Framfarir rannsókna á lyfjafræðilegum aðferðum hefðbundinna kínverskra læknisfræði Saponín í meðferð Parkinsons sjúkdóms

ÁgripParkinsons veiki(PD) er taugahrörnunarsjúkdómur af völdum margra þátta, sem dregur verulega úr lífsgæðum mannsins, og enn skortir árangursrík meðferðarlyf. Nútíma lyfjafræðilegar rannsóknir hafa sýnt þaðsapóníndregið úrKínversk jurtalyfhafa veruleg áhrif ámeðferð við PD, og leiðir þeirra eru mahamlar óhóflegri virkjun microglia,stjórnar taugaboðefnum, andstæðingur frumudauða, ogandoxunarálag. Meðal þeirra geta margs konar sapónín í cistanche miðlað og stjórnað ýmsum viðtökum og ferlum og gegnt and-PD áhrifum í gegnum margar rásir og mörg markmið, sem hefur mikla rannsóknarhorfur. Sem stendur beinist rannsóknin á and-PD vélbúnaði sapónína aðallega á dýratilraunir, og enn skortir árangursríkar klínískar rannsóknir og viðeigandi lyfjahvarfafræðilegar tilraunarannsóknir, og engar rannsóknir eru til á hávirkum efnaþáttum, viðtaka. sameindir og boðleiðir sem tengjast lyfjafræðilegum áhrifum. Kerfisbundið samantekið er næsta skref að hefja rannsóknir út frá ofangreindum þáttum, til að koma með hugmyndir og tilvísanir fyrir klínískar eftirfylgnirannsóknir og lyfjaþróun.

Lykilorðhefðbundin kínversk læknisfræði saponín; Parkinsons veiki; oxunarálag; apoptosis; endurskoðun

Click to Cistanche bioflavonoids töflur og cistanche við Parkinsonsveiki

Biðjið um nánari upplýsingar:

wallence.suen@wecistanche.com

Parkinsons veiki(PD) er langvinnur versnandi taugahrörnunarsjúkdómur sem almennt sést hjá öldruðum, sem einkennist af skjálfta, vöðvastífleika, hreyfingarleysi og vitglöpum [1]. PS hefur áhrif á 6,1 milljón manns um allan heim og meira en 1 prósent fólks eldri en 65 ára þjáist af þessum sjúkdómi og algengi eykst ár frá ári [2]. Viðeigandi gögn sýna að algengi PD mun tvöfaldast árið 2030 [2]. Helstu greiningarvísbendingar um PD eru hnignun dópamínvirkra (DArgic) taugafrumna og uppsöfnun próteinsins -synuclein (-Syn) í umfrymi, og meingerðin tengist frumudauða, oxunarálagi, taugabólgu og truflun á starfsemi hvatbera. , taugaboðefnaseytingartruflanir og aðrir þættir [3], núverandi klínísk meðferð við PD notar aðallega levodopa til inntöku og annarra dópamínviðtakaörva. Lyf eins og levodopa eru gagnleg flestum snemma PD sjúklingum og geta náð þeim tilgangi að bæta daglega starfsemi [4]. Hins vegar, samkvæmt viðeigandi eftirfylgnigögnum, mun langtímanotkun levódópa og annarra lyfja framleiða margar aukaverkanir [4], þar á meðal hreyfisveiflur, hreyfitruflanir og fylgikvilla taugageðrænna, og verkun lyfsins fer smám saman minnkandi.

Þess vegna hefur það verið forgangsverkefni að finna langtíma áhrifarík PD lyf. Saponín hafa lengi verið talin lykilþættir hefðbundinnar kínverskrar læknisfræði og þau eru til í ýmsum kínverskum jurtalyfjum, svo sem cistanche, astragalus, yam, Polygala, Anemarrhena, o.fl. [5]. Saponín eru flokkur mikilvægra náttúrulegra jurtaafurða með líffræðilega virkni, sem má skipta í tríterpen saponín og sterasapónín í samræmi við uppbyggingu sapónína. Umtalsverðar vísbendingar hafa sýnt að sapónín hafa umtalsverð taugaverndandi áhrif á sjúkdóma í miðtaugakerfi (CNS) eins og PD, heilablóðfalli, Alzheimerssjúkdómi og Huntingtonssjúkdómi. Nútímalegar rannsóknir á grasafræði, lyfjafræði og netlyfjafræði hafa sýnt að sapónín í hefðbundinni kínverskri læknisfræði geta hamlað óhóflegri virkjun örfrumna, stjórnað taugaboðefnum, staðið gegn frumudauða, staðið gegn oxunarálagi og stjórnað taugatruflunum í ferli PD sár. þættir osfrv. [6-7]. Í þessari grein eru rannsóknirnar á lyfjafræðilegu kerfi sapónína í hefðbundnum kínverskum læknisfræði við meðferð á PD teknar saman sem hér segir.

