RET viðtakamerki: Virka í þróun, efnaskiptasjúkdómum og krabbameini

Ágrip:TheRETfrum-krabbameinsgen kóðar viðtakatýrósín kínasaþar sem breytingar eru ábyrgar fyrir ýmsum krabbameinum og þroskaröskunum í mönnum, þar á meðal krabbameini í skjaldkirtli, lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð, innkirtlaæxli af tegund 2 og Hirschsprung.'s sjúkdómur. RET viðtakar eru lífeðlisfræðilega virkjaðir af glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) fjölskyldu bindlum sem bindast viðtaka GDNF fjölskyldu viðtaka, (GFR,). Merki í gegnum GDNF/ GFR,1/RET þrískipt flókið gegnir mikilvægu hlutverki íþróun garnataugakerfisins,nýru, og þvagfærum, sem og við sjálfsendurnýjun sæðisstofnfrumna. Auk þess er annar bindill, vöxtur diffupprenningarstuðull-15 (GDF15), hefur verið sýnt fram á að bindast GFR,-líka og virkja RET, stjórnar líkamsþyngd. GDF15 er streituviðbragðssýtókín og hækkuð sermisþéttni þess affosfrv umbrot og lystarstols-kachexiu heilkenni. Þar að auki, nýleg þróun RET-specialfic kínasa hemlar lögðu af mörkumfióhagganlega til framfara í meðferð sjúklinga meðRET-breytt krabbameini. Þessi umfjöllun beinist að víðtæku hlutverki RET í þróun, efnaskiptasjúkdómum og krabbameini.

Lykilorð: RET protooncogen, GDNF fjölskyldu bindlar, krabbamein, Hirschsprungs sjúkdómur,nýrnaþroska, líkamsþyngdarstjórnun

FÁÐU NÁTTÚRLEGT LÍFFRÆNT CISTANCHE ÚTDRÆT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE VEGNA NÝRASÝKINGAR

1. Inngangur

Við auðkenndum RET (Rearranged during Transfection) sem krabbameinsgen sem virkjað var með DNA endurröðun árið 1985.1) RET kóðar týrósínkínasa í gegnum himnu með einstöku utanfrumu léni sem samanstendur af fjórum kadherínlíkum lénum og cysteinaríku svæði með 16 teygjusýsteinleifum í af 120 amínósýrum (mynd 1).2)–4) Önnur splicing á 3B svæðinu framleiðir þrjú mismunandi ísóform (1072, 1106 og 1114 amínósýrur) með stuttum (9 amínósýrum, RET9), millistig (43 amínósýrur) , RET43), og langa (51 amínósýrur, RET51) karboxýlendahala, í sömu röð,5) og tjáningarstig RET43 var tilkynnt vera lágt samanborið við RET9 og RET51. Eins og sést fyrir cadherin, bindast Ca2D jónir við cadherin-lík lénin og þau eru nauðsynleg fyrir RET virkjun með GDNF og neurturin (NRTN).4),6)

Eftir RET virkjun með GDNF fjölskyldu bindlum (GFL) eru sérstakar týrósín leifar í innanfrumu léni þess sjálffosfórýleraðar. Að minnsta kosti 14 af 18 týrósínleifum í innanfrumusvæðinu er hægt að fosfórýlera og sumar þeirra tákna tengipunkta fyrir lykil aðlögunarprótein, sem leiðir til virkjunar mikilvægra boðleiða (mynd 2).4),7),8) Til dæmis miðlar fosfórýlerað týrósín 1062 bindingu millistykkipróteina SHC og FRS2, sem eru ábyrg fyrir virkjun RAS/MAPK og/eða PI3K/AKT boðleiða.9)–11) Fosfórýlerað týrósín 1015 miðlar bindingu fosfólípasa C. (PLC.), sem leiðir til virkjunar próteinkínasa C.12) Þessar leiðir gegna mikilvægu hlutverki í frumuflutningi, fjölgun, lifun og aðgreiningu.

