Hlutverk mynstur viðtaka og örveru í taugasjúkdómum 2. hluti

Tolllíkir viðtakar

TLR eru mjög tjáð fjölskylda af yfirhimnu PRR sem bera ábyrgð á að koma af stað merkjaflutningi sem bregst við PAMP og vefjaskemmdum.

Transmembrane vísar til flokks próteina á frumuhimnunni sem getur sent boð utan frumunnar og inn í frumuna. Minni er vitsmunaleg hæfileiki einstakur fyrir menn. Það gerir okkur kleift að geyma og vinna úr upplýsingum eftir að hafa fengið þær þannig að við getum betur lagað okkur að umhverfinu.

Þó að við höfum ekki enn skilið nákvæmlega sambandið milli himnuhimnu og minnis, hafa fleiri og fleiri rannsóknir sýnt að það gæti verið ákveðið samband milli himnupróteina og minnis.

Yfirhimnuprótein dreifist víða í heilanum og þau geta tekið þátt í mörgum líffræðilegum ferlum sem tengjast minni. Til dæmis geta þau haft beint eða óbeint áhrif á flutningsskilvirkni taugamóta og þar með haft áhrif á minnismyndun. Að auki geta þeir einnig stjórnað vexti og lifun taugafrumna meðan á taugaþroska stendur og þar með haft áhrif á þróun minni.

Að auki hafa sumar rannsóknir einnig leitt í ljós að himnuprótein geta haft áhrif á virkni taugafrumna og viðbrögð þeirra við utanaðkomandi áreiti og þar með haft áhrif á getu okkar til að vinna úr upplýsingum. Þannig hafa yfirhimnuprótein orðið mikilvægar sameindir til að stjórna minni.

Auðvitað getum við ekki bara haldið að himnuprótein snúist allt um minni. Minni manna er fyrir áhrifum af mörgum þáttum, svo sem umhverfisþáttum, persónulegri upplifun, erfðaþáttum og svo framvegis. Hins vegar, í öllum tilvikum, eru yfirhimnuprótein einn mikilvægasti þátturinn í minnisstjórnun.

Í stuttu máli, þó að við höfum ekki enn skilið nákvæmlega sambandið milli himnupróteina og minnis, þá eru vaxandi vísbendingar um að það kunni að vera ákveðin tengsl þar á milli. Þess vegna, í framtíðarrannsóknum, getum við einbeitt okkur að sambandi milli himnupróteina og minnis til að kanna frekar leyndardóm mannlegs minnis. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur einnig stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþátta sem eru mjög mikilvægir fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái næga næringu og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

Staðsetning hvers TLR gerir kleift að flokka í tvo hópa, þá sem eru tjáðir á plasmahimnunni (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) og þá sem eru tjáðir innan umfrymis og líffæra (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (mynd 3).

Hingað til hafa 11 manna og 13 músa TLR verið einkennist (Akira & Takeda, 2004). Virkjun hvers TLR, í kjölfar sérstakrar PAMP-þekkingar, veldur sköpulagsbreytingu á viðtakanum sem gerir kleift að fá viðeigandi niðurstraumsmerkjabreyti, sem aftur virkjar sérstaka umritunarþætti og síðari meðfædda ónæmissvörun (Takeuchi & Akira, 2001).

Fjögur aðlögunarprótein hafa verið auðkennd, hvert og eitt ábyrgt fyrir ákveðnu ónæmissvörun. Til dæmis, alhliða millistykki prótein MyD88 er þekkt fyrir að örva virkjun NF-KB og virkjunarprótein 1 (AP-1) sem kveikir á tjáningu bólgusýtókína eins og astumor necrosis factor- (TNF).

Að öðrum kosti geta TLR3 og TLR4 gefið merki um aðlögunarprótein Toll/IL-1 viðtaka léns millistykki sem örvar interferón- (TRIF) til að virkja interferón af tegund I (IFN) (Fitzgerald o.fl. 2003).