1 Saponin fyrir hindrun á of mikilli virkjun á microglia

Glial frumur í miðtaugakerfi skiptast aðallega í smáglíur, stjarnfrumur og fáfrumur, sem gegna hlutverki við að stjórna bólgu, efnaskiptum, endurnýjun og mergmyndun taugafrumna. Microglia hafa ónæmisaðgerðir og seyta bólgueyðandi frumukínum, ofvirkjað microglia mun auka interleukin (IL)-1, IL-1, IL-6, æxlisdrep (TNF)- og virkni Seytingin súrefnis (ROS) eykur átfrumugetu örverufruma og íferðargetu eitilfrumna, veldur taugafrumum bólgusvörun, framkallar enn frekar frumudauða DArgic taugafrumna og leiðir að lokum til

Til PD[8,6]. Þess vegna er mikilvæg aðferð til að meðhöndla PD að hindra óhóflega virkjun microglia og draga úr bólgusvörun. Lipopolysaccharide (LPS) er einn af áhrifaríkum örvandi þáttum átfrumna. LPS örvar merkjaflutning toll-like viðtaka 4 (TLR4) til að kalla fram bólgusvörun með því að virkja microglia; það getur einnig virkjað mítógenvirkjaðan próteinkínasa (MAPKs) og bólgutengda umritunarþætti, framkallað tjáningu og losun bólgumiðla, svo sem nituroxíðs (NO), ROS og bólgueyðandi frumuvaka [9]. Rannsóknir hafa staðfest að með því að draga úr fosfórýleringu fosfatidýlínósítóls-3 kínasa-próteinkínasa B (PI3K/Akt) getur það hamlað virkjun kjarnaþáttar (NF)-kB merkjaferils og dregið úr myndun ROS og þar með dregið úr bólgusvörun af BV2 frumum framkallaðar af LPS; ROS-myndun er öfug fylgni við hem súrefnisasa-1 (HO-1), lykilþáttur í stjórnun oxunarálags og bólguviðbragða í úttauga- og miðtaugakerfi [10-11].

LEE YY et al[12] komust að því að ginsenosíð Rg5 getur ekki aðeins hamlað LPS-framkallaðri NO framleiðslu og seytingu bólgueyðandi þáttar TNF-, heldur einnig hamlað fosfórun PI3K/Akt og MAPKs, sem kemur í veg fyrir virkjun NF-kB. boðleið, Draga úr of mikilli virkjun örfrumna; á sama tíma hamlar ginsenoside Rg5 framleiðslu á ROS með því að uppstilla tjáningu HO-1 í LPS-örvuðum BV2 frumum, og hindrar þar með virkjun örfrumna, dregur úr bólgusvörun og verndar DArgic taugafrumur. LID W et al [13] komust að því að ginsenoside Rb1 getur dregið úr seytingu bólgumiðla eins og TNF- og IL- með því að hindra virkjun NF-KB boðleiða og hindra of mikla virkjun á microglia framkölluðum af LPS. Bisapenósíð eru aglýkónar af sterasapónínum, aðallega unnin úr diskóplöntu- og fenugreekfræjum. LEE SL et al[14] komust að því að tvöföld sapónín formeðferð gæti komið í veg fyrir LPS-framkallaða taugafrumu styttingu á týrósínhýdroxýlasa (TH) jákvæðum taugafrumum í miðheilataugafrumum og glial frumum, og þar með dregið úr tjáningu TNF- og framkallanlegs nituroxíðsyntasa (iNOS), hamlaði LPS-framkallaða virkjun á utanfrumumerkjastýrðum kínasa (ERK) og létti á bólgusvörun. Polygala saponin er virka efnið sem unnið er úr Polygala. Yuan Huili o.fl. [15] gerðu dýrarannsóknir og sýndu að Polygala saponin getur verulega hamlað framleiðslu bólguþátta af völdum LPS af substantia nigra (SN) örfrumum og dregið úr tapi á DArgic taugafrumum í SN, og þar með bætt hegðunarskemmdir bólgu PD líkanrottna.