Mynd 1. RET virkjun með GDNF fjölskyldu bindlum (GFLs) sem bindast við coreceptor GDNF fjölskyldu viðtaka, (GFR,). GDNF, NRTN, ARTN og PSPN bindast helst við GFR,1, GFR,2, GFR,3 og GFR,4, í sömu röð. GDNF/GFR,1/RET merkjaflétta er nauðsynlegt fyrir þróun garnataugakerfis, nýrna og þvagfæra og sjálfsendurnýjunar/lifun sæðisstofnfrumna. GDF15/GFRAL/RET flókið gegnir mikilvægu hlutverki í líkamsþyngdarstjórnun. GDNF, glial cell line-derived neurotrophic factor; NRTN, neurturin; ARTN, artemin; PSPN, persepín; GDF15, vaxtaraðgreiningarstuðull-15; GFRAL, GDNF fjölskylduviðtaka,-líkur; CLD, cadherin-eins lén; CRD, cystein-ríkt lén.

RET er orsakagen fyrir margvíslega sjúkdóma í mönnum.5) RET virkjunarpunktsstökkbreytingar eru ábyrgar fyrir þróun arfgengts krabbameinsheilkennis multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2), sem þróast í medullary skjaldkirtilskrabbamein (MTC) og pheochromocytoma.13 )–16) RET virkjun með endurröðun gena er að finna í papillary skjaldkirtilskrabbameini (PTC), lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC), munnvatnskirtla krabbameini í munnvatnskirtlum og öðrum krabbameinum.17)–24) Að auki, RET-óvirkjunarpunktur stökkbreytingar eða úrfellingar leiða til þróunar Hirschsprungs sjúkdóms (HSCR),25),26) sem er meðfæddur vansköpun sem einkennist af aganglionosis af mismunandi lengd í fjarlægum meltingarvegi. Hingað til hafa sameindaaðferðir sem RET stökkbreytingar leiða til sjúkdómsþróunar verið rannsakaðar mikið.

2. RET virkjun með GDNF fjölskyldu bindlum

Árið 1993 var GDNF hreinsað og klónað sem taugakerfisþáttur sem eykur lifun dópamínvirkra taugafrumna í miðheila.27) GDNF er fjarlægur meðlimur umbreytandi vaxtarþáttar-O (TGF-O) ofurfjölskyldunnar, og þrjú önnur prótein af GFL, þ.m.t. NRTN, artemin (ARTN) og persephin (PSPN) voru auðkennd.28) Þessir fjórir fjölskyldubindlar sýna um það bil 40% amínósýrueinkenni sín á milli og geta virkjað RET kínasa. Hins vegar geta GFLs ekki tengst RET beint, en GPI-festir meðvirkar sem nefnast GFR,1–4 eru nauðsynlegir fyrir bindingu þeirra.28)–32) GDNF, NRTN, ARTN og PSPN bindast helst GFR,1, GFR,2, GFR,3, og GFR,4, í sömu röð (Mynd 1), þó að víxlun eigi sér stað að vissu marki á milli bindil- og meðviðtakaparanna.8) Myndun GFL-GFR,-RET 2:2:2 þrískiptingarinnar leiðir til virkjun innanfrumuboða, sem styður við lifun og aðgreiningu ýmissa taugafrumna, þar á meðal útlægra skyn- og ósjálfráða taugafrumna auk miðlægra hreyfitaugafrumna og dópamínvirkra taugafrumna.28) Nýleg cryo-EM greining sýndi að utanfrumusvæði RET er brotið saman og pakkað í „C-klemma“ lögun, sem er stöðug með víðtækum samskiptum milli léna. Vegna þessarar einstöku C-klemmuforms eru tvær RET sameindir safnaðar á tvíliða GFL-GFR, fléttur, og tvö cystein-rík lén RET eru færð í nálægð og stuðla þannig að myndun dimera og virkjun á virkni innanfrumu týrósíns. kínasa lén.33)–35)

Nýlega fannst annar meðlimur TGF-O ofurfjölskyldunnar, GDF15 (einnig þekktur sem MIC-1) bindast GFR,-líkt (GFRAL) með mikilli sækni og virkja síðan RET (mynd 1).36 ) Mikilvægi þessarar merkjasamstæðu er lýst í smáatriðum í sérstökum kafla.

3. Hlutverk GDNF/GFR,1/RET boðefna í þróun garnataugakerfis og Hirschsprungs sjúkdóms

Gdnf-, Gfr,- og Ret-skort mýs deila svipgerðum sem einkennast af skorti á garnataugafrumum í öllu meltingarveginum og nýrnamyndun eða dysgenesis.37)–42) Þessi niðurstaða leiddi greinilega í ljós mikilvægi þess að senda boð um GDNF/GFR, 1/RET fjölþátta viðtakar í þróun (mynd 1). Við og aðrir komumst að því að fosfórýlerað týrósín 1062 í RET karboxýlendahalanum táknar tengistað fyrir nokkur aðlögunarprótein eins og SHC og FRS2 og er mikilvægt fyrir virkjun RAS/MAPK og PI3K-AKT ferlanna (mynd 2).5 ) Ret stökkbreyttar mýs þar sem týrósín 1062 var skipt út fyrir fenýlalanín sýndu alvarlega galla á sýrutaugafrumum í þörmum oglítil nýru, sem gefur til kynna afgerandi hlutverk boðefna í gegnum týrósín 1062 í lífrænni myndun.43),44)

Garnataugakerfið (ENS) er upprunnið í taugahryggnum, aðallega á leggöngum. Frumur sem eru afleiddar af taugakími ráðast inn í framgirninn og hefja langan flutning á rostrocaudal undir lok ristilsins.45) Auk víðtækra flutninga krefst stofnun ENS stýrðrar frumufjölgunar, aðgreiningar og netmyndunar með sérhæfðum garnataugafrumum. Meðan á fósturvísi stendur, tjá migrating enteric neural crest-derived cells (ENCDCs) RET og GFR,1. Gdnf mRNA er tjáð í mesenchyme í þörmum og er mikið í maganum á fósturvísisdegi 9.5 og nær til cecum á fósturvísisdegi 10.5, sem bendir til hlutverks GDNF sem efnadrepandi efni fyrir ENCDC fólksflutninga.

RET er helsta orsakagenið fyrir HSCR (algengi: ein af hverjum 5.000 lifandi fæddum),25),26) sem er meðfædd vansköpun á ENS sem vantar garnataugafrumur aðallega í fjarlægum meltingarvegi. Byggt á lengd aganglion-hlutanum er HSCR flokkað í tvo hópa: stutt-hluta HSCR (sjúklingar með aganglionosis allt að rectosigmoidal junction) og lang-segment HSCR (sjúklingar með aganglionosis handan rectosigmoid junction). RET stökkbreytingar fundust hjá u.þ.b. 50% sjúklinga með ættgengt HSCR og 10- 20% tilfella.45) Athyglisvert er að skýr tengsl eru á milli RET stökkbreytinga og langtíma HSCR, algerrar ristilagnósu og algerrar þörmum. Margvíslegar villu-, vitleysu- og rammabreytingar hafa greinst meðfram allri kóðunarröð RET, en gögn úr frumgreiningu sýndu að RET stökkbreytingar í HSCR finnast oftar í exon 10 (7,55%), 13 (11,32%), og 15 (7,55%).46) Þessar stökkbreytingar óvirkja og afnema RET boð, sem er ábyrg fyrir flutningi og fjölgun ENCDCs meðan á fósturvísi stendur. Lífefnafræðilegar og frumulíffræðilegar greiningar hafa leitt í ljós ýmsar aðferðir þar sem RET missense stökkbreytingar valda HSCR (Mynd 2).47) (1) Stökkbreytingar í RET utanfrumusviðinu skerða tjáningu frumuyfirborðs þess, líklegast vegna misfellingar á RET próteini.48 )–50) (2) Stökkbreytingar á Cys609, 611, 618 og 620 geta leitt til þróunar bæði HSCR (tap-of-function) og margfaldrar innkirtlaæxlis af tegund 2A (MEN2A) (gain-of-function) sem eru af völdum skertrar frumuyfirborðstjáningar RET í ENCDC og samgildrar tvískiptingar í C-skjaldkirtilsfrumum, í sömu röð (lýst hér að neðan í kaflanum um RET stökkbreytingar í krabbameini).5) (3) Stökkbreytingar í týrósínkínasasviðinu trufla RET kínasa næstum alveg eða að hluta til. virkni, sem leiðir til skerðingar á RAS/MAPK, PI3K/AKT og/eða PLC. merkjaleiðir.51)–53) (4) Stökkbreytingar í karboxýlendahalanum breyta bindingu aðlögunarpróteina eins og SHC.54),55) Auk kóðunarröðarinnar gegna ókóðandi svæði RET gensins a. lykilhlutverki í þróun HSCR. Sameiginleg innrófsauka fjölbreytni (RET D3, eða rs2435357), sem er áhættuþáttur fyrir HSCR og dregur úr RET tjáningu.56) Þessi algenga fjölbreytni gæti einnig haft samskipti við aðrar erfðabreytingar, mótað HSCR svipgerðina og gæti útskýrt bilunina í greina stökkbreytingar á kóðunarröð í meirihluta HSCR tilfella, jafnvel hjá sjúklingum úr fjölskyldum sem sýna tengsl við RET.

Nrtn- og Gfr,2-skortur mýs sýndu minnkaðan fjölda myenteric taugafrumna í smáþörmum og drastíska minnkun á kólínvirkri inntaugun í munnvatns- og tárakirtlum. GDNF og NRTN eru talin sjaldgæf næmi HSCR gen, stundum í samtengingu við RET stökkbreytingar.57),58)

4. Hlutverk GDNF/GFR,1/RET merkja í þróun nýrna- og nýrnafráviks

Sýnt hefur verið fram á að RET-miðluð GDNF merking sé þaðnauðsynleg fyrir þróun nýrna.59) Á fyrstu þróun, eru RET og GFR,1 tjáð meðfram Wolffian duct (WD), en GDNF er tjáð í metanephric mesenchyme (MM) við hliðina á caudal hluta WD (Mynd 3A). Þvagrásarknappurinn (UB) kemur út úr stoðhluta WD, invaginates inn í MM og byrjar að kvíslast ítrekað. Athygli vekur að RET er mjög tjáð á tilteknu svæði í WD þar sem UB myndun á sér stað (mynd 3B) og síðan á ábendingum um greinandi UB í MM (mynd 3C). Á öllu ferlinu afnýrnaþroskaUB oddarnir virðast eingöngu myndast af RET-tjáandi frumum sem svara GDNF í MM, en UB stofninn samanstendur að mestu af Ret-neikvæðum frumum (Mynd 3D),60),61) sem gefur til kynna að RET tjáning sé í lagi -stillt við UB greiningu. Þar sem Gdnf, Ret eða Gfr,1 gen eru ekki til staðar er algengasta afleiðingin bilun í UB myndun, sem leiðir til nýrnamyndunar eða myndun nýrna og þvagrásargalla (engin þvaglegg, lítil þvagrás, óeðlilega tengd þvagrás, osfrv.).37 )–42) Nokkrar Ret-stökkbreyttar mýs sýndu minnkaða UB greiningu með því að hafa áhrif á RAS/MAPK, PI3K/AKT og/eða PLC. brautir.8),43),62) Að auki voru umritunarþættirnir ETV4 og ETV5 auðkenndir sem lykilþættir genakerfis aftan við RET sem stuðlar að greiningarmyndun.63),64)

Mynd 3. RET-háð frumuhreyfing við myndun þvagrásarknappa (UB) og greiningu. RET-jákvæðar frumur (bláar) dreifast í upphafi meðfram mesonephric rásinni (Wolffian duct, WD) (A). RET-jákvæðar frumur byrja að hreyfast til að mynda aðal UB og ventral mesonephric duct er tæmt af RET-jákvæðum frumum (B). Þegar UB vex út mynda RET-jákvæðar frumur UB-oddinn á meðan RET-neikvæðar frumur fylgja og mynda UB-stofninn (C, D).

Fyrri skýrsla sýndi að arfblendnar RET stökkbreytingar fundust í um það bil 30% af röð 29 manna fóstra með tvíhliða eða einhliða nýrnaöldrun (BRA eða URA) og einni arfblendinni GDNF stökkbreytingu í fóstri með URA.65) Hins vegar var önnur greining á stór röð 105 tilfella, þar á meðal 90 fóstur með annaðhvort BRA eða URA og gagnhliða nýrnablóðdysplasíu eða fjölblöðruvandamyndun nýra, greindu aðeins frá sjö hugsanlegum stökkbreytingum í RET kóðaröðinni (6,6%) og enga stökkbreytingu í GDNF. 66)

Meðfæddir gallar í nýrum og þvagfærum (CAKUT) eru 40–50% langvinnra nýrnasjúkdóma hjá börnum. CAKUT nær yfir margs konar byggingargallanir sem stafa af galla í formgerð nýrna og/eða þvagfæra. Ein rannsókn á 122 lifandi sjúklingum, sem náði til ýmissa CAKUT, fann RET eða GDNF breytileika hjá u.þ.b. 5% sjúklinga.67) Þar að auki, í stórum hópi 749 einstaklinga úr 650 fjölskyldum með CAKUT, kóðunarfjarlægðar 17 þekktra ríkjandi CAKUT- voru greind gen sem valda. Þar á meðal greindust 37 mismunandi arfblendnar stökkbreytingar í 12 af 17 genum sem skoðuð voru í 47 sjúklingum úr 41 af 650 fjölskyldum (6,3%), þar sem aðeins þrjár stökkbreytingar í RET (0,5%) voru teknar með.68) Þessar niðurstöður gáfu til kynna að RET stökkbreytingar eru sjaldnar tengdar CAKUT en búist var við.

5. Hlutverk GDF15/GFRAL/RET merkja í líkamsþyngdarstjórnun

GDF15 er meðlimur TGF-O fjölskyldunnar og tengist líkamsþyngdarstjórnun.36) Gjöf GDF15 til offitu músa dró úr fæðuinntöku og líkamsþyngd, sem sýnir áhrif þess gegn offitu.69) GDF15 er streituvaldandi hormón. og plasmaþéttni þess eykst með aldri, mikilli hreyfingu, offitu, reykingum og meðgöngu. Hærra magn sést einnig í ýmsum sjúkdómum manna, þar á meðal hjarta- og æðasjúkdómum, langvinnum nýrnasjúkdómum, sykursýki, mörgum langt gengnum krabbameinum og alvarlegum sýkingum (mynd 4).70)–72)

Árið 2017 var viðtakinn fyrir GDF15 auðkenndur af fjórum rannsóknarstofum lyfjafyrirtækja sem GFRAL, tjáning hans er greind í taugafrumum í afturheilasvæði postrema (AP) og kjarna einmana (NTS), sem leiðir til minnkunar á fæðu inntaka og líkamsþyngd í músum.73)–76) Meira að segja þarf GDF15-GFRAL RET týrósínkínasa sem boðviðtaka til að stjórna líkamsþyngd. GDF15 binding við GFRAL byrjar RET fosfórun, sem leiðir til virkjunar á ERK1/2, AKT, PLC., og FOS (mynd 4). Samtjáning RET og GFRAL í AP og NTS var staðfest með in situ blendingargreiningu.

Við hómóstatískar aðstæður nota dýr taugahringrásir undirstúku til að viðhalda líkamsþyngd með því að samþætta efnaskipta- og hormónamerki frá jaðrinum. Hins vegar, við streituaðstæður, nota þeir aðra taugafrumuleið fyrir efnaskiptabreytingar.36),77) Hækkuð GDF15 plasmaþéttni kemur fram í ýmsum langvinnum sjúkdómum manna og tengist líkamsþyngdartapi. Í langt gengnum krabbameinum eykst magn GDF15 í blóðrás um allt að 10–100-falt og framkallar lystarstols-kachexiu heilkenni (mynd 4). Cachexia er skilgreint sem efnaskiptaheilkenni sem tengist mikilli ósjálfráðri sóun á fitumassa með eða án fitumassa. GDF15 er nú talinn aðalleikarinn í cachexiu sem sést hjá sjúklingum með krabbamein. Hins vegar eru engin viðurkennd lyf við þessu ástandi. Nýlega hefur verið þróað einstofna mótefni sem miðar á GFRAL og hindrar RET boð. Mótefnið kom í veg fyrir GDF15-knúið víxlverkun RET við GFRAL og krabbameinstengda cachexia með því að snúa við of mikilli fituoxun í æxlisberandi músum.78) Frekari klínískar rannsóknir á lyfjum sem miða á GDF15-GFRAL ferlið munu varpa ljósi á meðhöndlun sjúklinga með krabbameinstengda lungnabólgu.

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÁÐU NÁTTÚRLEGT LÍFFRÆNT CISTANCHE ÚTDRÆT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE VEGNA NÝRASÝKINGAR