Stýringu þessara svara er vel stjórnað með breytingum eftir þýðingu eins og glýkósýleringu (Weber o.fl. 2004; Sun o.fl. 2006; Abdulkhalek o.fl. 2011; Iavarone o.fl. 2011) andubiquitination (Boone o.fl. 2004; Chuang & Chuang; Ulevitch, 2004; Shembade o.fl. 2014;

Truflun á virkjun TLR eða þroska getur leitt til vanstjórnunar á ónæmissvöruninni (Barrat o.fl. 2005; Reynolds o.fl. 2010; Ziegler o.fl. 2011; SuarezFarinas o.fl. 2013; Cavalcante o.fl. 2018).

Þrátt fyrir stöðuga útsetningu fyrir TLR bindlum í holrými í meltingarvegi, tjá IEC lítið magn af TLR. Innleiðing sjúkdómsvaldandi baktería veldur uppstýringu sumra TLR, þ.e. TLR2, TLR4, TLR5 og TLR9 (Muzio o.fl. 2000; Gewirtz o.fl. 2001; Ewaschuk o.fl. 2007), á meðan aðrar eru mismunandi tjáðar sem svörun við sjúkdómsvaldandi bakteríum.

TLRs gegna mikilvægu hlutverki við að viðhalda hýsil-örverusamskiptum og slímhúð ónæmi í meltingarvegi.

Rannsóknir eru að koma fram sem undirstrika ný tengsl milli TLR og taugahrörnunarsjúkdóma, þar á meðal AD, PD og MS. Sýnt hefur verið fram á tengsl milli bólgutengdrar örveru í þörmum og amyloidosis í heila í AD, þar sem bakteríuamyloids geta komið af stað tjáningu bólgueyðandi frumudrepna (Nishimori o.fl. 2012).

Í AD-heilum kom fram hærra LPS-hleðsla baktería (Zhan o.fl. 2016) og gjöf LPS í músum leiddi til langvarandi hækkunar á amyloid- og vitrænabrestum (Kahn o.fl. 2012). Frekari rannsóknir hafa séð aukningu á amyloid- í heila músa samhliða breytingum á meltingarvegi (Kaji o.fl. 2010).

LPS-háð TLR4 merkjasending minnkar hjá AD músum, sem bendir til þess að TLR4 geti gegnt hlutverki í birtingarmynd sjúkdómsins (Go o.fl. 2016). Hjá PD sjúklingum virkjar misbrotið -synuclein prótein microglia í gegnum TLR2, virkjar MyD 88-dependentNF-KB boð, sem aftur eykur tjáningu TLRs. TLR4 hefur einnig sýnilega víxlverkun við -synuclein og erfðafræðilega útslátt TLR4-verndaðra músa gegn taugahrörnun (Stefanova o.fl. 2011).

Aukið gegndræpi í þörmum og bakteríuflutningur sem leiðir til virkjunar TLR4 í forframendaberki hefur sést hjá músum með þunglyndishegðun (Martin-Hernandez o.fl. 2016). Að lokum er TLR2 tjáning stjórnað í bæði MS-sjúklingum og, í músalíkaninu, tilrauna sjálfsofnæmisheilabólgu (EAE) (Fujiwara o.fl. 2018).

Þó að merkjaleiðirnar sem um ræðir séu ekki vel skildar, þróa TLR2 útsláttar mýs veiklaða EAE, sem bendir til hlutverks fyrir TLR2 (Fujiwara o.fl. 2018). Rannsóknir hafa leitt í ljós að örvera í MS sjúklingum er beinlínis ábyrg fyrir vanstjórnun TLR2 og síðari hlutverki þess í meinafræði (Wasko o.fl. 2020).

