tryptófan jukust á stigháðan hátt [40].

Útsetning fyrir þvagræsi í tengslum við nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESKD) var metin hjá 16 börnum og unglingum sem fóru í kviðskilun (PD, n=8) eða blóðskilun (HD, n=8) [41]. Börn sem gengu í PS eða HD höfðu aukinn plasmaþéttni þvagefnis eiturefna sem stafaði af örveruumbrotum í þörmum, IS og PCS [41]. PD leiddi til minnkandi fjölbreytileika og gnægðs baktería af fjölskyldu Enterobacteriaceae. Að auki höfðu ESKD börn sem gengu í gegnum HD aukið magn af phylum Bacteroidetes, á meðan þau sem voru í PD sýndu aukið hlutfall phyla Firmicutes og Actinobacteria. Það voru aðeins tvær rannsóknir sem meta örveru í þörmum hjá börnum sem fengu KT [40,41]. Þrátt fyrir að þessi börn hafi bætt nýrnastarfsemi, truflaði KT þörmunarþröskuldinn, minnkaði fjölbreytileikann og skerti jafnvægi umbrotsefna örvera [40,41].

Hingað til hafa nokkrar barnarannsóknir verið gerðar til að meta áhrif örveru í þörmum á sjálfvakið nýrnaheilkenni (INS). Ein skýrsla sýndi að INS-börn með bakslag voru með lágt hlutfall af bútýratframleiðandi örverum og saurbútýrínsýrustyrk [42]. Þessar örverur tilheyra Clostridium þyrpingum IV og XIVa, þar á meðal Clostridium orbiscindens, Eubacterium hallii, Roseburia intestinalis, E. ramulus, E. rectale, E. ventriosum, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Eubacterium spp., og Butyrivibrio spp.

Fyrri rannsókn sýndi að 20 börn með INS höfðu aukið magn af ættkvíslum Romboutsia, Stomatobaculum og Cloacibacillus eftir 4 vikna prednisón meðferð til inntöku [43]. Hjá 20 börnum með INS var sýnt fram á að probiotic meðferð verndi gegn bakslagi og fylgdi aukningu á bútýratframleiðandi örverum og blóðstýrandi Treg frumufjölda [44]. Þar sem jafnvægið á milli Treg og TH17 tekur þátt í nýrnabólgu gæti probiotic meðferð haft jákvæð áhrif sem hafa áhrif á nýrna-þarmarásina með ónæmisstjórnun. Ennfremur voru ónæmisfræðileg áhrif glútenfrís og mjólkurfrís (GF/DF) mataræðis á örveru í þörmum og Treg/TH17 jafnvægi metin hjá börnum með steraþolið nýrnaheilkenni (SRNS) [45]. Hjá 16 börnum með SRNS breytti 4-viku GF/DF mataræði samsetningu örveru í þörmum, sem einkennist af aukningu á Lachnospira, Bacteroides og Faecalibacterium [45]. Að auki sýndi GF/DF mataræði bólgueyðandi áhrif með 4-földun á Treg/TH17 hlutfallinu.

Ekki aðeins hafa örverusamfélög í þörmum verið bendluð við nýrnasjúkdóma hjá börnum, heldur hefur þvagsýkingin einnig verið tengd þvagfærasýkingum (UTI), bakflæði í bláæðum og taugavakaðri þvagblöðru [48,49]. Engu að síður eru engar upplýsingar til um áhrif örveru í þörmum á þessa sjúkdóma.

4. Þörmum örverumiðuð meðferð

Í ljósi mikillar fylgni milli örveru í þörmum og nýrnasjúkdóms gætu hugsanlegar meðferðir sem ætlað er að móta örveru í þörmum og umbrotsefnum örvera verið efnilegar aðferðir til að koma í veg fyrir nýrnasjúkdóm. Í klínískri framkvæmd hefur nokkrum örveru-miðuðum meðferðum verið beitt við nýrnasjúkdómum, þar á meðal inngrip í mataræði, probiotics og prebiotics. Að auki hafa eftirsóttarlyf, saurörveruígræðsla (FMT) og mótun umbrotsefna baktería verið skoðuð í tilraunanýrnasjúkdómum. Hver meðferð er sýnd á mynd 2 og rædd fyrir sig.