2 Stjórna taugaboðefni

Taugaboðefni eru miðill boðflutnings milli frumna, þar á meðal amínósýrur eins og glútamínsýra, amínósmjörsýra (GABA), mónóamín eins og dópamín (DA), 5-hýdroxýtryptamín og önnur taugaboðefni. Truflanir á seytingu taugaboðefna munu valda truflunum á miðtaugakerfi, framkölluðum PD og öðrum taugasjúkdómum [16]. Rannsóknir staðfesta það

Með því að auka tjáningu GABA boðefna getur það dregið úr frumudauða taugafrumu, dregið úr örvunaráhrifum, hamlað ónæmisbólgu osfrv., Og gegnt taugaverndandi hlutverki [17].

Liu Yan[18] komst að því að ginsenosíð Rb1 getur hindrað örvunaráhrif á glútamat í SN striatum og barkarpýramídakerfi með því að stjórna glútamatflutnings-GLT-1 og bæta 1-metýl-4- bensen

Metýl-1,2,3,6-tetrahýdrópýridín (MPTP)-framkallað hreyfihömlun í PD músum, kemur í veg fyrir DAargic taugafrumudauða, bælir -synuclein tjáningu og astrogliosis. LIU Y et al [19] staðfestu einnig að ginsenosíð Rb1 getur aukið og stuðlað að innihaldi og sendingu GABA í framhliðarberki músa, til að draga úr gönguröskun og vitsmunalegri skerðingu í músum af völdum MPTP. Dæmigert einkenni PD eru tap á DArgic taugafrumum í SN og minnkað DA gildi í striatum. DA er myndað í SN og er hamlandi taugaboðefni. 1-metýl-4-fenýlpýridínjón (MPP plús

) inn í DArgic taugafrumur í gegnum DA flutningstæki og draga úr myndun DA með því að hindra virkni innanfrumu týrósínhýdroxýlasa (TH) [20].

TH er hraðatakmarkandi ensímið í DA nýmyndun og merki um lifun DArgic taugafrumna. Þegar TH er hamlað minnkar DA gildi verulega og einkenni PD koma fram klínískt. WANG JY et al [21] komust að því að amerískt ginsenosíð-F11 gæti aukið MPP plús-framkallað utanfrumu DA gildi verulega í striatum PD rotta.

Róandi tjáningu TH í SN, bætir hrörnun DArgic taugafrumna í SN og DA eyðingu í striatum, og vernda þannig taugafræðilega virkni PD sjúklinga.

3 Andstæðingur frumudauða

Apoptosis er meinafræðilegt ferli þar sem ýmsir örvandi þættir leiða til frumudauða með því að virkja frumudauðaáætlanir. Stofnun DA taugafrumna í miðheila SN og striatum er ein helsta ástæðan fyrir meingerð PD. Meðan á sjúkdómsmyndun PD stendur, vegna breytinga á innra og ytra umhverfi DArgískra taugafrumna, eru sum apoptosis-tengd gen eins og cysteinpróteasa-3 (kaspasi-3), B eitilfrumuæxli-2 prótein (Bcl-2) og Bcl-2 Skylt X prótein (Bax) framkallar DArgic taugafrumnadauða með því að stjórna frumudauðaboðferil [22]. Meðal þeirra eru breyting á Bcl-2/Bax og tjáning kaspasa lykilþættir PD

Lykilmerki apoptosis í taugafrumum, Bcl-2 er and-apoptotic prótein sem verndar beint eða óbeint heilleika ytri hvatberahimnunnar, kemur í veg fyrir frumu c losun og hvatbera-miðlaða frumuskemmdir, og pro-apoptotic. prótein Bax Það stuðlar að losun c úr hvatberafrumum [23]. Rannsóknir hafa sýnt að MPTP-framkallað

Hjá PD músum eykst tjáning Bax próteins og tjáning Bcl-2 minnkar, sem leiðir til ójafnvægis á Bcl-2/Bax, Bax flutningi yfir í hvatbera, sem veldur aukningu á hvatberakvoða osmótískur þrýstingur, fylgt eftir með bólga, ytri himna rof, losun á frumu c og virkjun á caspasa tjáningu, framkalla taugafrumufrumufrumukrabbamein [24].