Samanlagt gefa þessar rannsóknir til kynna mikilvægi TLR merkja við þróun margra taugasjúkdóma og kynna nýjar lækningaaðferðir til að meðhöndla þá. Skilningur okkar á taugasjúkdómum og mikilvægi örveru í þörmum í þróun þeirra stækkar stöðugt, með nýjum markmiðum fyrir meðferð. verið að bera kennsl á.

Sérstaklega geta PRR verið aðlaðandi skotmörk vegna virkni þeirra sem fyrsta varnarlína gegn sýklum og vanstjórnun þeirra í mörgum sjúkdómssjúkdómum (Mullen o.fl. 2015).

Miðun á TLR2 merkjasendingar með auknu TLR2 þoli í múslíkani af MS verulega aukinni endurnýjun miðtaugakerfis (Wasko o.fl. 2019). Sýnt hefur verið fram á að stökkbreyting í TLR4 geninu sem tapar virkni bælir virkjun örglímu og einfrumna af Alzheimers amyloid peptíðum í in vitro rannsóknum (Walter o.fl. 2007).

Melatónín meðferð var gagnleg til að draga úr NLRP3 bólgueyðandi virkjun í kjölfar LPS-framkallaðrar þunglyndislíkrar hegðunar, að hluta til með minni örveruvirkjun (Arioz o.fl. 2019). Frekari rannsókna á aðferðum sem þessi PRR stjórna eru nauðsynlegar til að bera kennsl á fleiri markmið í meðferð og forvörnum margra taugahrörnunar- og taugaþroskaraskanir.

PRR í öðrum sjúkdómum

Auk hlutverks þeirra í taugasjúkdómum, hafa PRR verið bendlaðir við þróun annarra sjúkdóma, þar á meðal sjálfsofnæmissjúkdóma. Fjölbreytni bæði Nod1 og Nod2 hafa verið tengd auknu næmi fyrir Guillain–Barresyndrome, sjálfsofnæmissjúkdómi sem ræðst á úttaugakerfið (Kharwar o.fl. 2016).

Ennfremur hefur aukin tjáning Nod1 og Nod2 komið fram í meingerð Vogt–Koyanagi–Harada heilkennis, sjaldgæfra sjálfsofnæmissjúkdóms (Deng o.fl. 2016). Að auki auka fjölbreytni í NLR fjölskyldunni hættuna á að fá IBD, þar sem Nod1 og Nod2 skort mýs sýna aukningu á alvarleika ristilbólgu af völdum DSS (Natividad o.fl. 2012) og Nod2 stökkbreytingum sem tengjast dysbiosis hjá IBD sjúklingum (Aschard o.fl. 2019).

Einn núkleótíð fjölbreytileiki (SNP) staðsettur á litningi 1q44 neðan við NLRP3 hefur áður verið bendlaður við aukið næmi fyrir Crohns sjúkdómi (CD) (Villani o.fl. 2009), en nýlegri rannsóknir á kínverskum Han sjúklingafjölda (Zhang o.fl. 2014) og hópur sjúklinga í Bretlandi (Lewis o.fl. 2011) benda til þess að SNPs í NLRP3 geninu séu nánar tengd sáraristilbólgu (UC) en með CD.

Þrátt fyrir þetta leiðir tap á virkni CARD8 stökkbreytingu hjá CD sjúklingum til aukinnar NLRP3 virkjunar, sem gefur til kynna að það gæti verið hlutverk fyrir NRLP3 í CD meingerð (Schoultz o.fl. 2009; Mao o.fl. 2018). NLRP3-/- mýs sýndu hærra næmni fyrir ristilbólgu af völdum tooxazólóns, sem gefur til kynna verndandi hlutverk fyrir bólgusjúkdóminn í UC (Itani o.fl. 2016).

Þegar um er að ræða TLR, eru viðtakavirkjun og síðari NF-KB merki í þörmum mikilvæg fyrir lifun garnataugafruma sem bera ábyrgð á hreyfanleika þarma. Knockout músalíkön gefa til kynna að TLR4 sé mikilvægt fyrir hreyfanleika þarma, þar sem seinkun á hreyfanleika meltingarvegar tengist minni fjölda nitregic taugafrumna (Anitha o.fl. 2012).