4.1. Inngrip í mataræði

Inngrip í mataræði virka sem fyrsta línameðferð við langvinnan nýrnasjúkdóm, vegna hlutverks þeirra íbæta niðurstöður langvinnrar nýrnasjúkdóms. Greint var frá því að mataræði sem er ríkjandi í plöntum, sem er lítið prótein, breytir örveru í þörmum, sem gæti stýrt myndun þvagefnis eiturefna og hægt á þróun lungnateppu og hjarta- og æðasjúkdóma [50]. Trefjaríkt mataræði getur komið í veg fyrir framgang langvinnrar nýrnasjúkdóms hjá fólki með langvinnan nýrnasjúkdóm [51] og tengdist endurheimt örveru í þörmum og jók gnægð SCFA-framleiðandi baktería [52]. Einnig hefur verið greint frá því að inntaka amínósýra sem inniheldur brennistein í mataræði bæti framgang langvinnrar nýrnasjúkdóms og fylgikvilla þess hjá fullorðnum sjúklingum og sjúkdómslíkönum [53,54]. Í samræmi við ofangreindar rannsóknir hafa inngrip í mataræði sannarlega áhrif á örveru í þörmum og sýna ávinning með tilliti til framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms. Hins vegar hefur ekki enn verið tekið á fullnægjandi hátt hvort þessar inngrip í mataræði séu gagnlegar við nýrnasjúkdóm hjá börnum. Hingað til hefur aðeins ein rannsókn greint frá því að glútenfrítt og mjólkurlaust mataræði hafi áhrif á örveru í þörmum og Treg/TH17 jafnvægi hjá börnum með SRNS [45].

4.2. Probiotics

Probiotics eru skilgreind sem lifandi bakteríur sem hafa heilsufarslegan ávinning þegar þær eru gefnar [55]. Helstu probiotics innihalda einn eða fleiri stofna sem myndast af ættkvíslunum Bifidobacterium, Lactobacillus og Streptococcus [55]. Ákveðnar probiotic örverur geta haft jákvæð áhrif á nýrnasjúkdóm hjá fullorðnum [56,57], á meðan vísbendingar um hlutverk þeirra við nýrnasjúkdóm hjá börnum eru frekar sjaldgæfar. Eitt dæmi um probiotic er Clostridium butyricum, bútýratframleiðandi örvera [58]. Viðbót með Clostridium butyricum meðan á sjúkdómshléi stendur gæti dregið úr tíðni bakslags og notkun ónæmisbælandi lyfja hjá börnum með INS [44]. Gagnlegar aðgerðir Clostridium butyricum tengdust auknum Treg frumum og bakteríum sem framleiða bútýrat.

Til viðbótar við langvinnan nýrnasjúkdóm hafa ákveðin probiotics eins og Lactobacillus salivarius og Bifidobacterium bifidum sýnt fram á jákvæð áhrif þeirra til að draga úr AKI í dýralíkönum [59,60], en hlutverk þeirra í AKI hjá börnum er enn óþekkt.

4.3. Prebiotics

Prebiotics eru sértæk gerjuð innihaldsefni sem hafa jákvæð áhrif með því að örva vöxt eða virkni þarma örvera [61]. Eins og skoðað var annars staðar [62], sýndu vísbendingar að prebiotic inúlín, frúktólógósykrur, ónæm sterkja og leysanlegar trefjar gætu dregið úr þvagefnis eiturefnum og stuðlað að vexti gagnlegra örvera hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Að auki hafa sum prebiotic matvæli, eins og resveratrol og hvítlauksolía, sýnt fram á ávinning í vörn gegn langvinna lungnateppu og tengdum fylgikvillum í dýralíkönum [63,64]. Þrátt fyrir að probiotic meðferð hafi jákvæð áhrif hjá fullorðnum og dýralíkönum með langvinna lungnateppu, er enn margt óljóst um hlutverk þeirra í langvinnri langvinnri lungnastarfsemi hjá börnum.

