Framfarir rannsókna á náttúrulegum vörum úr hefðbundinni kínverskri læknisfræði við meðferð á Alzheimerssjúkdómi

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Jianjun Gao, Yoshinori Inagaki, Xuan Li, Norihiro Kokudo, Wei Tang

Ágrip

Alzheimer-sjúkdómur(AD) er alvarlegt ástand í öldrunarsamfélögum. Þrátt fyrir að rannsóknum á þessum sjúkdómi fleygi hratt fram eru enn fá mjög áhrifarík lyf fáanleg við AD(Alzheimer-sjúkdómur)sjúklingum. Núverandi mikið notuð lyf eins og dónepezíl og galantamín bæta tímabundið einkenni sjúklinga með vægt til miðlungs alvarlegt AD(Alzheimer-sjúkdómur). Þeir eru varla færir um að koma í veg fyrir, stöðva eða snúa við framgangi þessa sjúkdóms. Í langri sögu þróunar hefðbundinnar kínverskrar læknisfræði hafa margar jurtir verið uppgötvaðar og notaðar til að meðhöndla heilabilunarsjúkdóma á heilsugæslustöðvum í Kína. Á undanförnum áratugum hafa nokkrir lyf verið einangraðir úr þessum jurtum og virkni þeirra gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur)voru prófaðar. Sumirflavonoids, alkalóíðar, fenýlprópanóíð, triterpenoid sapónín ogfjölsykrurSýnt var fram á að hafa hugsanlega verkun gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur)með því að miða á margar meinafræðilegar breytingar á þessum sjúkdómi. Í þessari grein skoðuðum við framfarir rannsókna á virkni og undirliggjandi aðferðum þessara lyfja.

Lykilorð: Flavonoids, alkalóíðar, fenýlprópanóíð, triterpenoid sapónín, fjölsykrur

Herba Cistanche

1. Inngangur

Alzheimer-sjúkdómur(AD) einkennist af versnandi versnun á vitsmunum, þar með talið minni og vitræna starfsemi. Það er algengasta tegund heilabilunar meðal eldra fólks og er 50-75 prósent allra heilabilunartilfella (1). Fjöldi AD(Alzheimer-sjúkdómur)Sjúklingar voru metnir á 36 milljónir árið 2010 og munu þrefaldast í heiminum árið 2050 (2). Í Kína er þessi tala áætlað um 9 milljónir eins og er og algengi AD(Alzheimer-sjúkdómur)í íbúum eldri en 60 ára er 2,43 prósent (3,4). Hlutfallsleg aukning á næstu fjörutíu árum í fjölda fólks með AD(Alzheimer-sjúkdómur)mun verða mun brattari í Kína þar sem það er vitni að öldrun samfélags þar sem íbúar eldri en 60 ára munu vera um það bil 31 prósent (um 400 milljónir reiknað á núverandi íbúagrunn) af öllum íbúafjölda árið 2050 (5). Þessar faraldsfræðilegu gögn hafa dregið fram lítt bjartsýna sýn á forvarnir og meðhöndlun þessa sjúkdóms í heiminum, sérstaklega í þeim löndum með ört öldrunarsamfélag eins og Kína.

Núverandi samþykkt lyf til meðferðar á AD(Alzheimer-sjúkdómur)td dónepezíl, rivastigmin, galantamín og memantín, miða að því að annað hvort hamla asetýlkólínesterasa til að auka magn taugaboðefnisins asetýlkólíns eða koma í veg fyrir glútamatviðtaka af N-metýl-D-asparginsýru (NMDA) gerð til að koma í veg fyrir afbrigðilega örvun taugafrumna (6, 7). Þessi lyf hafa hins vegar hóflega og tímabundna áhrif til að bæta birtingarmynd sjúkdómsins og gætu varla komið í veg fyrir, stöðvað eða snúið við sjúkdómnum (2). Dæmigerður gangur AD(Alzheimer-sjúkdómur)varir í áratug eða svo, allt frá vægasta stigi þegar einkenni eins og minnisvandamál koma fram yfir í alvarlegasta stigið þegar sjúklingar verða að reiða sig á aðra fyrir grunnathafnir daglegs lífs og deyja að lokum í algjörlega bjargarlausu ástandi. Löng lengd AD(Alzheimer-sjúkdómur)og skortur á árangursríkum eða læknandi meðferðum hefur í för með sér gríðarlega tilfinningalega og fjárhagslega byrði á sjúklinga, fjölskyldur þeirra og samfélagið.

Könnun á náttúrulegum virkum efnum úr lækningajurtum til meðhöndlunar á AD(Alzheimer-sjúkdómur)hefur vakið mikla athygli um allan heim. Hingað til hafa lyf, þar á meðal galantamín og huperzine A, sem eru upprunnin úr hefðbundnum kínverskum jurtum, verið þróuð og notuð á heilsugæslustöðvum til að meðhöndla væga til miðlungsmikla AD(Alzheimer-sjúkdómur)(8,9). Auk þess var greint frá því að ýmis náttúruleg efni, einangruð úr hefðbundnum kínverskum lyfjum, hefðu and-AD(Alzheimer-sjúkdómur)virkni með margvíslegum aðferðum og krefjast frekari rannsóknar. Í þessari grein gefum við yfirsýn yfir framfarir rannsókna á náttúruvörum sem eru einangraðar úr hefðbundinni kínverskri læknisfræði við meðferð á AD(Alzheimer-sjúkdómur)og undirliggjandi kerfi þeirra.

Cistanche hefur áhrif gegnAlzheimer-sjúkdómur

2. Orsök AD(Alzheimer-sjúkdómur)

AD(Alzheimer-sjúkdómur)tengist en sýnir eðlislægan mun frá eðlilegri öldrun (2). Undirliggjandi aðferðir við upphaf þessa sjúkdóms hafa ekki verið rækilega skýrðar hingað til. Postmortem AD(Alzheimer-sjúkdómur)sjúklingar sýndu rýrnun á heilavef, sérstaklega tap á taugafrumum í hippocampus og botni framheila (2). Augljósustu einkenni meinafræðilegra breytinga í heila AD(Alzheimer-sjúkdómur)sjúklingar eru utanfrumuútfellingar af amyloid próteini (A) og innanfrumutilvist taugatrefja (NFT). Greining á genum í ættgengum AD(Alzheimer-sjúkdómur)sjúklingum, sem er líklega minna en 1 prósent af AD(Alzheimer-sjúkdómur)tilfelli, hafa leitt til mikilvægra framfara í rannsóknum varðandi aðferðir við upphaf þessa sjúkdóms (10). Rannsóknir benda til þess að útfellingar A séu í tengslum við genaafbrigði amyloid forverapróteins (APP) og/eða óeðlilegt umbreytingarferli (2). APP er kóðað af APP geninu sem er staðsett á litningi 21 og er umbreytt í A með klofningu með -secretasa. Niðurfelling á geninu sem kóðar fyrir -secretasa, þ.e. -site APP klofandi ensím 1 (BACE1), leiðir til minnkunar á A framleiðslu (11). Samsöfnun og uppsöfnun A getur stafað af aukinni framleiðslu á A , minnkuðu niðurbroti af völdum A-niðurbrotandi ensíma eða minni úthreinsun yfir blóð-heila þröskuldinn. Taugaeitrunarvirkni A fer fram með frumufrumumyndun og/eða bólgu í heilavef. Þessar rannsóknarniðurstöður gáfu til kynna efnileg markmið fyrir lyfjahönnun. Hins vegar, frá upphafi ættgengt AD(Alzheimer-sjúkdómur)er ekki ríkjandi, hafa aðrar tilgátur um meingerð, þar á meðal offosfórun Tau próteins, blóðþurrð í heila, örvunaráhrif á glútamat, oxunarálag, skemmdir á hvatberum og ójafnvægi kalsíumjafnvægis einnig vakið athygli og orðið viðunandi skotmörk (12-16).

3. Náttúruleg virk efni gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur)

Undanfarna áratugi hafa miklar rannsóknir verið gerðar til að meta and-AD(Alzheimer-sjúkdómur)áhrif náttúrulegra efna sem eru einangruð úr hefðbundnum kínverskum lyfjum frá sjónarhornum eins og að hreinsa sindurefna, hamla lípíðperoxun, bæla frumudauða taugafrumu, auka virkni kólínvirkra taugafrumna og/eða bæta hegðunarfrávik í tilraunadýralíkönum. Sýnt var fram á að sum flavonoids, alkalóíðar, fenýlprópanóíð, triterpenoid sapónín og fjölsykrur hafi hugsanlega virkni gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur).

3.1. Flavonoids

Flavonoids eru röð efnasambanda sem dreifast víða í háplöntum og fernum og hafa vakið mikla athygli vegna ýmissa líffræðilegra virkni þeirra (17). Einkennandi efnafræðileg uppbygging þessara efnasambanda er tveir bensenhringir með hýdroxýlhópum tengdum með þriggja kolefniskeðju. Algengasta líffræðilega verkun flavonoids er andoxunarvirkni þeirra, sem hægt er að skilja út frá afoxunareiginleikum fenólhýdroxýla í efnafræðilegum byggingum. Sem sagt, efnasambönd af þessari gerð sýna ýmis lyfjafræðileg áhrif og klíníska verkun sem ekki er eingöngu tengd andoxunarvirkni þeirra, svo sem áhrifum á æðakerfið, bólgusvörun og estrógenlík áhrif (17). Þessar aðgerðir flavonoids eru undirliggjandi grundvöllur and-AD þeirra(Alzheimer-sjúkdómur)áhrifum. Hingað til hefur verið greint frá því að flavonoids, þar á meðal ginkgo flavonoids, soja ísoflavones, puerarin, heildarflavonoids af Baical Skullcap stilk og laufblöðum, apigenin, rhodopsin, hyperoside og lausafjármagn hafi öflug áhrif gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur)(Tafla 1).

Flavonoids er helsta áhrifaríka efnið í cistanche

3.1.1. Ginkgo flavonoids:Ginkgo flavonoids eru aðal innihaldsefnin í útdrætti Ginkgo biloba (EGB). Ginkgo flavonoids samanstanda aðallega af flavonólum eins og quercetin, kaempferol og isorhamnetin og biflavonoids eins og ginkgetin, isoginkgetin og amentoflfl avone (18,19). Þessi ginkgo flavonoids hafa sindurefnahreinsandi áhrif og gætu hindrað lípíðperoxun. Rannsóknir sýndu að hvatbera DNA úr heila gamalla rotta sýndi oxunarskemmdir sem eru marktækt meiri en hjá ungum rottum (20). Að auki var hvatbera glútaþíon meira oxað og peroxíðmyndun í hvatberum var meiri hjá gömlum en ungum rottum (20). Meðferð með EGB gæti að hluta komið í veg fyrir vísitölur oxunarskemmda í heila frá gömlum dýrum (20). Aðrar rannsóknir sýndu að ginkgo flavonoids sýndu taugaverndandi áhrif með andoxunarvirkni í heilaskemmdum músum af völdum blóðþurrðar-endurflæðis (21). Ein slembiröðuð, tvíblind, lyfleysu-stýrð og fjölsetra klínísk rannsókn benti til þess að EGB væri öruggt og fær um að koma á stöðugleika og bæta vitræna frammistöðu og félagslega virkni AD(Alzheimer-sjúkdómur)sjúklingum í 6 mánuði til 1 ár (22). Eins og er er EGB notað á heilsugæslustöðvum sem lækningalyf til meðferðar á AD(Alzheimer-sjúkdómur)í Kína, Frakklandi og Þýskalandi.

3.1.2. Soja ísóflavón: Soja ísóflavón þar á meðal daidzin, daidzein, genistein, genistein, glycerin og glycitein (23,24) vöktu mikinn áhuga á undanförnum árum vegna estrógenlíkra áhrifa þeirra og hlutverks við að hafa áhrif á umbrot kynhormóna. Estrógen verkar gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur)áhrif með nokkrum aðferðum eins og að draga úr A framleiðslu (25), andmæla eiturverkunum A (26), stuðla að taugamótavexti og tjáningu taugavaxtarþáttar (NGF) og viðtaka hans (27), o.s.frv. aðgerðir, beiting þess á heilsugæslustöðvum til meðferðar á AD(Alzheimer-sjúkdómur)er dapurlegt þar sem það veldur einnig aukaverkunum á frumur sem ekki eru taugafrumur, svo sem að auka tíðni brjósta- og legslímukrabbameins (28-30). Rannsóknir sýndu að plöntuestrógen eins og genistein, eitt helsta innihaldsefni sojaísóflavóna, höfðu lyfjafræðileg áhrif á vefjasértækan hátt (31). Þeir verka sértækt á vefi sem ekki eru æxlunarfærir að vissu marki og draga þannig úr hættu á aukaverkunum.

Dýrarannsóknir gáfu til kynna að soja ísóflavón væru fær um að bæta náms- og minnishæfileika með því að hafa áhrif á kólínvirka kerfi heilans og draga úr aldurstengdu tapi taugafrumna, sérstaklega hjá kvenkyns rottum (32-34). Klínísk rannsókn sýndi fram á að konur eftir tíðahvörf sem fóru í estrógenuppbótarmeðferð voru í marktækt minni hættu á að fá AD(Alzheimer-sjúkdómur)en konur sem gerðu það ekki (35). Önnur slembiröðuð, tvíblind, kross- og samanburðarrannsókn með lyfleysu leiddi í ljós að soja ísóflavón voru örugg og höfðu jákvæð áhrif á vitræna virkni, sérstaklega munnlegt minni, hjá konum eftir tíðahvörf (36). Talið var að undirliggjandi aðferðir hagstæðra áhrifa soja ísóflavóna á vitræna virkni tengdust möguleikum þeirra til að líkja eftir virkni og virkni estrógena í heilanum (37) og stuðla að myndun asetýlkólíns og taugakerfisþátta eins og heila-afleiddan taugakerfisþátt ( BDNF) og taugavaxtarþáttur (NGF) í hippocampus og framheilaberki (38,39). Þessar rannsóknir gáfu vísbendingar um hugsanlega notagildi soja ísóflavóna við meðferð á AD(Alzheimer-sjúkdómur)sjúklingum.

3.1.3. Puerarin:Puerarin er ísóflavón glýkósíð sem unnið er úr tegundum í fjölskyldunni Leguminosae eins og Radix Pueraria og er nú notað til að meðhöndla blóðþurrðarsjúkdóm í heila og æðasjúkdómum og öðrum truflunum á æðum í Kína (40). Rannsóknir komust að því að puerarín hafði öflug áhrif til að bæta náms- og minnissjúkdóma af völdum scopolamine eða D-galaktósa í múslíkani (41). Yan o.fl. greint frá því að puerarín verndaði taugafrumur gegn frumudauða í heilaberki og hippocampus AD(Alzheimer-sjúkdómur)rottur af völdum A 25-35 með því að lækka tjáningu A 1-40 og Bax í heilavef, sem dregur því úr rýmisnámi og minnisskerðingu sjúkra dýra (42). Andstæðingurinn gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur)Einnig var talið að áhrif pueraríns tengdust getu þess til að lækka lípíðperoxidasagildi og auka magn súperoxíð dismutasa í heilavef, auka blóðflæði í heila og bæta örhringrás heilans (43,44).

3.1.4. Heildarflavonoids af Baical Skullcap stilkur og blaða:Baical Skullcap er oft notað hefðbundið kínversk lyf. Rannsóknir á virku innihaldsefnum þess leiddu í ljós að heildarflavonoids sem dregin voru út úr stilknum og blaðinu, aðallega þar á meðal scutellarin, baicalin og chrysin, sýndu röð lyfjafræðilegra áhrifa eins og bólgueyðandi áhrif, forvarnir gegn skemmdum á hjartavöðva af völdum blóðþurrðar-endurflæðis og bættu. blóðþurrð í heila (45,46). Varðandi áhrif þess gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur), Zuo o.fl. komist að því að heildarflavonoids af Baical Skullcap stöngli og laufblöðum voru fær um að vernda hippocampus taugafrumur gegn skemmdum af völdum inndælingar A 25-35 í hippocampus í rottum (47). Undirliggjandi aðferðirnar tengdust aðgerðum þess að draga úr uppsöfnun lípíðperoxíðs og útbreiðslu glial frumna af völdum A 25-35 (47). Önnur rannsókn sem gerð var af Ye o.fl. sýndi fram á að heildarflavonoids léttu minni og lærdómsskaða og vernduðu hippocampal taugafrumur gegn formfræðilegum breytingum á AD(Alzheimer-sjúkdómur)rottur framkallaðar af A 25-35 inndælingu (48). Þessar rannsóknir bentu til hugsanlegrar virkni heildarflavonoids Baical Skullcap stilkur og blaða gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur).

3.1.5. Liquiritin:Liquiritin er útdráttur úr rót Glycyrrhizauralensis Fisch. (49). Yang o.fl. rannsakað verndandi áhrif liquiritins á frumræktaðar rottur hippocampal taugafrumur (50). Þeir komust að því að formeðferð með liquirtin í 6 klst. minnkaði aukið magn Ca2 plús innanfrumuþéttni og frumudauða taugafrumu af völdum A 25-35. Liquirtin er einnig fær um að auka áhrif taugavaxtarþátta til að lengja neuroaxonal (50). Rétt er að taka fram að liquirtin gæti einnig hamlað virkni asetýlkólínesterasa sérstaklega og stuðlað að aðgreiningu taugafrumna stofnfrumna í kólínvirkar taugafrumur (50,51). Taugavarnar- og taugakerfisáhrifin gera liquirtin að efnilegu efni gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur).

3.1.6. Apigenin:Apigenin er flavon sem venjulega fæst úr Apium graveolens (52). Það er öflugt klóbindandi efni sem gæti dregið úr málmjónum sem taka þátt í róteindahvörfum og því dregið úr myndun sindurefna (53). Að auki gæti apigenin þjónað sem andoxunarefni til að hreinsa sindurefna eins og súrefni, nituroxíð (NO) og ofuroxíð anjón. Aftur á móti hefur apigenin estrógenlík áhrif sem eru svipuð verkun estradíóls (54). Vegna þessara líffræðilegu aðgerða var greint frá því að apigenin verndar taugablöðrufrumur úr mönnum SH-SY5Y gegn frumudauða af völdum oxunarálags in vitro (55). In vivo reyndist apigenin bæta minni og námsraskanir öldrunar músa af völdum D-galaktósa (56).

3.1.7. Önnur flavonoids:Hyperoside er flavonól einangrað úr tegundum Hypericum (57). Í músum blóðþurrðar-endurflæðisskaða líkaninu var sýnt fram á að hyperoside gæti hindrað hnignun laktat dehýdrógenasa virkni í heilavef og bætt minni og námsraskanir músa líkansins (58). Rhodopsin er einnig flavonól sem fæst úr rót Rhodiola Rosea (59). Rhodopsin virkar sem andoxunarefni sem dregur úr sindurefnum, dregur úr innihaldi lípíðperoxíðs og hindrar hrörnun hvatbera í heilafrumum og hippocampal pýramídafrumum (44). Greint var frá því að gjöf rhodopsin gæti bætt minni og námsgetu öldrunar eða AD(Alzheimer-sjúkdómur)mýs (60).

3.2. Alkalóíðar

Alkalóíðar eru hópur náttúrulegra hringlaga efnasambanda með nokkra lífvirkni sem innihalda köfnunarefnisatóm með neikvæðum oxunarástandi. Efnasambönd í þessum flokki vinna gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur)áhrif aðallega með því að auka virkni kólínvirka kerfisins, bæla bólgur og/eða örva miðtaugakerfið. Galantamín, alkalóíð einangrað úr plöntum í tegundum Lycoris, hefur verið almennt viðurkennt sem áhrifaríkt lyf til meðferðar á AD(Alzheimer-sjúkdómur)um allan heim. Aðrir alkalóíðar þar á meðal huperzine A, sophocarpidine, clause amid, arecoline og securinine eru ýmist notaðir á staðnum sem and-AD(Alzheimer-sjúkdómur)umboðsmaður á heilsugæslustöðvum eða enn á rannsóknarstigi (tafla 2).

Cistanche inniheldur ríktAlkalóíðar

3.2.1. Huperzine A:Huperzine A er afturkræfur og sértækur kólínesterasahemill einangraður úr kínversku jurtinni Huperzia serrate (61). Það er einnig NMDA viðtaka mótlyf sem getur dregið úr skemmdum af völdum glútamats í heilanum (62). Það er mjög lípíðleysanlegt og því auðvelt að fara í gegnum blóð-heila þröskuldinn og dreifa til heilans eftir inntöku. Dýrarannsóknir komust að því að það er fær um að auka minnisvirkni rotta (63). Klínískar rannsóknir í Kína hafa sýnt að það er álíka áhrifaríkt miðað við galantamín og dónepezíl og gæti jafnvel verið öruggara hvað varðar aukaverkanir (62). Það hefur verið samþykkt og mikið notað til að meðhöndla dysmnesia hjá öldruðum, minnisleysi eða AD(Alzheimer-sjúkdómur)sjúklingum í Kína síðan 1994. Undanfarin ár hefur huperzine A vakið aukna athygli í Bandaríkjunum og Evrópu fyrir hugsanlega and-AD.(Alzheimer-sjúkdómur)virkni. Fjölsetra, tvíblind, lyfleysu-stýrð II. stigs rannsókn sem tók þátt í 177 þátttakendum með vægt til miðlungs alvarlegt AD(Alzheimer-sjúkdómur), var lokið í Bandaríkjunum í nóvember 2007 (64). Niðurstöður þessarar rannsóknar sýndu að vitsmunir og athafnir daglegs lífs voru lítillega bætt hjá sjúklingum sem fengu 400 ug af huperzine A tvisvar á dag í 16 vikur. Hins vegar komu engar marktækar breytingar fram á heildarbreytingum á sjúkdómum eða geðrænum einkunnum samkvæmt AD(Alzheimer-sjúkdómur)Matskvarði-vitrænn (ADAS-Cog) kvarði. Eins og er er huperzine A notað sem fæðubótarefni fyrir minnisstuðning í Bandaríkjunum. Sem sagt, úttekt á Cochrane Database sem greint var frá árið 2009, þar á meðal fjórar slembiraðaðar, samanburðarrannsóknir í Kína sem tóku þátt í 474 sjúklingum sem fengu 300-500 ug af huperzine A daglega í 8-24 vikur, að huperzine A þolist vel. lyf sem gæti verulega bætt vitræna frammistöðu og athafnir á daglegum mælikvarða hjá sjúklingum með AD(Alzheimer-sjúkdómur)(62). Í ljósi þessa misræmis, frekari skýringar á virkni huperzine A gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur)vantar enn.

3.2.2. Sófókarpídín:Sophocarpidine er einangrað úr rót Sophora flavescens (65). Rannsóknir komust að því að sophocarpidin minnkaði tjáningarmagn interleukins-1 í heilaberki og hippocampus og létti á meiðslum á hvatberum í hippocampal taugafrumum í AD(Alzheimer-sjúkdómur)rottulíkan sem var komið á með því að sprauta íbótensýru í hippocampus (66). Þess vegna er andstæðingur-AD(Alzheimer-sjúkdómur)áhrif sófokarpídíns má rekja til aðgerða þess til að draga úr bólgu með því að bæla losun bólgusýtókína í heila og bæta þannig stöðu slasaðra taugafrumna og draga úr frumudauða taugafrumu.

3.2.3. Klausenamíð:Clausenamíð er einangrað úr laufum Clausena lansium (lour) skeels í fjölskyldu Rutaceae [67]. Dýrarannsóknir sýndu fram á að L-ákvæði amid er fær um að bæta staðbundna mismununarröskun hjá rottum af völdum A með því að auka virkni kólínasetýltransferasa í heilaberki (68). Ennfremur stuðlaði L-ákvæði að losun glútamínsýru frá taugamótum í litla heila, jók amplitude of long-term potentiation (LTP) í hippocampus CA1 svæðinu og jók þykkt heilaberkis, og bætti þar með náms- og minnisgetu rotta ( 68). Sýnt var fram á að nootropic áhrif L-clausu amíð eru öflugri en piracetam (44).

3.2.4. Aðrir alkalóíðar:Efnasamband MA9701 er búið til byggt á byggingu arecoline sem er alkalóíða einangrað úr fræjum Areca catechu. Það bætti náms- og minnisröskun músa sem var framkölluð með gjöf etanóls eða scopolamine (69). Þessi áhrif MA9701 voru talin tengjast starfsemi þess við að kvíða M asetýlkólínviðtakanum í heilaberki og hippocampus. Securinine er alkalóíð einangrað úr laufum Securinega suffruticosa (70). Sýnt var fram á að securinine er fær um að örva miðtaugakerfið og hamla -amínósmjörsýru (GABA) viðtakanum. Gjöf securiníns bætti verulega minni vanfjölgunarhæfni músa af völdum 40 prósent alkóhóls (71).

3.3. Fenýlprópanóíð

Fenýlprópanóíðin eru fjölbreytt fjölskylda lífrænna efnasambanda sem eru mynduð af plöntum úr amínósýrunni fenýlalaníni. Einkenni efnafræðilegrar uppbyggingar þessara efnasambanda eru að þau samanstanda af einni eða fleiri byggingareiningum C6-C3. Efnasambönd í þessum flokki sem hafa and-AD(Alzheimer-sjúkdómur)möguleikar eru salvíanólsýra B (SAB), curcumin, Schisandra, schisanhenol og ostiole (tafla 3).

3.3.1. SAB:SAB, einangrað úr rót Salvia miltiorrhiza, er dæmigert efnasamband í þessum flokki (72). Það er andstæðingur-AD(Alzheimer-sjúkdómur)áhrif og aðferðir hafa verið mikið kannaðar af Zhang og félögum hans (73). Þeir sýndu fram á röð niðurstaðna sem styðja að SAB sé efnilegur lyf í meðferð taugahrörnunarsjúkdóma. Í fyrsta lagi er SAB öflugt náttúrulegt andoxunarefni, sem gæti hreinsað súperoxíð anjón og hýdroxýl stakeindir og hamlað lípíðperoxun. Rannsóknir sýndu að það lækkaði marktækt magn malondialdehýðs (MDA), sem er afurð lípíðperoxunar, í heilavef rotta sem voru meðhöndlaðir með FeSO4-cysteini eða C-NADPH vítamíni (74). Í öðru lagi verndar SAB hvatbera taugafrumna gegn skemmdum og bælir taugafrumum af völdum blóðþurrðar-endurflæðisaðgerðar í heila. Rannsakendur gáfu til kynna að frumufrumumyndun hafi átt sér stað á blóðþurrðarsvæðinu eftir að heilaslagæðin var lokað í 1 klst. blóðþurrð og síðan 24 klst. endurflæði (73,75). Frekari rannsóknir leiddu í ljós að þessi heilablóðþurrð-endurflæði skemmdi uppbyggingu hvatberahimnu og minnkaði himnugetu, framkallaði þannig losun cýtókróm c og olli aukinni tjáningu kaspasa{{10}} (73,75). Formeðferð á rottum með 10 mg/kg SAB kom á áhrifaríkan hátt í veg fyrir þessar víxlun hvatbera og hindraði apoptosis heilafrumna (73). Í þriðja lagi bælir SAB uppsöfnun A 1-40, kemur í veg fyrir að hvatberar taugafrumulínu PC12 skaðist af A 1-40 og dregur þar með úr frumudauða taugafrumu. Það sást undir smásjá að A 1-40 í styrkleikanum 100 mg/L byrjaði að safnast saman og mynda trefjar þegar það var ræktað við 25 gráður í 30 klst (73). SAB í styrkleikanum 10 nmól/L bæla nánast algjörlega myndun fibril A 1-40 (73). Frekari rannsóknir komust að því að SAB á styrkleikabilinu 0,01-1 × 10‒6 M hamlaði frumuddreifingu PC12 frumna af völdum A 1-40 (73). Að auki reyndust samsett A 25-35 vera eitrað fyrir PC12 frumur eftir 48 klst meðferð, sem hægt var að draga verulega úr með 1 μmól/L SAB (73). Í fjórða lagi er SAB fær um að bæla aukningu kalsíums innanfrumu og hvarfefna súrefnistegunda (ROS) af völdum A 1-40. Rannsóknir sýndu að innanfrumuþéttni kalsíums jókst úr 188 í 326 mmól/L í taugafrumum PC12PS2N1411 eftir 24 klst. meðferð með A 1-40 (73). Magn kalsíums innanfrumu minnkaði í 249 og 233 mmól/L þegar það var ræktað með 0,1 × 10‒6 og 1 × 10‒6 mmól/L SAB, í sömu röð. A 1-40 olli hækkuðu magni af ROS í hvatberum var einnig marktækt lækkað með sama styrk SAB (73). Þessar rannsóknir gáfu til kynna hugsanlegt gildi SAB við meðferð á AD(Alzheimer-sjúkdómur). Hins vegar er enn þörf á klínískum rannsóknum til að kanna öryggi þess og andstæðingur-AD(Alzheimer-sjúkdómur)virkni.

3.3.2. Curcumin:Curcumin, einangrað úr rót Curcuma longa L., er annað dæmigert efnasamband í þessum flokki(76). Rannsóknir á undanförnum árum sýndu að það hefur röð lífvirkni eins og and-AD(Alzheimer-sjúkdómur), æxlishemjandi, bólgueyðandi, andoxunar- og HIV áhrif. Undirliggjandi aðferðir gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur)Í ljós kom að áhrif curcumins innihéldu eftirfarandi þætti. Í fyrsta lagi bælir curcumin myndun amyloid plaques. Í ljós kom að curcumin er ekki aðeins fær um að trufla A samloðun sem leiðir til myndunar A fibrils heldur einnig óstöðugleika formyndaða A fibrils (77). Að auki var greint frá því að curcumin bæli niður uppstjórnun á APP og -secretasa mRNA gildum af völdum kopar- eða manganjóna á tíma- og skammtaháðan hátt (78). Í öðru lagi hamlar curcumin bólgu af völdum A. Giri o.fl. sýndi fram á að curcumin á styrkleikabilinu 12.5-25 μM minnkaði tjáningu cýtókína TNF og IL-1 og chemokines MIP-1, MCP-1 og IL{{11 }} í einfrumur með því að bæla víxlverkun snemmvaxtarsvörunar-1 (Egr-1) við A 1-40 eða fibrillar A 1-42 (79). Í þriðja lagi hefur curcumin öflug andoxunaráhrif. Kim o.fl. sýndi að curcumin verndaði taugafrumur PC12 og æðaþelsfrumur úr naflastreng úr mönnum frá því að verða fyrir skaða af A 42 vegna sterkra andoxunareiginleika þess (80). Önnur rannsókn sýndi að formeðferð á PC12 frumum með 10 ug/mL curcumin minnkaði magn andoxunarensíma og DNA skemmda af völdum A 25-35 (81). Í fjórða lagi hamlar curcumin virkni asetýlkólínesterasa. Í in vitro rannsókn hamlaði curcumin virkni asetýlkólínesterasa með IC50 gildi 67,69 μM (82). Með hliðsjón af ofangreindum virkni curcumins, hafa hingað til að minnsta kosti 6 klínískar rannsóknir verið framkvæmdar til að meta virkni curcumins eitt sér eða í samsettri meðferð með öðrum lyfjum við meðhöndlun á AD(Alzheimer-sjúkdómur)eða vitsmunalegir sjúkdómar (83). Meðal þessara rannsókna var tveimur lokið, einni var hætt af ýmsum ástæðum og þrjár eru í gangi. Niðurstöðurnar sem birtar eru sýna ekki marktækan mun á vitrænni virkni milli lyfleysu og curcumin hópa. Búist er við niðurstöðum úr klínískum rannsóknum sem nú eru gerðar og þær nauðsynlegar til að bera enn frekar vitni um virkni curcumins við meðhöndlun á AD(Alzheimer-sjúkdómur).

3.3.3. Schisandron og schisanhenol:Schisandrone er lignan einangrað úr ávöxtum Schisandra Chinensis (84). Rannsóknir komust að því að Schisandra er fær um að hreinsa súperoxíð anjónlausa radical og önnur ROS þar á meðal H2O2 og ∙OH sem myndast af xanthine-xanthine oxidase kerfinu og draga úr framleiðslu MDA í ferli lípíðperoxunar (44). Að auki bældi Schisandra verulega oxunarálag og bólgusvörun af völdum A . Ennfremur bældi Schisandra hækkun á kalsíum innanfrumu framkallað af A og viðheldur þar með jafnvægi innanfrumu kalsíumjafnvægis og verndar taugafrumur gegn frumudauða (85). Schisanhenol er annað virkt efni einangrað úr ávöxtum S. Chinensis. Það reyndist hafa áhrif til að vernda heila taugamót rotta og hvatbera gegn ROS móðgun (44). Frekari dýrarannsóknir eru nauðsynlegar til að rannsaka and-AD(Alzheimer-sjúkdómur)áhrif Schisandra og schisanhenol.

3.3.4. Osthole:Osthole er kúmarín sem er einangrað úr plöntum í skýlafjölskyldunni eins og Cnidium Monnier (86). Rannsóknir sýndu að það bætti marktækt staðbundna mismunun músa og minnissjúkdóma (87). Þessi áhrif ostiole eru talin tengjast eiginleikum þess að bæla lípíðperoxun og asetýlkólínesterasavirkni í heilavef rotta. Einnig var greint frá því að osthol bætti minnisskerðingu í AlCl3-örvuðu músum sem hröðuðu öldrun, sem var rakið til aðgerða þess að auka virkni glútaþíonperoxidasa (GSH-Px) og superoxíð dismutasa (SOD) og draga þannig úr ROS- af völdum taugafrumuáverka (88). Fyrri rannsóknir á ostholum beindust aðallega að áhrifum þess á blóðþrýstingslækkandi, hjartsláttartruflanir, ónæmisbætingu og sýkingar. Hugsanleg notkun þess til að meðhöndla dysmnesiatengda sjúkdóma eins og AD(Alzheimer-sjúkdómur)þarfnast frekari rannsókna í framtíðinni.

3.4. Tríterpenoid saponín

Triterpenoid saponin er samsett úr triterpene sapogenin og sykrum. Tríterpenar innihalda stóran hóp efnasambanda sem er að mestu raðað í fjögurra eða fimm hringa uppsetningu með 30 kolefni með nokkrum súrefni tengdum. Efnasambönd í þessum flokki, þar á meðal Panax notoginseng saponín (PNS), ginsenosíð og gypenosíð, reyndust sýna hugsanlega and-AD(Alzheimer-sjúkdómur)starfsemi (tafla 4).

3.4.1. PNS:Þessi sapónín sem tilheyra dammarane gerðinni eru helstu áhrifaríku þættir Panax notoginseng (89). PNS sýnir víðtæka líffræðilega virkni þar á meðal bólgueyðandi, bandvefslosandi, hreinsun sindurefna, öldrun, o.s.frv. Guo et al. greint frá því að PNS jók náms- og minnisgetu í heilabilun hjá rottum af völdum inndælingar á íbótensýru í kjarna basalis Meynerts (NBM) (90). Það kom í ljós að PNS létti á taugafrumuáverka með A 25-35 og minnkaði þar með frumudauða taugafrumu (44). Að auki verndaði PNS taugafrumur NG108-15 gegn frumudauða af völdum A með því að koma á stöðugleika í himnu taugafrumna (44). Ennfremur stuðlaði PNS einnig að vexti taugafrumna, stækkaði lengd axóna og jók synaptic plasticity (44). Fyrir utan þessi áhrif kom PNS í veg fyrir minnkun kólínasetýltransferasa og jók þannig virkni kólínvirkra taugafrumna í AD(Alzheimer-sjúkdómur)líkan af rottum sem voru stofnuð með inndælingu D-galaktósa í kviðarhol ásamt örvandi taugaeitur íbótínsýru inndælingu í tvíhliða NBM (91). Þessi starfsemi PNS getur verið lyfjafræðilegur grundvöllur sem ber ábyrgð á aðgerðum þess gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur).

3.4.2. Ginsenósíð:Ginsenósíð, einangrað úr Panax ginseng CA Mey., eru sapónín með víðtæka líffræðilega eiginleika (92). Wang o.fl. greint frá því að ginsenoside Rg1 bæti náms- og minnissjúkdóma í AD(Alzheimer-sjúkdómur)líkan músa framkallaðar af A (93). Vélar sem liggja að baki and-AD(Alzheimer-sjúkdómur)Áhrif ginsenosíðs eru meðal annars að auka magn asetýlkólíns í taugamótaklofinum, fjölga kólínvirkum viðtökum og stuðla að myndun kjarnsýra og próteina. In vitro rannsóknir sýndu fram á að ginsenosíð Rg1 létti ROS áverka á taugafrumum og bældi frumudauða taugafrumna í rottum (94). Dýrarannsóknir sýndu að ginsenosíð Rg1 stuðlaði að þróun höfuðkúputauga og jók fjölda taugamóta og þéttleika múskarínviðtaka í músum (94). Eins og er, Radix Ginseng, sem hefðbundin kínversk læknisfræði, er mikið notað til að meðhöndla heilabilunarsjúkdóma, þar á meðal AD(Alzheimer-sjúkdómur)í Kína. Ofangreindar rannsóknir veita vísindalegar sannanir fyrir notkun Radix Ginseng sem and-AD(Alzheimer-sjúkdómur)lyf.

3.4.3. Gypenósíð:Gypenósíð eru röð sapónína sem eru einangruð úr Gynostemma pentaphyllum (95). Þeir sýna sterka andoxunareiginleika sem koma fram sem hreinsun sindurefna og auka magn SOD í heilavef. Að auki eru gýpenósíð fær um að koma á stöðugleika í himnu taugafrumna. In vivo rannsóknir sýndu að gýpenósíð sneru við hrörnun náms- og minnishæfileika sem A framkallaði, sem má rekja til áhrifa þeirra til að bæla óeðlilega tjáningu sýklína og leiðrétta ójafnvægi kalsíumjafnvægis í taugafrumum hippocampus (96). Þessar vísbendingar styðja notkun Herba Gynostematis Pentaphylli við meðhöndlun á AD(Alzheimer-sjúkdómur)sjúklingum á heilsugæslustöðvum.

3.5. Fjölsykrur

Eins og er, rannsóknir á and-AD(Alzheimer-sjúkdómur)Áhrif fjölsykra beinast aðallega að starfsemi þeirra í ónæmisstjórnun, andoxun og lífslengingu. Til dæmis eru spirulina fjölsykrur færar um að bæta einkenni öldrunar músa af völdum D-galaktósa (97). Fjölsykrur frá Cistanche deserticola juku súrefnisþol og andoxunarvirkni öldrunar músa (98). Fjölsykrur frá Ganoderma lucidum lækkuðu magn MDA með því að auka SOD virkni í hippocampus rotta og bæla virkjun stjarnfruma af völdum A 25-35 með ónæmisstýringu (99). Rehmannia glutinosa oligosaccharides (NGOs) auka skammtaháð náms- og minnisgetu hjá rottum sem móðgast af blóðþurrð í heila með því að minnka magn glútamínsýru í hippocampus og auka magn fosfórýleraðs utanfrumumerkjastýrðs kínasa (ERK) og ackótýllíns. (100). Að auki vernduðu frjáls félagasamtök hippocampus taugafrumur frá því að verða fyrir skaða af glútamínsýru, sem tengist áhrifum þeirra á að bæla óhóflega inntöku glúkósa af taugafrumur (100).

4. Niðurstaða og horfur

Í langri sögu þróunar hefðbundinnar kínverskrar læknisfræði hafa margar jurtir verið uppgötvaðar og notaðar til að meðhöndla heilabilunarsjúkdóma í Kína. Á undanförnum áratugum, með framförum í litskiljunar- og litrófstækni, hafa nokkrir lyf verið einangraðir úr þessum jurtum og virkni þeirra gegn AD(Alzheimer-sjúkdómur)hafa verið prófuð bæði in vitro og in vivo. Tilraunirnar sýndu annars vegar meginregluna um gagnreynda læknisfræði að klínískt nota þessi lyf til að meðhöndla AD(Alzheimer-sjúkdómur), og hins vegar uppgötvaði margar einliða samsetningar sem efnileg lyf eða blýefnasambönd fyrir lyfjahönnun við meðhöndlun á AD.

Þau lyf sem nú eru notuð til meðferðar á AD(Alzheimer-sjúkdómur)eru aðallega einkennislyf. Þó að þeir bæti einkenni eins og minnissjúkdóma og gegni lykilhlutverki í meðferð AD(Alzheimer-sjúkdómur)sem stendur eru þessi lyf ekki fær um að snúa við framvindu AD. Í ljósi sjúkdómsvaldandi flækjustigs AD er líklega ólíklegt að lyf með einum markhópi nái fullnægjandi læknandi áhrifum. Sum lyf í flokkum flavonoids og fenýlprópanóíða hafa marga líffræðilega eiginleika sem miða að því að uppræta rót orsakir AD upphafs og geta táknað framtíðarstefnu þróunar nýrra lyfja.

Sum vandamál eru einnig til staðar í rannsóknum og þróun náttúrulegra efna sem andstæðingur-AD(Alzheimer-sjúkdómur)lyf. Niðurstöður tilrauna er stundum erfitt að endurtaka eða bera saman vegna þess að það er mismunandi fyrir sömu jurtina í aðferðum við einangrun eða hreinsun og innihald virkra innihaldsefna í mismunandi rannsóknum. Að auki er erfitt að skilgreina virkni vegna skorts á jákvæðum samanburðarlyfjum í sumum tilfellum. Rannsóknir á náttúruvörum til að koma í veg fyrir og meðhöndla AD(Alzheimer-sjúkdómur)byrjaði seint og hefur nú að mestu haldist á stigi in vitro og dýrarannsókna. Til lengri tíma litið ætti að leitast við að skima og velja ákjósanleg hrályf, koma á eftirlitsstöðlum og staðla matsreglur um verkun lyfja til að opna nýjar leiðir fyrir AD(Alzheimer-sjúkdómur)lyfjarannsóknir og þróun.

And-Alzheimer sjúkdómur (AD) lyf: cistanche jurt

Heimildir

1. World Alzheimer Report 2009. Alzheimer's Disease International. http://www.alz.co.uk/research/files/ WorldAlzheimerReport.pdf

2. Huang Y, Mucke L. Alzheimer aðferðir og meðferðaraðferðir. Cell. 2012; 148:1204-1222.

3. Fréttir. Kínverska Alzheimersjúkdómurinn (ADC). HTTP:// www.adc.org.cn/html/news/qqzx_1268.shtml (sótt 21. september 2012).

4. Chen CF, He CL, Chen HX, Sun YF, Pan X. Samantekt um heilabilunarrannsóknir í Kína. Tímarit Ningbo háskólans (Educational Science Edition). 2012; 34:45- 50.

5. Fréttir. http://news.xinhuanet.com/life/2010-08/20/ c_12465497.htm (sótt 21. september 2012).

6. Cummings JL. Alzheimer-sjúkdómur. N Engl J Med. 2004; 351:56-67.

7. Sun XT, Jin L, Ling PX. Endurskoðun lyfja við Alzheimerssjúkdómi. Drug Discov Ther. 2012; 6:285-290.

8. Wang R, Yan H, Tang XC. Framfarir í rannsóknum á huperzine A, náttúrulegum kólínesterasahemli úr kínverskum jurtalækningum. Acta Pharmacol Sin. 2006; 27:1-26.

9. Takata K, Kitamura Y, Saeki M, o.fl. Amyloid-{beta}-úthreinsun af völdum galantamíns miðlað með örvun nikótínasetýlkólínviðtaka í microglial. J Biol Chem. 2010; 285:40180-40191.

10. Bertram L, Lill CM, Tanzi RE. Erfðir Alzheimerssjúkdómsins: Aftur til framtíðar. Taugafrumur. 2010; 68:270-281.

11. Chen JG. Lyf til meðferðar á Alzheimerssjúkdómi. Í: Pharmacology: Volume 17, Drugs in the treatment of neurodegenerative diseases of the miðtaugakerfi (Yang BF, Su DF, ritstj.). 6. útgáfa, People's Medical Publishing House, Peking, Kína, 2007; bls. 151-155.

12. Behl C, Davis JB, Lesley R, Schubert D. Vetnisperoxíð miðlar amyloid beta prótein eiturverkunum. Cell. 1994; 77:817-827.

13. Mark RJ, Lovell MA, Markesbery WR, Uchida K, Mattson MP. Hlutverk 4-hýdroxýnónenal, aldehýdískrar afurðar lípíðperoxunar, við truflun á jónajafnvægi og taugadauða af völdum amyloid beta-peptíðs. J Neurochem. 1997; 68:255-264.

14. Rottkamp CA, Raina AK, Zhu X, o.fl. Redoxvirkt járn miðlar amyloid-beta eiturverkunum. Free Radic Biol Med. 2001; 30:447-450.

15. Wei W, Wang X, Kusiak JW. Merkjaatburðir í taugadauða af völdum amyloid beta-peptíðs og insúlínlíkri vaxtarþáttar I vörn. J Biol Chem. 2002; 277:17649-17656.

16. Mattson MP, Cheng B, Davis D, Bryant K, Lieberburg I, Rydel RE. beta-amyloid peptíð óstöðugleika kalsíumjafnvægis og gera taugafrumur í heilaberki viðkvæmar fyrir örvandi eiturverkunum. J Neurosci. 1992; 12:376-389.

17. Wu LJ. Flavonoids. Í: Natural Medicine Chemistry (Wu LJ, ritstj.). 4. útgáfa, People's Medical Publishing House, Peking, Kína, 2003; bls. 173.

18. Wang Y, Cao J, Weng JH, Zeng S. Samtímis ákvörðun á quercetin, kaempferol og isorhamnetin uppsöfnuðum brjóstakrabbameinsfrumum úr mönnum, með hágæða vökvaskiljun. J Pharm Biomed Anal. 2005; 39:328-333.

19. Hyun SK, Kang SS, Son KH, Chung HY, Choi JS. Biflavone glúkósíð úr Ginkgo biloba gulum laufum. Chem Pharm Bull (Tókýó). 2005; 53:1200-1201.

20. Sastre J, Millan A, Garcia de la Asuncion J, o.fl. Ginkgo biloba þykkni (EGb 761) kemur í veg fyrir öldrun hvatbera með því að vernda gegn oxunarálagi. Free Radic Biol Med. 1998; 24:298-304.

21. Zhu JT, Choi RC, Chu GK, Cheung AW, Gao QT, Li J. Flavonoids hafa taugaverndandi áhrif á ræktaðar pheochromocytoma PC12 frumur: samanburður á mismunandi flavonoids til að virkja estrógenáhrif og koma í veg fyrir beta-amyloid-völdum frumudauða. J Agric Food Chem. 2007; 55:2438-2445.

22. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. Tvíblind, slembiröðuð rannsókn með lyfleysu á útdrætti af ginkgo biloba fyrir heilabilun. North American EGb Study Group. JAMA. 1997; 278:1327-1332.

23. Manjanatha MG, Shelton S, Bishop ME, Lyn-Cook LE, Aidoo A. Mataræðisáhrif sojaísóflavóna daidzeins og genisteins á 7,12-dímetýlbens[a]antracene framkallað stökkbreytingu í brjósti og krabbameinsmyndun í eggjastokkum sem teknir hafa verið út í Big Blue. rottur. Krabbameinsvaldandi. 2006; 27:2555-2564.

24. Wang CE, Liu SY. Íhlutir, innihald og einkenni sojaísóflavóna. Matvælafræði. 1998; 19:39-43.

25. Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. Skortur á estrógeni í heila flýtir fyrir myndun Abeta veggskjöldur í dýralíkani með Alzheimerssjúkdómi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102:19198-19203.

26. Yao M, Nguyen TV, Pike CJ. Estrógen stjórnar Bcl-w og Bim tjáningu: Hlutverk í vörn gegn beta-amyloid peptíð völdum taugadauða. J Neurosci. 2007;

27:1422-1433. 27. Heldring N, Pike A, Andersson S, Matthews J, Cheng G, Hartman J, Tujague M, Strom A, Treuter E, Warner M, Gustafsson JA. Estrógenviðtakar: Hvernig gefa þeir merki og hvert eru markmið þeirra. Physiol Rev. 2007; 87:905-931.

28. Brjóstakrabbamein og hormónauppbótarmeðferð: Samvinna endurgreining gagna úr 51 faraldsfræðilegri rannsókn á 52.705 konum með brjóstakrabbamein og 108.411 konum án brjóstakrabbameins. Samstarfshópur um hormónaþætti í brjóstakrabbameini. Lancet. 1997; 350:1047-1059.

29. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Hætta á legslímukrabbameini um notkun estrógens ásamt hringlaga prógestagenmeðferð hjá konum eftir tíðahvörf. Lancet. 1997; 349:458-461.

30. Ravnikar VA. Fylgni við hormónauppbótarmeðferð: Eru konur að fá full áhrif hormónauppbótarmeðferðar fyrirbyggjandi heilsubótar? Heilbrigðismál kvenna. 1992; 2:75-80; umræður -2.

31. Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, Nicolas JC, Cavailles V, Balaguer P. Mat á sértækni bindilsins með því að nota reporter frumulínur sem tjá stöðugt estrógenviðtaka alfa eða beta. Biochem Pharmacol. 2006; 71:1459-1469.

32. Lee YB, Lee HJ, Won MH, Hwang IK, Kang TC, Lee JY, Nam SY, Kim KS, Kim E, Cheon SH, Sohn HS. Soja ísóflavón bæta staðbundna seinkaða samsvörun á stað og draga úr tapi kólínvirkra taugafrumna hjá öldruðum karlkyns rottum. J Nutr. 2004; 134:1827-1831.

33. Lund TD, West TW, Tian LY, Bu LH, Simmons DL, Setchell KD, Adlercreutz H, Lephart ED. Sjónrænt og staðbundið minni er aukið hjá kvenkyns rottum (en hamlað hjá körlum) með soja plöntuestrógenum í fæðunni. BMC Neurosci. 2001; 2:20.

34. Pan Y, Anthony M, Watson S, Clarkson TB. Soja fytóestrógen bæta frammistöðu geislahandleggs völundarhúss hjá ræktunarrottum sem hafa farið á eftirlaun og draga ekki úr ávinningi 17beta-estradíól meðferðar. Tíðahvörf. 2000; 7:230-235.

35. Henderson VW. Hormónameðferð sem inniheldur estrógen og áhættu á Alzheimerssjúkdómi: Að skilja misvísandi ályktanir frá athugunar- og tilraunarannsóknum. Taugavísindi. 2006; 138:1031-1039.

36. Casini ML, Marelli G, Papaleo E, Ferrari A, D'Ambrosio F, Unfer V. Sálfræðilegt mat á áhrifum meðferðar með plöntuestrógenum á konur eftir tíðahvörf: Slembiraðað, tvíblind, crossover, samanburðarrannsókn með lyfleysu. Frjóvg ófrjósemi. 2006; 85:972-978.

37. Birgir SJ. Er hlutverk estrógenuppbótarmeðferðar til að koma í veg fyrir og meðhöndla heilabilun? J Am Geriatr Soc. 1996; 44:865-870.

38. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Áhrif estradíóls og sojaplantóestrógena á kólínasetýltransferasa og taugavaxtarþáttar mRNA í framberki og hippocampus kvenkyns rotta. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 221:118-125.

39. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Vísbendingar um uppstjórnun á mRNA frá heilaafleiddum taugakerfisþáttum með soja fytóestrógenum í framberki kvenkyns rotta sem hafa ræktað á eftirlaunum. Neurosci Lett. 1999; 261:17-20.

40. Yeung DK, Leung SW, Xu YC, Vanhoutte PM, Man RY. Puerarin, ísóflavóníð sem er unnið úr Radix Pueraria, eykur slökun sem er óháð æðaþels í gegnum hringlaga AMP ferlið í kransæð svína. Eur J Pharmacol. 2006; 552:105-111.

41. Xu XH. Áhrif pueraríns á fitusúperoxíð í öldruðum músum af völdum D-galaktósa. China Journal of Chinese Materia Medica. 2003; 28:66-69.

42. Yan FL, Lu G, Wang YQ, Hong Z. Áhrif pueraríns á tjáningu A 1-40 og Bax í heila AD(Alzheimer-sjúkdómur)rottur framkallaðar af A 25-35. Chin J Neuromed. 2006; 5:158-161.

43. Jiang B, Liu JH, Bao YM, An LJ. Vetnisperoxíð-framkallað apoptosis í pc12 frumum og verndandi áhrif pueraríns. Cell Biol Int. 2003; 27:1025-1031.

44. Zhang JJ, Zhong XM. Náttúrulyfið í meðferð við elliglöpum: Framfarir í rannsóknum. Tímarit Liaoning háskólans í TCM. 2009; 11:47-49. 45. Li XL, Tong L. Rannsóknarframfarir á efnaþáttum og lyfjafræðilegum áhrifum Baical Skullcap stilkur og blaða. Tímarit Chengde Medical College. 2006; 23:284-286.

46. ​​Zhao SM, Liu S, Yang HG, Kong XY, Song CJ, Liu YP. Verndandi áhrif Scutellaria baicalensis stilkar blaða heildarflavonoids á lípíðperoxun sem orsakast af blóðþurrð í hjartavöðva-endurflæði í rottum. Chinese Journal of Anatomy. 2006; 29:450-452.

47. Zuo YZ, Guan LH, Wang RT. Verndaráhrif SSTF á skaða hippocampus taugafrumna framkallað með inndælingu A 25-35. Tímarit Chengde Medical College. 2009; 26:5-7.

48. Ye H, Wang RT, Zuo YZ, Guan LH, Shen XB. Áhrif heildarflavonoids af Scutellaria Baicalensis stilkblaði gegn náms- og minnisbrest af völdum Abeta25-35 inndælingar í hippocampus rotta. Lishizhen Medicine og Materia Medica Research. 2009; 20:879- 880.

49. Sun YX, Tang Y, Wu AL, Liu T, Dai XL, Zheng QS, Wang ZB. Taugaverndandi áhrif lausafjár gegn staðbundinni blóðþurrð í heila/endurflæði í músum með andoxunar- og andoxunareiginleikum þess. J Asian Nat Prod Res. 2010; 12:1051-1060.

50. Yang Y, Bian GX, Lv QJ. Taugavernd og taugakerfisáhrif lausafjár á frumræktuðum hippocampal frumum. China Journal of Chinese Materia Medica. 2008; 33:931-935.

51. Liu RT, Bian GX, Zou LB, Huang XW, Lv QJ. Taugaverndandi áhrif lausafjár og hamlandi virkni þess á kólínesterasavirkni. Chinese Journal of New Drugs. 2008; 17:574-581.

52. Ko FN, Huang TF, Teng CM. Æðavíkkandi verkunarháttur apigenins einangrað úr Apium graveolens í brjóstholsósæð hjá rottum. Biochim Biophys Acta. 1991; 1115:69-74.

53. Sugihara N, Arakawa T, Ohnishi M, Furuno K. And- og foroxunaráhrif flavonoids á málmvöldum lípíðhýdróperoxíðháðri lípíðperoxun í ræktuðum lifrarfrumum hlaðnum alfa-línólensýru. Free Radic Biol Med. 1999; 27:1313-1323.

54. Zhao YH, Chen WQ, Luo SH, Yang H. Áhrif apigenins á náms- og minnishegðun hjá músum með Alzheimerssjúkdóm af völdum D-galaktósa. Tímarit Guangdong College of Pharmacy. 2005; 21:292-294.

55. Kang SS, Lee JY, Choi YK, Kim GS, Han BH. Taugaverndandi áhrif flavona á vetnisperoxíð af völdum apoptosis í SH-SY5Y taugafrumukrabbameinsfrumum. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14:2261-2264.

56. Zhou MM, Xie HS, Zhang J, Zhang Q. Öldrunaráhrif apigenins á öldrun músa af völdum D-galaktósa. Acad J Sec Mil Med Univ. 2007; 28:452-453.

57. Wu Y, Zhou SD, Li P. Ákvörðun flavonoids í Hypericum perforatum með HPLC greiningu. Yao Xue Xue Bao. 2002; 37:280-282.

58. Liu XH, Lou HX. Náttúruleg lyf við meðferð á vitglöpum. Qilu Pharmaceutical Affairs. 2004; 23:42-43.

59. Wu L, Cheng SY, Wang Q, Chen YB. Framfarir í rannsókn á lyfjafræðilegum áhrifum virkra innihaldsefna kínverskra jurta á Alzheimerssjúkdóm. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2004; 29:387-389.

60. Zhu AQ, Li QX, Zhang XS, Teng CQ, Chu YD, Masters CL, George A, Cardamone T, Evin G. Áhrif Rhodiola á Alzheimer meinafræði og opið svið virkni í APP-C100 erfðabreyttum músum. Chinese Journal of Gerontology. 2004; 24:530-533.