Diosgenin, sterasapónín, dregur úr MPP plús-framkölluðum taugafrumufrumufrumu með því að minnka tjáningu virkjaðs kaspasa-3 og Bax og auka tjáningu Bcl-2 [25]. Ginsenoside Rg1 hefur ekki aðeins áhrif á nærandi taugar[26], Chen XC o.fl.[27] tilraunarannsóknir komust að því að ginsenosíð Rg1 getur einnig dregið verulega úr DA-framkallaðri ROS-myndun og C-losun hvatbera í PC12 frumum og dregið úr magni iNOS og NO framleitt, og þar með dregið úr frumudauða taugafrumu. Önnur rannsókn sýndi að ginsenosíð Rg1 getur dregið úr frumudauða og verndað DArgic taugafrumur með því að hindra virkjun caspasa-3 [28].

Asiaticoside, triterpenoid sapónín einangrað úr kínverska jurtalyfinu Centella asiatica, getur dregið verulega úr MPTP-völdum lækkun DA þéttni í striatum, aukið Bcl-2/Bax hlutfallið og hamlað

Það getur stöðvað apoptosis DA taugafrumna og snúið í raun við ferli PD [29]. Aescin er triterpenoid sapónín úr hestakastaníufræjum. Rannsóknir hafa staðfest að aescin getur verndað taugafrumur með því að hindra framleiðslu kaspasa, viðhalda Bax/Bcl-2 jafnvægi, koma í veg fyrir truflun á starfsemi hvatbera og frumudauða taugafrumu Hlutverk frumna [30]. Caspasar eru ekki virkir við venjulegar aðstæður. Þegar þeir eru virkjaðir sem áhrifavaldar, mynda caspasar fossviðbrögð og taka þátt í ferli frumudauða [31]. Saikosaponin D er aðal virka efnið í útdrætti Bupleurum chinensis, hefðbundins kínversks lyfs. Tilraunir hafa sýnt að saikosaponin D getur dregið úr MPP plús-framkölluðum taugafrumum með því að hindra virkni kaspasa-3 [32].

4 Andoxunarálag

Oxunarálag kemur fram við tilkomu og þróun margra sjúkdóma, svo sem æxla, heilabilunar, PD o.s.frv. Ástæðan er sú að mikill fjöldi sindurefna og ROS sem ekki er fjarlægður tímanlega leiða til ójafnvægis í magni oxíð/andoxunarefni í líkamanum og valda þar með skemmdum á milli vefjafrumna. Þess vegna er að draga úr oxunarálagi mikilvæg ráðstöfun til að draga úr taugafrumuskemmdum í PD meðferð. Rannsóknir hafa sýnt að andoxunarefni og tengdar eftirlitsferlar eins og þíóredoxín-1 (Trx-1), katalasa, glútaþíon peroxidasi (GPX), glútaþíon-S-transferasi (GST), Janus kínasi 2 (JAK2), þýð

Skráning virkjunar 3 (STAT3), kjarnaþáttar E2-tengds þáttar 2 (Nrf2) og HO-1 geta allir dregið úr ferli oxunarálags og skemmda og þar með verndað taugafrumur hjá sjúklingum með PD [33] .

Sýnt hefur verið fram á að tríól sapónín (PTS), aðalþátturinn í cistanche, dregur úr hvatbera-miðlaðri apoptosis og MPTP með því að auka tjáningu Trx-1 og hindra oftjáningu oxunarálagsþáttarins sýklóoxýgenasa (COX){{2 }} framkallaði frumufrumur í substantia nigra pars compacta (SNc) taugafrumum [34]. Rotenone er varnarefnisefni sem er auðgað í plöntum, sem getur dreifst í gegnum blóð-heilaþröskuldinn inn í heilann og skemmt taugafrumur. Rótenón framkallar frumudauða taugafrumu í in vitro og in vivo tilraunalíkönum

og PD eiginleikar (þ.e. levodopa-svarandi hreyfihömlun, SN járnsöfnun og -Syn uppsöfnun), verkunarháttur þess tengist hömlun þess á hvatbera flóknu I, eykur ROS og veldur bilun í ubiquitin-próteasómkerfinu, sem kveikir í taugafrumum apoptosis sem tengist stökkbreytingum [35]. Rannsóknir hafa staðfest að ginsenoside Rd og saponin Re