Ólíkt CKD eru áhrif prebiotics á AKI enn óljós. Enn sem komið er, aðeins yfirstandandi tvíblind, slembiraðað samanburðarrannsókn sem metin var prebiotics og probiotics hjá sjúklingum með septic AKI.

4.4. Postbiotics

Notkun efna framleidd af eða fengin úr bakteríum, þ.e. postbiotics, hefur leitt í ljós heilsufarslegan ávinning [65]. Postbiotics geta falið í sér ýmis efni eins og umbrotsefni, frumuhluti, utanfrumublöðrur, bakteríulýsöt og utanfrumufjölsykrur [65]. Stuttar fitusýrur (SCFAs) eins og asetat, própíónat og bútýrat eru vel þekkt umbrotsefni eftir lífverur.

Postbiotics eiga að hjálpa til við að viðhalda þörmum, draga úr bólgum og stjórna blóðsykri og hjálpa við ýmsar aðstæður sem eru allt frá meltingarsjúkdómum til ýmissa langvinnra sjúkdóma [65]. Sem postbiotic hefur verndandi áhrif SCFA viðbót gegn AKI [66] og CKD [67] verið skoðuð í dýralíkönum. Tilraunagögn sem benda til þess að bútýrat eða própíónat viðbót komi í veg fyrir háþrýsting tengist aukinni nýrnatjáningu á SCFA viðtaka G prótein-tengdum viðtaka 41 [67,68]. Engu að síður eru engar upplýsingar til um notkun postbiotics við nýrnasjúkdómum hjá börnum.

4.5. Saurörveruígræðsla

FMT er fær um að endurbyggja fjölbreytileika og samsetningu örvera með því að flytja heilbrigða þarmaörveru til viðtakenda. Hingað til hefur FMT verið mikið rannsakað í ýmsum örverutengdum klínískum kvillum, ekki aðeins hjá fullorðnum [69] heldur einnig hjá börnum [70]. Hins vegar eru vísbendingar um FMT til meðferðar á nýrnasjúkdómum í mönnum enn mjög takmarkaðar.

Ein tilvikaskýrsla sýndi að FMT bætti nýrnaheilkenni og bætti nýrnastarfsemi hjá sjúklingi með himnunýrnakvilla [71]. Önnur skýrsla sýndi fram á að tveir sjúklingar með immúnóglóbúlín A (IgA) nýrnakvilla sem gangast undir FMT sýndu sjúkdómshlé að hluta, sem einkennist af minnkun á próteinmigu og stöðugri nýrnastarfsemi [72]. Þessi dæmi um bráðabirgðavísbendingar um öryggi og verkun FMT til að meðhöndla nýrnasjúkdóm hjá fullorðnum gætu opnað nýja leið fyrir það til notkunar hjá börnum.

4.6. Umbrotsbreyting baktería

AST-120 er ísogsefni til inntöku sem getur aðsogað litlar lífrænar sameindir sem safnast fyrir í þörmum sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm [73]. Við langvinna lungnakrabbamein í mönnum og tilraunum gæti AST-120 dregið úr þvagefnis eiturefnum og sýnt hjarta- og æðaávinning [74–76]. Hins vegar eru áhrif þess á framgang langvinnrar nýrnasjúkdóms enn ófullnægjandi [77]. Frekari rannsókna er þörf til að skilja hugsanlegan ávinning af frásogi eitraðra umbrotsefna í örverum til að seinka framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms hjá börnum.