Bráðabirgðarannsóknir benda til hlutverks TLR4 í þróun fjölkerfa rýrnunar (MSA), þar sem, svipað og PD, reyndust MSA sjúklingar hafa truflað tight junction prótein og meiri tjáningu TLR4 í sigmoid slímhúð þeirra í ristli samanborið við heilbrigða stjórnendur (Engen et al. al. 2017). Samanlagt sýna þessar niðurstöður fram á mikilvægu hlutverki NLRs gegna í mörgum sjúkdómsferlum, sem undirstrikar möguleika þeirra til að viðhalda eðlilegri lífeðlisfræði.

Ályktanir

PRR, sérstaklega NLR og TLR fjölskyldurnar, hafa verið bendlaðir við ný boðunarkerfi í þróun margra flókinna taugasjúkdóma, sem líklega verka ósamræmi við fjölmargar aðrar boðleiðir.

Hátt tjáningarstig þeirra í mörgum vefjum, einkum meltingarvegi, gerir þá að aðlaðandi skotmarki fyrir frekari rannsóknir á meltingarvegi og áhrifum þess á heilsu manna og þróun þarma-heilastarfsemi.

Fjármögnun

Þessi rannsókn var studd af NIH 1R01AT009365-01 (til MGG).

Ævisaga

Ciara Keogh hlaut BSc í erfðafræði (Hons) frá Dublin City University í Dublin á Írlandi árið 2018. Á meðan á doktorsnámi sínu við University College Dublin stóð, undir handleiðslu Dr. Eoin Cummins, vann hún að áhrifum koltvísýrings á bólguboð.

Shethen flutti til UC Davis, School of Veterinary Medicine, þar sem hún rannsakaði hlutverk sýklalyfja í örveru-þarma-heila-ásnum hjá nýburamúsum undir eftirliti Dr Melanie Gareau.

Heimildir

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K, Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Neu1 sialidase og matrix metalloproteinase-9 víxlspjall eru nauðsynleg fyrir Toll-like viðtakavirkjun og frumuboð. J Biol Chem 286, 36532–36549. [PubMed: 21873432]

2.Akira S & Takeda K (2004). Toll-like receptor signaling. Nat Rev Immunol 4, 499-511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Örveruvörur í þörmum stjórna hreyfanleika í meltingarvegi músa með Toll-like receptor 4 boðskap. Meltingarfræði 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017). Bakteríupeptíðóglýkan-skynjunarsameindin Pglyrp2 mótar þroska og hegðun heilans.Mol Psychiatry 22, 257–267 . [PubMed: 27843150]

5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S(2019). Melatónín dregur úr LPS-framkallaðri bráða þunglyndislíkri hegðun og örvun NLRP3inflammasome örvunar í gegnum SIRT1/Nrf2 leiðina. Front Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Erfðafræðileg áhrif á sambærileg örveru hjá sjúklingum með bólgusjúkdóm í þörmum. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Sjálfsofnæmistengd þarmabil mótar gegndræpi og ónæmi í þörmum í manngerðum músum. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8.Baquero F & Nombela C (2012). Örveran er mannlegt líffæri. Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL(2005). Kjarnsýrur af spendýrauppruna geta virkað sem innrænir bindlar fyrir Toll-líka viðtaka og geta stuðlað að rauðum úlfum (systemic lupus erythematosus). J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]

10.Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Bakteríupeptíðóglýkan bútar stjórna á mismunandi hátt meðfæddum ónæmisboðum. bioRxiv,10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S, Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Ubiquitin-breytandi ensímið A20 er nauðsynlegt til að stöðva Toll-lík viðtaka svörun. Nat Immunol 5, 1052-1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamond B &Pettersson S (2014). Þarmaörveran hefur áhrif á gegndræpi blóð-heilaþröskuldar í músum. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com