Öll geta þau hamlað verulega aukningu á innanfrumu ROS og uppsöfnun fituperoxunar aukaafurða af völdum rótenóns og aukið virkni glútaþíonkerfisins. Verkunarháttur getur tengst virkjun Nrf2 boðleiðar. umritunarþáttur, sem gegnir mikilvægu hlutverki við að örva andoxunargetu líkamans [36]. Han Yingjie [37] sannaði að eftir gjöf ginsenosíðs Rg3 í maga í rótenón af völdum PD músum, var fjöldi TH-jákvæðra taugafrumna í substantia nigra músanna, meðalþéttleiki TH-jákvæðra taugaþráða og DA innihald í striatum jókst allur verulega. Og ROS stigið í SN var verulega lækkað; á sama tíma getur ginsenoside Rg3 bætt hreyfivirkni rótenón-framkallaðra PD músa með því að auka virkni glútaþíon cystein ligasa undireininga með andoxunaráhrifum. Astragalósíð Ⅳ er einnig þekkt sem astragalósíð IV. Huang Xiaojing o.fl. [38] greindi frá því að astragalósíð Ⅳ gegnir andoxunarálagshlutverki með því að stjórna JAK2-STAT3 merkjaleiðinni og dregur úr MPP plús-framkölluðum taugafrumuskemmdum. bleikur-1 er serín/þreónín kínasi sem dregur úr oxunarálagi í hvatberum og pdr-1 er E3 ensím sem tekur þátt í úbíkítínmiðluðu próteasómferlinu; stökkbreytingar í pdr-1 leiða til streitu endoplasmic reticulum ofnæmi, heildarminnkun á ubiquitination leiðir til of mikillar próteinasamsöfnunar; ubc-12 (ubiquitin coupling enzyme), sem E2 ensím, binst úbiquitin sameindum í gegnum þíóestertengi og virkjar E3 ensím til niðurbrots próteasóma[39-40]. Aspartósíð er stera saponín. SMITA SS o.fl. [41] komst að því að aspartósíð gæti stýrt PD-tengdum genum pdr-1, ubc-12 og bleiku-1 með því að nota ubiquitin-miðlaða próteasómkerfið til að draga úr oxunarálagi og komst að því að aspartósíð getur dregið úr innanfrumu ROS, próteinkarbónýleringartengdum oxunarskemmdum. Sýnt hefur verið fram á að glýkólípídín ginsenósíð, einangruð úr cistanche, hefur taugaverndandi áhrif gegn ýmsum taugasjúkdómum og verkunarmátinn er tengdur Nrf2/HO-1 ferlinum, sem stjórnar SN og striatum í músum in vivo

Tjáning bólgusýtókína, iNOS og apoptosis merkja til að draga úr oxunarálagi getur einnig dregið úr -Syn uppsöfnun í SN og striatum [42].

5 Niðurstaða

Vegna mikils fjölda sjúklinga og erfiðleika við klíníska meðferð hefur PD orðið heitur reitur í alþjóðlegum rannsóknum. Með því að framkalla og greiða lyfjafræðilega aðferð sapónína í hefðbundnum kínverskum læknisfræði við meðferð á PD, kemur í ljós að ýmis sapónín ícistanchegetur miðlað og stjórnað ýmsum viðtökum og ferlum og haft áhrif gegn PD í gegnum margar rásir og mörg markmið, sem hefur mikla rannsóknarhorfur. Þessi ritgerð kemst að þeirri niðurstöðu að verkunarháttur margra sapónína við meðhöndlun á PD hafi ekki enn framkvæmt árangursríkar klínískar rannsóknir og haldist aðeins á stigi dýra- og in vitro frumutilrauna. Hins vegar er frásog og umbrot lyfja í mannslíkamanum við meinafræðilegar aðstæður frábrugðið dýrum og frumutilraunum in vitro. Lyfjahvörf eru enn óljós og vísindalegar sannanir skortir. Að auki eru sapónín einliða hluti afhefðbundin kínversk læknisfræði, og það eru ýmsar útdráttaraðferðir. Það eru vandamál eins og mismunandi staðlar og munur á verkun lyfja. Bæta þarf útdráttartækni og staðla enn frekar. Í framtíðinni er hægt að framkvæma klínískar og lyfjafræðilegar rannsóknir á grundvelli ofangreindra annmarka, til að veita fræðilegan stuðning við síðari klínískar umsóknir og þróun nýrra lyfja.