Nýlega beindi vísindamenn athygli sinni að mótun TMAO [78]. Þar sem TMA er breytt í TMAO, hefur hömlun á TMA framleiðslu í þörmum af völdum örverukólín TMA lyasa hemla, eins og 3, 3-dímetýl-1-bútanól (DMB) eða joðmetýlkólíns (IMC), verið notuð til að hamla TMAO framleiðslu í dýralíkönum [78–80]. Nýleg vinna okkar sýndi fram á að IMC meðferð dró úr TMAO, breytti samsetningu örveru í þörmum og afstýrði háþrýstingi afkvæma í adenínvöldum CKD líkani [81]. Þessar niðurstöður leiddu fræðilega í ljós að markviss lækkun á TMAO gæti haft lækningalega möguleika til að koma í veg fyrir langvinna nýrnasjúkdóm hjá börnum, jafnvel þótt þessar niðurstöður krefjist frekari klínískrar þýðingar.

Þrátt fyrir að núverandi vísbendingar bendi til þess að sýklalyfjameðferð dragi úr fjölbreytileika örveru í þörmum, sem leiðir til dysbiosis í þörmum [82], gaf fyrri rannsókn til kynna að vancomycin gæti fjarlægt þvageitrun úr þörmum, IS og PCS hjá sjúklingum með ESKD [83]. Með hliðsjón af því að ýmis sýklalyf geta breytt samsetningu örveru í þörmum á mismunandi hátt og afleidd umbrotsefni þeirra, verður áhugavert að sjá hvaða sýklalyf er hægt að nota sem meðferðarúrræði fyrir mótun baktería umbrotsefna til að bæta nýrnasjúkdóm hjá börnum.

5. Ályktanir og sjónarhorn

Vaxandi vísbendingar sem styðja tengsl milli örverusjúkdóms og nýrnasjúkdóms hjá börnum eru forvitnilegar en ófullkomnar. Bókmenntarýni okkar tekur saman núverandi örveru í þörmum og afleidd umbrotsefni hennar, sem koma fram hjá börnum með nýrnasjúkdóm. Tilkynnt barnatilfelli með nýrnasjúkdóm eru einkennist af langvinnan nýrnasjúkdóm og INS. Helstu niðurstöður varðandi örverusnið í þörmum beindust að mestu leyti að tapi á fjölbreytileika örvera, breytingum á lykilsteinstegundum (td bútýratframleiðandi bakteríum) og breytingum á umbrotsefnum úr meltingarvegi (td SCFA og TMAO). Þessi örverusnið eru nokkurn veginn þau sömu og nýrnasjúkdóma hjá fullorðnum. Það skal viðurkennt að fjöldi nýrnasjúkdóma hjá börnum er mjög lítill miðað við þær þúsundir fullorðinna sem tilkynnt er um. Sérstaklega hefur verið greint frá þrýstingsfrávikum sem tengjast breytingum á örveru í þörmum hjá börnum á frumstigi langvinnrar lungnateppu [36-38], sem styrkir mikilvægi örveru í þörmum í þessum viðkvæma hópi. Hingað til hefur ekki verið greint frá rannsóknum á örverum í þörmum sem tengjast AKI, UTI, þvagsteinasjúkdómi og krabbameini í kynfærum hjá börnum.

Í framtíðinni mælum við með því að brúa bilið milli rannsókna barna og fullorðinna sem beinast að nýrnasjúkdómum. Hluti greina sem fjallar um barnahópa er innan við 10%. Athyglisvert er að flestar barnarannsóknir hafa litla úrtaksstærð, sem getur dregið úr krafti rannsóknar og gert hana tilgangslausa. Þegar tekið er fram að talsvert magn af sönnunargögnum hefur verið þróað og benda til sterkra tengsla milli örveru í þörmum og nýrnasjúkdóma hjá fullorðnum sjúklingum, er enn skortur á slíkum upplýsingum á sviði barna. Þess vegna er nauðsynlegt að framkvæma stórar fjölsetra nýrnarannsóknir á börnum til að staðfesta raunveruleg tengsl milli örverusamfélagsins og nýrnasjúkdóms hjá börnum.

