Rannsóknir framvindu Alzheimerssjúkdómsheilkenni ásamt dýralíkönum
Feb 11, 2025
Abstrakt Alzheimerssjúkdómur (AD)er algengur taugahrörnunarsjúkdómur. Hefðbundin kínversk læknisfræði er árangursrík við meðhöndlun AD. Samsetning sjúkdóms og heilkennis við dýralíkan er grundvöllur og forsenda skyldra rannsókna. Í þessari grein eru teknar saman rannsóknir á dýralíkönum sem ekki eru transgenic AD og AD-sjúkdómur og heilkenni samanlagt dýralíkön. Í ljós kom að það eru átta algengar AD dýralíkön sem ekki eru transgenísk AD, þar með talin öldrunartegund (náttúruleg öldrunartegund, hröð öldrunartegund, framkallað öldrun gerð) og tjón af völdum sprautu (a sprautudýralíkan, tau skemmdir gerð, kólínvirk kerfisskemmdir líkan, líkan af taugabólgu og líkan á ál eiturefni). AD heilkenni ásamt dýralíkönum eru nýrnaskortur/nýrnaskortur/nýrnaskortur Tómur, svívirðilegur gruggblokkun Onifi, blóðþurrð sem hindrar fagnaðarefni, slímdrepandi stöðvun, lifrarþunglyndi og stagnation hita. Í þessari grein er farið yfir kosti og galla hverrar afritunaraðferðar fyrir líkan, til að veita tilvísun og stuðning við framtíðarrannsókn AD -sjúkdóms og heilkenni ásamt dýralíkönum.
Lykilorð Alzheimerssjúkdómur; dýralíkan;sambland af sjúkdómum og heilkenni;Rannsóknarvörn
Alzheimerssjúkdómur (AD)er taugahrörnunarsjúkdómur sem er nátengdur öldrun, sem einkennist af framsækinni vitsmunalegum og minni skerðingu [1]. Tíðni AD eykst með aldrinum. AD er algengasta orsök vitglöp og nemur 60% til 70% tilfella af vitglöpum [2]. Það eru næstum 15,07 milljónir sjúklinga með vitglöp í mínu landi, þar af eru um það bil 9,83 milljónir AD sjúklingar [3]. Sjúkdómurinn hefur skaðleg upphaf og einkennist af stöðugri framvindu, sem hefur alvarlega áhrif á lífsgæði sjúklingsins og leggur mikla efnahagslega byrði á fjölskyldu og samfélag sjúklingsins [4].
Dýrartilraunir eru mikilvægur drifkraftur fyrir þróun læknisfræði og brú milli grunn- og klínískra lækninga. Að koma á réttu dýralíkani er ómissandi tilraunagrundvöllur og forsenda þess að gera dýratilraunir. Eins og er er algengt AD dýralíkönum nokkurn veginn skipt í fjórar gerðir: „öldrunartegund, tegund af völdum sprautunar, erfðabreytt gerð og sameinuð gerð“ [5].
Ný jurtabólguefni fyrir and-Alzheimerssjúkdóm (AD
Sjúkdóms-samstillt samanlagt dýralíkan er afleidd vara sem þróuð er undir leiðsögn samsetningar hugmynda um hefðbundna aðgreiningar á kínverskum lækningum og nútíma læknisfræðilegum kenningum. Einkenni líkansins eru að það endurtekur sömu eða svipaða þætti og sjúkdóma og heilkenni manna í dýrum, en líkir eftir upplýsingum sem tengjast „sjúkdómi“ og „heilkenni“. Það er meira sannfærandi en dýralíkön af einföldum „sjúkdómi“ eða einföldum „heilkenni“ [6]. Til þess að kanna frekar verkunarhátt hefðbundinna kínverskra lækninga við meðhöndlun AD og meta virkni hefðbundinna kínverskra lækninga er það mikilvæg leið til að stuðla að nútímavæðingu hefðbundins kínverskra lækninga og skiptir miklu máli [7]. Þess vegna fer þessi grein kerfisbundið yfir undirbúningsaðferðir algengra dýra líkana sem ekki eru transgenísk AD og viðkomandi kostir og gallar. Á þessum grundvelli dregur það saman núverandi AD-sjúkdómsbreytt samanlagt dýralíkön og dregur saman byggingaraðferðir þeirra, matslíkön osfrv., Til þess að veita tilvísun til rannsókna á sjúkdóma-samstillingu sameinað dýralíkön og veita dýralíkangrundvöll fyrir framtíðar TCM rannsóknir á AD (mynd 1).
Mynd 1 Almennt af dýralíkani sem ekki er transgenískt og sjúkdómur-samstillt dýralíkan
Tafla1 Yfirlit yfir einkenni sem ekki eru transgenísk AD dýralíkön
1.1 Dýralíkön af öldrunarauglýsingu
AD er taugahrörnunarsjúkdómur sem er nátengdur öldrun. Það hefur mjög þýðingu að smíða dýralíkan sem er svipað og öldrun og í samræmi við klínískar einkenni aldraðra til að rannsaka frekari öldrun. Sem stendur innihalda algengar öldrun AD dýralíkön þrjár gerðir: „náttúruleg öldrunartegund, hröð öldrun gerð og framkallað öldrun gerð“.
1.1.1 Náttúruleg öldrunartegund
AD er algeng hjá fólki eldri en 65 ára [21]. Náttúruleg öldrunarlíkön nota venjulega mýs og rottur. Aldur aldraðra músa er 12 til 20 mánuðir, aldur rottna á öldrun er 21 til 26 mánuðir [22] og aldur rottna sem seint á öldrun er 30 til 32 mánuðir [23]. Náttúrulega öldrunarlíkanið sýnir lækkun á náms- og minnishæfileikum, ásamt rýrnun heila taugafrumna, sem er í samræmi við klínískar einkenni aldraðra sjúklinga [5]. Í samanburði við prímata sem ekki eru menn eru nagdýratilraunir með styttri tilraunahring, eru tiltölulega hagkvæmar og spara tíma og fyrirhöfn [8]. Ókosturinn er sá að náttúrulega öldrun dýralíkana getur ekki hermt eftir öllum birtingarmyndum AD og eru tilhneigð til dauða meðan á tilrauninni stendur. Til dæmis, Lu Xia o.fl. [9] fann tau prótein með mikla mólþunga í gráu efninu, hvítt efni og mænur rottna eldri en 24 mánaða. Þeir komust einnig að því að innihald miðlungs mólmassa tau í gráu efninu og hvítt efni þessara rottna var verulega hærra en í fullorðinshópnum, sem getur verið jöfnunarviðbrögð við öldrunarferlinu. Gao Lin o.fl. [10] komst að því að minni getu aldraðra rottna (eldri en 12 mánaða) var skert og mikið magn af 1-42 var sett í hippocampus, ásamt rýrnun eða tapi á taugafrumum og síun glialfrumna.
1.1.2 Hröð öldrunartegund
Senescence hraðari mús (SAM) er fengin úr ræktun AKR/J músa og er skipt í níu undirstig. Meðal þeirra er SAPP8 víða viðurkennt öldrunarlíkan. Heilavefur þess inniheldur mikið magn af settu amyloid -próteini (A), sem bendir til þess að SAMP8 líkanið hafi einkenni svipað og helstu meinafræðilegar breytingar á AD. Þess vegna er það tiltölulega þroskað líkan til að rannsaka AD [24] og er oft notað í rannsókninni á námi og minnisskorti og öldrunartengdum aðferðum [25-26]. Samp8 mýs sýndu merki um öldrun eins og hárlos við 4 mánaða aldur. Eftir 5 mánaða aldur kom fram fækkun taugafrumna, óeðlilegra umbrots taugaboðefna og rýrnun taugafrumna hjá músunum. Á sama tíma áttu sér stað breytingar eins og minnkað nám og minni og vitsmunaleg skerðing. Eftir 8 mánaða aldur birtust breytingar á dendrites, synapses og taugafrumum, sem voru í samræmi við klínísk einkenni og taugakvillabreytingar AD sjúklinga. Hins vegar er stutt lífsferill, hátt verð og flókið fyrirkomulag sem um er að ræða það óhentugt fyrir langtíma rannsóknir og rannsóknir á einum stað.
Rannsóknir á vélbúnaðinum [27-28]. Zan Shujie o.fl. [11] komst að því að SAMP8 mýs sýndu merki um skert staðbundna námsgetu og skammtímaminni við 4 mánaða aldur og tjáning 1-42 í hippocampus var verulega aukin. Duan Liqi o.fl. [29] Stofnaði hratt öldrunar mús SAMP8 líkan og komst að því að gjöf Xixin decoction bætti landfræðilega nám og minni hæfileika og minnkaði myndun og útfellingu A 1-42 í hippocampus og ristilvefjum.
1.1.3 Öldrun framkallað
Framkölluð senesence gerð er AD dýralíkan þar sem efnaskiptasjúkdómar eru framkallaðir með inndælingu undir húð eða í kviðarholu til að örva öldrun. Þessi líkanaðferð hefur kosti lágs tilraunakostnaðar, stöðugra tilraunaniðurstaðna, einfalda líkanaðferð, stuttan líkanatíma og mikla endurtekningarhæfni og hefur verið mikið notuð af fræðimönnum heima og erlendis [30]. Til dæmis, Yu o.fl. [31] notaði D-Gal af völdum öldrun rottulíkans og komst að því að flóttatímabil líkans rottna var lengdur og tíminn sem þeir dvöldu í markfjórðungnum var minnkaður eftir að Morris Water Maze prófun. Til viðbótar við ofangreinda kosti er notkun D-Gal til að smíða öldrun AD líkans enn ókosti við langan líkanagerð, eru dýrin mjög líkleg til að þróa aðra sjúkdóma eða deyja við líkanagerð og það er engin AD-tengd einkennandi meinafræði eins og útfelling í heilavef [32]. Þess vegna er það oft notað til að koma á samsettu líkani og smíða AD dýralíkan ásamt öðrum örvunaraðferðum. Til dæmis, Qu Yan o.fl. [12] Stofnaði AD líkan með því að sameina inndælingu D-gal undir húð með inndælingu á 1-42 fákeppni í hippocampus. Niðurstöðurnar sýndu að fyrirmyndar mýsnar sýndu kvíða-eins hegðun og skerðingu á staðbundnu námi og þáttar minni. Að auki eru einnig til samsettar líkanaraðferðir eins og D-Gal ásamt fákeppni, D-Gal ásamt álklóríði (ALCL3) og D-Gal ásamt natríumnítrít [33], sem getur sigrast á takmörkunum eins líkans sem getur ekki líkt eftir öllum meinafræðilegum greiningum AD.
1.2 Innspýtingar af völdum meiðsla AD dýralíkan
Rannsóknir og meingerð AD eru tiltölulega flókin. Byggt á mismunandi meingerð hefur verið lagt til nokkrar tilgátur, þar með talið A tilgátu, óeðlileg fosfórun tau próteina tilgátu, kólínvirka tilgátu, tilgátu um bólguskemmdir og tilgátu á ál eitrunar [34]. Á grundvelli að skilja að fullu etiology og meingerð AD, hefur það mjög þýðingu fyrir að koma á AD dýralíkani sem er nátengt sjúkdóms tilgátu sjúkdómsins mjög þýðingu fyrir meðferðarmatið og nýjasta rannsóknir AD.
1.2.1 Dýralíkan fyrir innspýting
Meingerð AD er flókin og felur í sér marga sjúkdómsvaldandi þætti, þar á meðal A -tilgátan hefur ríkjandi stöðu meðal núverandi tilgáta [35]. Útfelling A getur kallað fram viðbrögð við cascade, stuðlar að uppbyggingu hrörnun taugakerfis, framkallar synaptískt tjón og taugafrumu og veldur óafturkræfu taugafrumu rýrnun og taugahrörnun í heila, sem er lykilatriði sem veldur AD [36]. A -framkölluðu AD dýralíkanið felur aðallega í sér að sprauta brot í sérstök heilasvæði dýra til að framkalla útfellingu. Algengt er að sprauta heilasvæði séu hippocampus og hliðar sleglar. Til dæmis, Zhang Jingfan o.fl. [13] endurtók AD rottulíkanið með því að sprauta 5 μl af 1-42 lausn (10 ug) í tvíhliða hippocampus rottanna. Eftir afritun sýndu niðurstöður Morris Water Maze prófsins að flóttamyndun líkan rottna var verulega lengd samanborið við auða hópinn og fjöldi skipta sem pallurinn var farið yfir og tíminn sem varið var í pallinum fjórðungi var verulega minnkaður;
Á sama tíma leiddi litun á hematoxýlín-eósíni (HE) í ljós að fjöldi taugafrumna í endurteknu líkanarrottunum var fækkaður og sumir frumukjarnar sýndu rýrnun; Mikill fjöldi af jákvæðum frumum sást einnig á CA1 svæðinu á hippocampus. Ofangreindar rannsóknarniðurstöður benda til þess að innspýting á 1-42 geti valdið útfellingu, skemmdum á hippocampal taugafrumum og skertu námi og minni hæfileika hjá rottum. A -framkallað líkan er bráð meiðsli sem getur fljótt framleitt ad meinafræðilegt líkan. Endurteknar sprautur eru nauðsynlegar til að ná stöðugleika. Að auki getur óviðeigandi innspýting auðveldlega leitt til uppsöfnunar á stungustað, sem leiðir til óhóflegs staðbundins styrks og staðbundins tjóns.
1.2.2 Tau próteinskemmdir
Tau prótein, hyperfosfórýlerað tubulin, gegnir mikilvægu hlutverki í apoptosis ad taugafrumum. Óeðlileg fosfórýlering tilgáta um tau prótein heldur því fram að offosfórýlerað tau prótein missir getu sína til að bindast örtúpum og missir upphaflega virkni þess. Offosfórýlerað tau prótein samsöfnun í frumum í formi tvöfaldra helical þráða, beinra þráða og flækja beinagrindur til að mynda innanfrumu taugafrumum flækja (NFT), sem að lokum leiða til taugafrumna hrörnun og dauða, og þannig myndast AD [37]. Innsprautun í taupróteini í legi getur framleitt NFT-eins mannvirki og flýtt fyrir myndun skyldra meinafræðilegra einkenna hjá AD líkanamúsum [38-39]. Kostirnir og gallarnir við að sprauta tau próteini til að endurtaka AD líkanið eru þeir sömu og að sprauta a. Að auki er inndæling í legi fosfatidísks sýruhemla eins og Okadaic sýru nú mikið notuð, sem getur einnig leitt til offosfórýleringar á tau próteini. Hyperfosfórýlerað Tau prótein er til staðar í NFT innan taugafrumna, sem er mikilvægur meinafræðilegur eiginleiki AD [40]. Þessi líkanaðferð hefur einkenni einfaldrar notkunar, litlum tilkostnaði og stuttri líkanagerð [41], en líkanið skortir amyloid sár.
Til dæmis, çakır o.fl. [14] Sprautaði Okadaic sýru í tvíhliða slegli rottna til að endurtaka AD líkanið. Niðurstöðurnar sýndu að magn caspase -3, fosfórýlerað-tau- (Ser396), A, æxlis drepsstuðull- (TNF-) og interleukin -1 (IL -1}) í heilabólgu og hippocampal CA3 svæði fyrirmyndar rottna. Tilraun Morris Water Maze sýndi að innspýting okadaic sýru myndi skerða staðbundna minni getu rottna.
1.2.3 Kólínvirkt kerfisskemmdir líkan
Kólínvirka kerfið er ábyrgt fyrir því að stjórna náms- og minnishæfileikum líkamans og tíðni og þróun AD er nátengd frávikum í þessu kerfi. Algengt er að nota efnafræðileg efni sem skemma kólínvirkt kerfið eru colchicine og scopolamine. Þetta líkan skortir dæmigerð meinafræðileg einkenni AD og sum efnafræðileg lyf sem skemma kólínvirka kerfið hafa afturkræf áhrif, sem er í ósamræmi við óafturkræfan taugaskemmdir AD [42]. Colchicine er alkalóíð sem er unnið úr fræjum plöntu colchicum. Innspýting í innrennsli í colchicine getur valdið framsækinni minni skerðingu og taugahrörnun hjá rottum, sem er einkennandi fyrir sporadískt líkan af AD [43]. Lakshmisha o.fl. [15] notaði colchicine til að framkalla AD rottulíkan til að meta áhrif resveratrol og resveratrol ásamt donepezil á tölulega tjáningu míkróglía og astrocytes í framhliðinni og hippocampus líkan rottna. Niðurstöðurnar sýndu að fjöldi microglia hjá AD Model Rats var verulega aukinn. Sil o.fl. [16] komst að því að innspýting í kólkikíni í heila getur valdið heila
Hrærandi taugafrumum og taugabólgusvörun og aukning á hrörnun taugafrumna er í samræmi við aukningu á taugabólgu svörun á þessu svæði, sem bendir til þess að þessi líkan rotta geti þjónað sem sporadískt líkan af AD.
Kólínvirk tilgáta heldur því fram að kólínvirkt skortur af völdum taps á kólínvirkum frumum og minnkun asetýlkólíns (ACH) sé mikilvæg orsök snemma AD [44-45]. Scopolamine er m kólínvirkt viðtakablokki sem getur farið yfir blóð-heilaþröskuldinn til að ná taugamiðstöðinni og bindast M viðtakunum í miðtaugakerfinu og hindrar þar með bindingu viðtaka til að ACH, hindrar virkni miðtaugakerfisins, sem veldur kólínvirkni og að lokum til birtingarmynda eins og náms og minni Dysfunctions og að lokum til birtingarmynda svo sem að læra og minni dysfun. [46-47]. Scopolamine er ein mest notaða aðferðin til að koma á auglýsingalíkönum. Það getur hindrað nám og minni til skamms tíma, en áhrif þess eru ósértæk og geta ekki greint nákvæmlega gerð viðtaka á tilteknu heilasvæði. Það skortir einnig einkennandi meinafræðilegar breytingar á AD, svo sem tau próteini offosfórýleringu og útfellingu [48]. Yerraguravagari o.fl. [17] notaði scopolamine til að endurtaka AD rottulíkan með skerðingu á námi og minni og kom í ljós að nám og minni hæfileika endurtekinna líkans rottna var verulega minnkað, kólínesterasmagnið var verulega aukið og taugafrumuþátturinn (BDNF) minnkaði. Til viðbótar við tvo efnafræðilega lyfin sem skemma kólínvirkt kerfið sem nefnd er hér að ofan hafa nokkrir vísindamenn notað ónæmisoxínið {7}} IgG-Saporin til að koma á auglýsingalíkani af skemmdum á kólínvirkum kerfum [49].
1.2.4 Taugabólgu líkan
Sem stendur hafa fleiri og fleiri rannsóknir sýnt að taugabólga gegnir einnig lykilhlutverki í því að koma fram og þróun annarra hrörnunarsjúkdóma eins og AD [2,50]. Taugabólgulíkan af AD er aðallega byggð á frumulíkaninu. Microglia og astrocytes eru mikilvægir miðlar taugabólgu. Virkjun og útbreiðsla þessara tveggja frumna kemur fram fyrir myndun A og NFT [51]. AD taugabólgu líkanið er aðallega framkallað af fitupolysaccharide (LPS) og streptózósíni (STZ). LPS er klassískt bólguefni og hluti af ytri frumuvegg Gram-neikvæðra baktería [52-53]. Ef LPS fer inn í mannslíkamann eða heila veldur það bólgu og virkar sem endotoxín og stuðlar þannig að amyloid meinafræði, tau meinafræði og örvun örveru, sem leiðir til taugahrörnun í AD [54].
Xie o.fl. [18] stofnaði taugabólgu líkan með inndælingu LPS í kviðarhol. Niðurstöðurnar sýndu að microglia í heilavef líkans rottanna voru virkjaðir og magn IL -1, TNF- og IL -6 í heilavefnum voru aukin, sem benti til þess að taugabólgulíkanið hafi verið endurtekið. Sjálfsprottin virkni, nýsköpun hlutar og tilraunir Morris Water völundarhúss sýndu að líkan sem rottur höfðu skert nám og minni hæfileika.
STZ er nitrosourea afleiða. Lágskammtur innspýting af STZ getur truflað homeostasis insúlínmerkja í heila, sem leiðir til orkuumbrotsjúkdóma, útfellingu í heila, tau offosfórýleringu [55] og taugabólgu [56], sem eru meinafræðilegar breytingar svipaðar sporadískum AD. Það getur einnig valdið skertri náms- og minnishæfileika og vitsmunalegri skerðingu [57]. Sýnt hefur verið fram á að AD-líkanið af völdum innspýtingar á innspýtingum af STZ eykur magn bólgueyðandi þátta eins og TNF-, IL -1 og IL {7}} í heila [58] og uppstreypa kjarnastuðul-κB (NF-κB) [59]. Hins vegar hefur þessi líkanaðferð einnig annmarka eins og óstöðugan árangurshlutfall og hátt dánartíðni við líkan [60]. Gáll o.fl. [19]
Árið 2015 voru AD-lík einkenni framkölluð hjá Wistar rottum með inndælingu STZ í legslímu. Niðurstöður opins reits, nýsköpunar hlutar og geislamyndunarprófanir sýndu að rotturnar í líkaninu sýndu vitræna hegðunarlækkun og verulega aukningu á astrocytes í hippocampus.
1.2.5 Líkan fyrir eitrun á áleitrun
„Álseitrunartilgáta“ heldur því fram að ál sé eiturverkun og geti skemmt taugafrumur eftir að hafa farið inn í heilann, en jafnframt dregið úr virkni kólínvirkra taugakerfisins og náms og minni hæfileika [61]. Að auki getur ál fjölliðað með A í heila og þar með framleitt mikinn fjölda súrefnisfrjálsra radíkala, stuðlað að lípíðperoxíðun, sem leiðir til himnunnar skemmdir á hippocampal taugafrumum og valdið vitsmunalegum vanvirkni [62]. Líkön af ál eiturefni eru venjulega staðfest með inndælingu ALCL3 í heila eða undir húð hjá rottum. Það eru líka nokkrar rannsóknir sem líkja eftir ál eiturlíkönum með inntöku ALCL3. Þetta líkan er einfalt að búa til, lágmark-kostnaður, hefur hátt árangur og lágt dánartíðni. Það er einnig mikils virði við að bera kennsl á snemma greiningarmerki fyrir AD og móta frekari aðferðir til að koma í veg fyrir og meðhöndla AD. Samt sem áður getur ál eiturlíkanið aðeins sýnt einn AD meinafræðilegan eiginleika og venjulega þarf að sameina með öðrum líkanaðferðum til að flýta fyrir myndun AD meinafræði. Til dæmis, Cheng Houzhi o.fl. [20] fóðraðir rottur með ALCL3 í 3 mánuði í röð. Niðurstöður Morris Water Maze Navigation tilraunarinnar sýndu að líkan Rats hafði lélega hreyfingu braut og víkið frá pallinum, sem benti til þess að langvarandi ál eitur dýralíkan hafi eitrað áhrif á líkamann og geti valdið einkennum eins og minnkaðri náms og minni virkni og vitsmunalegum vanvirkni.