Mótun örveru í þörmum með inngripum í mataræði, probiotics, prebiotics, postbiotics og FMT getur ef til vill viðhaldið heilsu nýrna. Hins vegar hafa nokkrir probiotics og prebiotics sem notuð eru hjá fullorðnum ekki enn verið rannsökuð hjá börnum, sérstaklega við langvinnan nýrnasjúkdóm. Með hliðsjón af því að örvera í þörmum á fyrstu árum hefur áhrif á nýrnaþroska og forritar nýrnasjúkdóma á efri árum [5], ætti að leggja meiri áherslu á að meta gildi meðferðar sem miðar að þarmaörverum í æsku frekar en síðar á ævinni. Ráðleggingar okkar eru að gerðar séu örverurannsóknir til að bera kennsl á örverusamfélagið í þörmum og umbrotsefni á mismunandi sjúkdómsstigum, sérstaklega á fyrstu stigum, og að þarmaörverumiðuð meðferð verði veitt fyrir börn með langvinnan nýrnasjúkdóm á fyrstu stigum. Þessar leiðbeiningar geta gefið verulegar vísbendingar um orsök sjúkdómsins, sameindaferli og hugsanlega meðferð við nýrnasjúkdómum hjá börnum.

Í stuttu máli lögðum við áherslu á sjúkdómsvaldandi tengsl milli dysbiosis í þörmum og þróun nýrnasjúkdóms hjá börnum. Veruleg framfarir í skilningi okkar á örveru í þörmum sem taka þátt í nýrnasjúkdómum hjá börnum og markvissum inngripum hans geta opnað nýjar leiðir til að afstýra ýmsum nýrnasjúkdómum, ekki aðeins í æsku heldur jafnvel síðar á lífsleiðinni.

Heimildir

1. Lynch, SV; Pedersen, O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease.N. Engl. J. Med.2016, 375, 2369–2379. [CrossRef] [PubMed] 

2. Vandenplas, Y.; Carnielli, VP; Ksiazyk, J.; Luna, MS; Migacheva, N.; Mosselmans, JM; Picaud, JC; Possner, M.; Singhal, A.;Wabitsch, M. Þættir sem hafa áhrif á þroska örveru í þörmum snemma á lífsleiðinni.Næring2020, 78, 110812. [CrossRef] [PubMed] 

3. Weiss, GA; Hennet, T. Meginisms og afleiðingar þarma dysbiosis.Cell Mol. Lífvísindi.2017, 74, 2959–2977. [CrossRef] [PubMed] 

4. Luyckx, VA; Bertram, JF; Brenner, BM; Fall, C.; Hæ, VIÐ; Ozanne, SE; Vikse, BE Áhrif heilsu fósturs og barna á nýruþróun og langtíma hættu á háþrýstingi og nýrnasjúkdómum.Lancet2013, 382, 273–283. [CrossRef] 

5. Tain, YL; Hsu, CN Þroskauppruni langvinns nýrnasjúkdóms: Eigum við að einbeita okkur að frumkvæði?Alþj. J. Mol. Sci.2017, 18, 381. [CrossRef] 

6. Ingelfinger, JR; Kalantar-Zadeh, K.; Schäfer, F.; Stýrinefnd Alþjóða nýrnadagsins. Alþjóðlegi nýrnadagurinn 2016: Að koma í veg fyrirarfleifð nýrnasjúkdóms á bernsku.Barnalæknir. Nephrol.2016, 31, 343–348. [CrossRef]

7. Yang, T.; Richards, EM; Pepine, CJ; Raizada, MK Þarma örvera og heila-þarma-nýra ásinn í háþrýstingi oglangvinnan nýrnasjúkdóm.Nat. Séra Nephrol.2018, 14, 442–456. [CrossRef] 

8. Hsu, CN; Tain, YL langvarandi nýrnasjúkdómur og örverur í þörmum: Hver er tengsl þeirra á frumstigi?Alþj. J. Mol. Sci.2022, 23, 3954. [CrossRef] 9. Chen, YY; Chen, DQ; Chen, L.; Liu, JR; Vaziri, ND; Guo, Y.; Zhao, YY Microbiome-metabolome sýnir framlagþarma-nýra ás á nýrnasjúkdóm.J. Þýðing. Med.2019, 17, 5. [CrossRef] 

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop