Reglugerð um ónæmi gegn æxlum með bólgu-framkallaðri epigenetic breytingum

Langvinn bólga stuðlar að æxlisþróun, framgangi og útbreiðslu meinvörpum og veldur meðferðarþoli. Uppsöfnun erfðabreytinga og tap á eðlilegum frumustjórnunarferlum tengist ekki aðeins vexti og framvindu krabbameins heldur leiðir það einnig til tjáningar æxlissértækra og æxlistengdra mótefnavaka sem geta virkjað ónæmi gegn æxli. Þessi andstæða milli bólgu og ónæmis og getu krabbameinsfrumna til að forðast ónæmisuppgötvun hefur áhrif á þróun krabbameins og niðurstöður meðferðar. Þó að bólga, sérstaklega bráð bólga, styðji við frumun T-frumna, virkjun og íferð inn í sýkta vefi, er langvarandi bólga að mestu ónæmisbælandi. Hins vegar eru helstu aðferðirnar sem segja til um niðurstöðu bólgu-ónæmissamspilsins ekki vel skilin. Nýlegar upplýsingar benda til þess að bólga kveiki á epigenetic breytingum í krabbameinsfrumum og íhlutum æxlis örumhverfis. Þessar breytingar geta haft áhrif á og stýrt fjölmörgum þáttum krabbameinsþróunar, þar með talið æxlisvöxt, efnaskiptaástand, útbreiðslu með meinvörpum, ónæmisflótta og ónæmisbælandi eða ónæmisstyðjandi hvítfrumnamyndun. Í þessari umfjöllun ræðum við hlutverk bólgu í að koma af stað erfðafræðilegum breytingum í ónæmisfrumum, krabbameinstengdum trefjafrumum og krabbameinsfrumum og stungið upp á því hvernig og hvenær hægt er að sameina epigenetic inngrip með ónæmismeðferðum til að bæta meðferðarárangur.

Langvinn bólga getur haft áhrif á ónæmi og ónæmiskerfið getur einnig stjórnað langvarandi bólgu.

Langvarandi bólga leiðir til viðvarandi virkjunar ónæmiskerfisins, sem kemur í veg fyrir eðlilega ónæmisstarfsemi líkamans. Á hinn bóginn getur ónæmiskerfið einnig haft áhrif á þróun langvarandi bólgu með því að stilla bólgusvörun.

Til dæmis, þegar líkaminn er sýktur eða slasaður af sýkla, kemur ónæmiskerfið af stað bólgusvörun til að fjarlægja sýkinguna og gera við slasaðan vef. Hins vegar, ef ekki er hægt að stjórna bólgusvöruninni í tíma, mun það þróast í langvarandi bólgu. Á þessum tíma þarf ónæmiskerfið að koma jafnvægi á bólgusvörun og ónæmisstjórnun til að forðast skemmdir af völdum of mikillar bólgusvörunar.

Að auki er sumt fólk með óeðlilega ónæmisvirkni, eins og ónæmisbrestsjúklingar eða sjúklingar með sjálfsofnæmissjúkdóma, viðkvæmt fyrir langvarandi bólgu. Þess vegna er það mjög mikilvægt að viðhalda góðri ónæmisstarfsemi til að koma í veg fyrir og meðhöndla langvarandi bólgu. Þess vegna þurfum við að bæta friðhelgi. Cistanche getur aukið ónæmi. Fjölsykrurnar í Cistanche geta stjórnað ónæmissvörun ónæmiskerfis mannsins, bætt streitugetu ónæmisfrumna og aukið bakteríudrepandi áhrif ónæmisfrumna.

Smelltu cistanche deserticola viðbót

Leitarorð:

Bólga; Epigenetics; Ónæmi gegn æxlum; Ónæmismeðferð.

KYNNING

Hefðbundin skilgreining á bólgu, sem nítjándu og tuttugustu aldar meinafræðingar hafa komið á fót, er virkjun meðfæddra ónæmisfrumna með skemmdum og örverutengdum sameindamynstri, og bólgu er gefið til kynna með nýliðun átfrumna og daufkyrninga og birtingarmynd kardinálanna fimm: rubor (roði), calor (hiti), æxli (bólga), dolor (verkur) og function laksa (tap á starfsemi). Aftur á móti er T-frumubólga, sem er notuð til að lýsa æxlum sem „heitt“ eða „kalt“, nýtt hugtak sem æxlisónæmisfræðingar hafa búið til. Þó sjúkdómsvaldandi T frumur séu mikilvægir þættir margra langvinnra bólgusjúkdóma, endurspeglar nærvera þeirra í æxli ekki endilega klassíska bólgu og fjöldi þeirra eða þéttleiki er ekki alltaf í samræmi við niðurstöðu ónæmismeðferðar. Þar að auki getur bandvefsbólga, sem er tíð afleiðing langvinnrar bólgu, haft beint eða óbeint áhrif á nýliðun og svörun T-frumna.

Að lokum, það sem við vísum til sem þekju- eða krabbameinsfrumubólga snýr að bólguboðaleiðum sem eru virkjaðar í þessum frumum til að bregðast við streitu, útsetningu fyrir sjúkdómsvaldi eða virkjun krabbameinsgena. Í stuttu máli getur bólga breytt genatjáningarsniði djúpt og valdið erfðafræðilegum breytingum sem geta verið langvarandi, sem leiðir til minnisþróunar, ekki aðeins í aðlögunarónæmisfrumum heldur einnig í meðfæddum ónæmisfrumum (þjálfað ónæmi) og þekjufrumum, sem og truflaðan vef. homeostasis [1–3]. Þessi úttekt mun gera grein fyrir samspili bólgu og epigenetics og áhrif þeirra á undanskot frá æxlisónæmi, með áherslu á krabbameinsfrumur og frumuhluta æxlisörumhverfisins. Við ræðum einnig hvernig hægt er að miða þessi tengsl til að bæta forvarnir og meðferð krabbameins.

HLUTVERK BÓLJUNAR VIÐ AÐ HAFA FRÆÐARBREYTINGUM

Histónbreytingar, DNA metýlering og ókóðun RNA (ncRNAs) hafa komið fram sem aðalstjórnendur genatjáningar. DNA er skipulagt í mannvirki sem kallast núkleósóm, sem innihalda DNA sem er vafið utan um oktamer af histónpróteinum. Hvert histón hefur langan hala sem hægt er að breyta eftir þýðingu með fosfórýleringu, asetýleringu, metýleringu, SUMOylering og ubiquitinoylering, og þessar breytingar hafa áhrif á samþjöppun litninga og umritun gena [4]. Lýsín asetýlering hlutleysir jákvæðar hleðslur, en fosfórun bætir við neikvæðum hleðslum, sem leiðir til minni litningaþjöppunar og aukinnar umritunar [5, 6]. Histónasetýltransferasar (HAT), eins og p300/CBP, hvata asetýleringu sérstakra lýsínleifa í histónhalanum. p300/CBP, einkum, vinnur með Trithorax hópi próteina til að asetýlera histón 3 við lýsín 27 (H3K27), breytingu sem að lokum stuðlar að virkjun sérstakra gena meðan á þróun stendur [7]. Histón deasetýlasar (HDAC) hamla áhrifum HAT með því að fjarlægja asetýlhópa úr lýsínleifum í histónhalanum til að leiða til umritunarbælingar. HDACs innihalda klassíska fjölskyldumeðlimi, sem eru með sinkháða hvarfastað, og "þögul upplýsingastýrikerfi 2-tengd prótein" (sirtuins) [8], sem eru háð NAD plús. Metýlering históna getur verið bælandi eða virkjandi, allt eftir því að leifin er metýleruð.

Trímetýlering históns H3 við lýsín 27 (H3K27me3) sem miðlað er af histónmetýltransferasa (HMT) efla zest homolog 2 (EZH2), sem er meðlimur polycomb bælandi flókins 2, tengist umritunarbælingu [9]. Þessar breytingar hafa áhrif á nýliðun próteina, þar á meðal umritunarþætti (TFs), og trufla bindingu próteinfléttna sem móta þéttleika og aðgengi litninga [10]. DNA metýlering við cýtósín leifar sem liggja að gúanínleifum (CpG stöðum) á sér oft stað í gegnum erfðamengið. Þessi viðbrögð eru hvötuð af DNA metýltransferasa (DNMT), eins og DNMT3a og DNMT3b, sem bera ábyrgð á de novo metýleringu ómetýleraðs DNA. Auk þess að koma í veg fyrir að TFs bindist við hvata, getur DNA metýlering leitt til bindingar próteina sem innihalda DNA metýlbindandi lén, sem hamla frekar umritun gena með því að fá bælandi fléttur sem innihalda HDACs og HMTs [11].

Ónæmiskerfið getur stutt eða bælt upphaf og framvindu krabbameins. Æxlisbreytingar, sem eru breytingar á litningagerð og genatjáningu án DNA röð breytinga, gegna grundvallarhlutverki í æxlismyndun með því að þagga niður í æxlisbælandi genum eða virkja krabbameinsvaldandi boð. Þekjufrumur og krabbameinsfrumur sem verða fyrir áhrifum af langvinnri bólgu breyta DNA-metýleringu og histónbreytingum, sem gefur til kynna að bólga leiði til breytinga á epigenetic breytingum. Ennfremur eiga sér stað erfðafræðilegar breytingar við sérhæfingu ónæmisfrumna, virkjun og sérstaklega minnisþróun og hafa áberandi áhrif á framleiðslu bólgusýtókína. Ennfremur sást krabbameinsfrumur þagga niður í genum tengdum ónæmisfrumum til að komast hjá ónæmisþekkingu og höfnun.

SAMÞJÓÐARVÉLUR UNDIR LIGGJA BLÖGUVÖLDUM FRÆÐUMBREYTINGUM

Það er til mikið magn af faraldsfræðilegum gögnum, svo og in vivo og in vitro rannsóknum, sem staðfesta tengsl milli bólgu og epigenetic breytingar [12-17]. Einn aðferð þar sem bólga getur haft áhrif á epigenome er með því að breyta efnaskiptaástandi frumunnar. Þar að auki hafa áhrif mataræðis eða kaloríutakmarkana á langlífi, krabbamein og ónæmiskerfi verið tengd við histónbreytingarhæfileika þessara þátta [18-20]. Umbrot ónæmisfrumna breytast þegar þær eru virkjaðar og aftur á móti stýra virkjaðar ónæmisfrumur efnaskiptaferli í nærliggjandi vef [21]. Breytt DNA-metýlering, histónbreytingar og óstýrð tjáning miRNA hafa hvort um sig verið tengd skertri efnaskiptastarfsemi í líffærum sem taka virkan þátt í glúkósa/lípíðjafnvægi [22].

Slíkar breytingar hafa einnig fundist hjá offitusjúklingum og sykursýki af tegund 2 (T2DM) [23, 24], þar sem sýnt var að þær styðja við langvinna bólgu og krabbameinsþróun. Lifrarhrörnun tengist merkjabreytum og umritunarörvum (STAT) 3 virkjun, og virkjaður STAT3 getur stjórnað efnaskiptum með því að örva loftháð glýkólýsu og minnka hvatberavirkni [25]. Mörg epigenetic ensím þurfa efnaskipta milliefni fyrir virkni þeirra [26]. S-adenósýl metíónín (SAM) er nauðsynlegur meðvirkur fyrir DNMT og HMT, en S-adenósýl hómósýstein er hemill. SAM er framleitt með 1-kolefnisumbrotum og með neyslu metýlhópagjafa (þ.e. fólats). Nýlega var sýnt fram á að krabbameinsfrumur trufla umbrot metíóníns í CD8 plús T-frumum með því að neyta metíóníns og keppa T-frumum um þessa amínósýru með mikilli tjáningu á metíónínflutningsefninu SLC43A2. Sýnt var að lægra innanfrumugildi metíóníns og metýlgjafa SAM í CD8 plús T frumum leiddi til taps á H3K79me2, sem lækkaði STAT5 gildi og skert T-frumu ónæmi [27].

HDM og tíu-ellefu umbreytingar metýlsýtósíndíoxýgenasaprótein nota alfa-ketóglútarat, TCA hringrás milliefni, sem cofactor [28, 29]. Asetýl-CoA (Ac-CoA) er framleitt með efnaskiptum glúkósa og er mikilvægur þáttur fyrir HAT. NAD plús er ómissandi þáttur fyrir HDAC SIRT1 og SIRT1 hefur verið tengt við efnaskiptasjúkdóma. Í þessu sambandi er laktat dehýdrógenasi A (LDHA) framkallaður í virkum T frumum til að styðja við loftháða glýkólýsu og stuðla að IFN framleiðslu. LDHA viðheldur háum styrk Ac-CoA til að auka histónasetýleringu og Ifng umritun [30].

Þar að auki leiðir tilkoma tvíþátta DNA brots, sem safnast upp við öldrun og langvarandi bólgu, til nýliðunar á erfðafræðilegu mótendunum SIRT1, EZH2, DNMT1 og DNMT3b á staði þar sem DNA skemmdir eru [9, 17, 31, 32].

FRÆÐARSTJÓLUN Æxlisörumhverfishluta

Meðfæddar ónæmisfrumur, átfrumur og frumur sem sýna mótefnavaka

Tafarlaus svörun við sýkingu, frumuskemmdum eða truflun á uppbyggingu vefja er sett upp af meðfædda ónæmiskerfinu, sem samanstendur af þekjufrumum og ónæmisfrumum, þar á meðal átfrumum, daufkyrningum, dendritic frumum (DC) og náttúrulegum drápsfrumum (NK) frumum. . Þessi svörun leiðir til klassískrar bólgu, sem samanstendur af fimm einkennum sem lýst er hér að ofan [33-35]. Átfrumur sem búa í vefjum, DCs og mastfrumur hefja venjulega bráð bólgusvörun við greiningu á sýkla- eða skaðatengdum sameindamynstri með Toll-like og Nod-like viðtaka (NLR) með framleiðslu á efnadrepandi efnum, frumudrepum og bólgumiðlum, sem framkalla aðaleinkenni bólgu og safna meðfæddum ónæmisfrumum á skaða- eða sýkingarstað [36]. Þessar frumur, sérstaklega DCs, aðgreina sig eftir að hafa tekið upp mótefnavaka, sem síðan er hægt að kynna fyrir aðlagandi ónæmisfrumum, sem leiðir til virkjunar og nýliðunar þessara frumna. Á þessum tímapunkti getur bólgusvörun verið haldið uppi af aðlagandi ónæmisfrumum, sem einnig viðhalda ónæmisminni. Epigenetic forrit stjórna sameindaaðferðum sem stjórna ónæmisfræðilegu minni. Nýlega var sýnt fram á að epigenetic forritun getur einnig stjórnað minnislíkri svipgerð í meðfæddum ónæmisfrumum.

Upphafleg bólgusvörun framleidd af meðfæddum frumum hefur einnig áhrif á þekju-, æðaþels- og mesenchymal frumur í nærliggjandi örumhverfi og stuðlar að endurforritun litninga í þeim frumum [2, 3, 37]. Cytókín virkja sérstakar boðleiðir í þekju- og mesenchymal frumum sem leiða til framleiðslu á fleiri chemokines og cýtókínum sem og þekju- eða mesenchymal frumufjölgun. Hvarfgjarnar súrefnistegundir og hvarfgjarnar köfnunarefnistegundir skemma lípíð, prótein og DNA innan þekjufrumna sem verða fyrir áhrifum, sem veldur virkjun ýmissa streituviðbragðsferla. Helstu TFs sem virkjast af þessum svörunarleiðum eru meðlimir AP-1 og CREB fjölskyldu bZIP próteina, STAT eins og STAT1 og STAT3, og NF-KB fjölskyldumeðlimir, sem einnig stjórna og eru oft stjórnað af HDAC og HATs . Þar að auki gegna epigenetic ferli grundvallarhlutverk í þróun og sérhæfingu meðfæddra ónæmisfrumna, þó að þekking varðandi þessi hlutverk sé takmörkuð miðað við hlutverkin sem hafa áhrif á þróun og sérhæfingu aðlögunar ónæmisfrumna. Tvö dæmi eru hlutverk epigenetic þátta í átfrumnaskautun [31, 38] og þróun minnislíkrar svipgerðar í meðfæddum ónæmisfrumum, sem rekja má til epigenetic endurforritunar [1]. Vitað er að virk og bælandi litningamerki stjórna tjáningu lykilsýtókíngena í samræmi við átfrumuskautunarsvipgerð [39].

Önnur rannsókn benti til þess að umbreytingu frá M2-like í M1-like svipgerð sé stjórnað af DNMT3b í offitu [40]. Sérstaklega, til að bregðast við sterínsýru, er DNMT3b tjáning framkölluð í átfrumum og fylgt eftir með bindingu DNMT3b við hvata peroxisome proliferator-activated receptor gamma 1 (PPAR 1), sem er lykilstjórnandi á skautun átfrumna. Þetta leiðir til ofmetýleringar á Ppar 1 hvata og stuðlar að öllum líkindum að svipgerðaskiptum [40].

Þar að auki, í átfrumum stjórnar ornithine decarboxylasi, sem er nauðsynlegt ensím í nýmyndun pólýamíns, sýklalyfja M1-líkri svörun við Helicobacter pylori og Citrobacter nagdýrasýkingar með því að stjórna histónbreytingum bæði á eykur og hvata bólgueyðandi cýtókíngena [ 41]. Skortur á aðgengi að glúkósa dregur úr umfrymishlutfallinu NADH: NAD plús og stuðlar að bindingu NAD(H)-næma umritunarsamþrýstingsins CtBP við p300, sem aftur hindrar bindingu p300 og NF-KB við bólgueyðandi genahvata með stjórnun á p65/ RelA asetýlering[42]. NAD plús magn mótar einnig sirtuin (td SIRT1 og SIRT2) virkni, sem hefur áhrif á NF-KB p65/RelA virkjun með afasetýleringu á p65/RelA við lýsín 310 [43, 44]. Þessar breytingar, sem einnig hafa áhrif á NLRP3 bólgueyðandi virkni, sýna hvernig umbrotsefni stjórna meðfæddu ónæmi í gegnum epigenetic kerfi [31, 44].

Aðlagandi ónæmisfrumur: T frumur og B frumur

Aðlagandi ónæmissvörun er mjög sértæk og veitir langtímavernd vegna ónæmisminni sem gerir muna viðbrögð. Naívar B og T eitilfrumur sem tjá mótefnavakaviðtaka (BCR og TCR, í sömu röð) eru í eitlum. Mótefnavakafrumur í meðfædda ónæmiskerfinu virkja eitilfrumur sem eru sértækar fyrir mótefnavakann sem er sýndur, sem kveikir á útbreiðslu eitilfrumnanna og aðgreining þeirra í áhrifafrumur. Naive CD4 plús og CD8 plús T frumur þekkja mótefnavaka sem koma fram af major histocompatibility complex (MHC) II eða I, í sömu röð. Þegar barnlausar CD4 plús T frumur hitta MHC II-bundin mótefnavaka, byrjar fjöldi atburða, þar á meðal virkjun og endurstaðsetningu ýmissa TFs. Þessar breytingar á tjáningu gena ákvarða hvort frumlegar T-hjálpar (h) frumur verða Th1, Th2, Th17 eða Treg frumur. Þrátt fyrir að ETFs séu lykilatriði í ákvörðun örlaga T-frumna, er stöðugri stjórn á þessum umritunarbreytingum náð með epigenetic aðferðum, þar á meðal DNA metýleringu, histónbreytingum, ncRNAs og litningabreytingum [45]. Naívar CD4 plús T frumur og Th2 frumur einkennast af nærveru H3K27me3, bælandi histónsbreytingar, á Ifng staðinum, en Th1 frumur sýna aukið magn af H3K4me2, histónmerki sem tengist virku umrituðu litningi, á sama stað[46] ].

Minni CD8 plús T frumur hafa aukið magn díasetýleraðs históns H3 á Ifng staðlinum samanborið við barnalegar CD8 plús T frumur, þar sem stigi genasértækrar asetýleringar er í réttu hlutfalli við skilvirkni innköllunarsvörunar [47]. Ennfremur var sýnt fram á að meðferð á T-frumulínum með DNMT hemlinum 5-azacytidine leiddi til framleiðslu á IL-2 og IFN- [48, 49]. Binding T-veðmáls við Ifng verkefnisstjórann leiðir til tilfærslu HDACs og nýliðunar HATs, sem leyfir þar með Ifng umritun og stuðlar að aðgreiningu Th1 frumna [50]. Um Th17 frumuættina hefur verið sýnt fram á að STAT3 bindist við Il17a og Il17b hvata og framkallar histónasetýleringu og örvar þar með umritun þessara gena [51]. B-frumufjölgun og aðgreiningu er einnig stjórnað af histónbreytingum, eins og gefið er til kynna af getu HDAC hemlans (HDACi) panobinostats til að stjórna fjölda B frumna í músarlíkani sem er lúpushætt [52, 53]. Þar að auki er EZH2 nauðsynlegt fyrir myndun kímstöðva, B-frumuaðgreiningarstjórnun, plasmafrumuefnaskipti og mótefnaframleiðslu [54, 55]. Næringar- og orkuástand hefur einnig áhrif á frumumynd ónæmisfrumna. Breytilegt magn mismunandi umbrotsefna hefur áhrif á litningaástand og DNA metýleringu með því að hafa áhrif á ensímvirkni krómatínbreytandi efna og DNMT. Aukin glýkólýsa og -oxun í ónæmisfrumum leiðir til hækkaðs innanfrumumagns af Ac-CoA, sem, þegar það er notað sem hópgjafa af HAT, veldur slaka, meira umritunarvirku litningaástandi [53]. Þar að auki stjórnar EZH2 epigeneically aðgreiningu T-frumna og Treg frumuvirkni, og sýnt var að mótun þess í T-frumum bætir virkni ónæmiseftirlitsmeðferðar (ICT) [56-58].

Krómatínskipulag hefur einnig lykilhlutverk í þreytu T-frumna. Til viðbótar við langvarandi LCMV sýkingarlíkanið, hafa æxlislíkön staðfest hlutverk epigenetic breytingar í þreytu T-frumna. ATAC-seq sýndi að samræmd litningauppbyggingaráætlun réði umbreytingu T-frumna áhrifavalda í kláraðar T-frumur, sem voru fjarverandi í T-frumumyndunaráætluninni í minni [59]. Það eru tvö aðskilin útblásturstengd litningaástand, eitt þar sem hægt er að snúa útstreymi T-frumna við og annað þar sem T-frumur verða varanlega klárast [59].

Trefjakímfrumur

Fibroblastar sem búa í vefjum eru að koma fram sem ein af lykilfrumugerðunum sem stjórna staðbundnum viðbrögðum ónæmisfrumna við þrálátar sýkingar, bólgur og krabbamein [60-62]. Fibroblasts eru ólíkar frumur með starfrænt aðgreinda stofna. Athyglisvert er að víðtækur hæfileiki þeirra til að stjórna ónæmissvörun virðist vera breytilegur á samhengisháðan hátt. Ennfremur eru svipgerðir þeirra mismunandi eftir upprunavef þeirra, sjúkdómnum og tegund bólgu. Ónæmisfræðilegir eiginleikar trefjafrumna eru einnig margvíslegir, allt frá viðhaldi á bólguumhverfi við langvarandi bólgu, nýliðun ónæmisfrumna og virkjun öflugrar ónæmissvörunar við ónæmisbælingu, útilokun ónæmisfrumna og hjúpun sýktra frumna [60, 63-66] . Krabbameinstengdir trefjafrumur (CAFs) geta fengið aðlögunarhæfar og meðfæddar ónæmisfrumur í æxlisörumhverfið með því að framleiða chemokines og cýtókín, eins og CC-chemokine bindill (CCL) 2, CCL5, CXC chemokine bindand (CXCL) 8, CXCL12, kítínasa {{{ 14}}eins og prótein 1 (CHI3L1) og IL-6 [61, 62, 67–69]. CAFs geta stuðlað að truflun á T-frumum með mótefnavakaháðri eyðingu, þar sem CAFs sýna mótefnavaka í gegnum MHC flokki I á meðan þeir tengja PD-L1/2 og FAS bindla sína við PD-1 og FAS á T frumum, í sömu röð. CAFs útiloka einnig virkan T-frumur frá æxlum með því að framleiða umbreytandi vaxtarþátt og CXCL12 [61, 67, 70]. Að lokum, CAF stuðlar að ónæmisbælandi æxlisumhverfi með því að halda og ráða reglubundnar T frumur (Tregs) og IgA plús frumur, skauta átfrumur í átt að bælandi svipgerð og draga úr getu DCs til að sýna mótefnavaka og virkja aðlögunarónæmi [61, 68]. Þar að auki, súrefnisskortur veldur chemokine tjáningu með blöðruhálskirtilskrabbameini fibroblasts [67] og epigenetic endurforritun á eðlilegum fibroblasts í brjóstakrabbameini, sem leiðir til forglýkólýtandi, CAF-líkt umrita [71].

Þessir CAFs sýna efnaskiptabreytingu í átt að laktat- og pýruvatframleiðslu og ýta undir nýmyndun krabbameinsfrumna [71]. Ennfremur stjórnar laktatmiðluð epigenetic endurforritun myndun CAFs í brisi í mönnum og stjórnar frumtjáningu þeirra [72]. CAFs sýna almennt djúpstæða breytingu á tjáningu gena samanborið við vefjabúar trefjafrumur, sem er rakið til epigenetic breytinga á CAF við krabbameinsþróun, þar sem engar erfðabreytingar finnast venjulega í CAF sem eru einangruð úr föstu æxlum [73-75]. Hins vegar, í bráða eitilfrumuhvítblæði hjá börnum og ungbörnum, var sýnt fram á að beinmerg mesenchymal stofnfrumur geyma nokkrar erfðafræðilegar breytingar [76, 77]. Svipað því sem sést í bólgusjúkdómum, getur viðhald á einstökum eiginleikum hvers CAF undirhóps verið knúið áfram af erfðafræðilegri innprentun æxlistrefja. Reyndar sýna CAF mismunandi DNA metýleringarmynstur, sem viðhalda meinafræðilegum eiginleikum þeirra [78, 79]. Þess vegna getur miðun á CAF með því að nota epigenetic modifiers verið efnilegt tæki til að breyta CAF svipgerðinni frá ónæmisbælandi í ónæmisörvandi.

Epigenetic stjórnun krabbameinsfrumna

Afbrigðilegar epigenetic breytingar stuðla að meingerð ýmissa sjúkdóma, þar á meðal krabbamein [80]. Afbrigðileg DNA metýlering tekur þátt í upphafi og framvindu krabbameins. Sérstaklega er alþjóðlegt tap á DNA-metýleringu í krabbameinsfrumum ásamt samtímis brennisteinsofmetýleringu, sérstaklega á CpG eyjum [81-83]. Ofmetýlering CpG eyja í æxlisbælandi genum getur leitt til þöggunar þeirra og að lokum stuðlað að þróun krabbameins. Hins vegar, hér, beinum við umræðu okkar að epigenetic breytingum sem gera krabbameinsfrumum kleift að komast hjá ónæmiseftirliti og höfnun. Hæfni til að komast hjá eyðileggingu ónæmiskerfisins er einkenni krabbameins [84, 85]. Bæði meðfæddar og aðlagandi ónæmisfrumur geta tekið þátt í beinu drápi á krabbameinsfrumum. Sjúkdómserfðafræðilegir þættir eru mikilvægir fyrir marga ferla í svokölluðum krabbameins-ónæmishringrás [86, 87]. Hér er fjallað um áhrif krabbameinsfrumna innri breytinga á krabbameinsfrumum. Ónæmisfrumumiðlað dráp krefst þess að krabbameinsfrumur tjái ákveðna sameindaeiginleika, þar á meðal dauðaviðtaka, bindla af völdum streitu, MHC-I sameindir, ósnortinn mótefnavakaframsetningarvélar og æxlistengda mótefnavaka. Ónæmisfrumumiðlað krabbameinsfrumudrep felur í sér mótefnavakaháð og mótefnavakaóháð ferli. Hið fyrra er fyrst og fremst framkvæmt af CD8 plús og CD4 plús T frumum, en hið síðarnefnda er framkvæmt fyrst og fremst af NK frumum [32, 88]. Til þess að T-frumur geti drepið krabbameinsfrumu á áhrifaríkan hátt verða þær síðarnefndu að vinna úr og kynna æxlistengd ónæmisvaldandi peptíð á yfirborði hennar með MHC-I sameindum. Til að gera þetta verða krabbameinsfrumur að hafa fullvirka mótefnavakavinnslu og kynningarvélar (AgPPM). NK frumumiðlað krabbameinsfrumudráp er virkjað þegar krabbameinsfruma er MHCI neikvæð og krefst þess að krabbameinsfruman tjái dauðaviðtaka, svo sem Fas bindilviðtaka og TNF viðtaka, og ýmsa streituvöldum bindla á yfirborði hennar [89]. Epigenetic ferli gegna mikilvægu hlutverki í getu krabbameinsfrumna til að komast hjá ónæmisþekkingu og drepi.

Til dæmis stuðlar DNA metýlering og ákveðnar histónbreytingar til að þagga niður ýmis gena sem taka þátt í mótefnavakavinnslu og framsetningu, svo og æxlistengdum mótefnavakagenum, MHC flokki I og II genum og samörvandi sameindagenum [90, 91]. Í þessu sambandi leiðir meðferð á krabbameinsfrumum með erfðafræðilegum meðferðum eins og HDACis eða HAT virkjunum til uppstýringar á NK frumu bindlum [92] og AgPPM íhlutum, þar með talið æxlistengdum mótefnavakum, krabbameins-eistum mótefnavaka, ónæmispróteasóm undireiningar, peptíð flutningsefni, NLRC5 og MHC flokki I og II sameindir[90]. Til dæmis sýna ristilkrabbameinsfrumur sem skortir DNMT minnkaða metýleringu og aukna tjáningu á MHC flokki I genum og NK frumu bindlum [93]. Ennfremur komumst við að því að tvö aðskilin DNA-skemmandi lyf, platínóíð oxaliplatín og tópóísómerasahemill mitoxantrón, uppstýra MHC-I AgPPM mjög á þann hátt sem er háður virkjun NF-KB og p300/CBP með ófullkomnum skilningi háð kerfi. um losun á DNA hvatbera. Afnám eða hömlun á NF-KB og p300 kom í veg fyrir uppstýringu MHC-I AgPPM af völdum krabbameinslyfjameðferðar, og afnam höfnun æxla sem tjá lágt MHC-I með því að endurlífga CD8 plús CTLs. Bæði stökkbreytingum á tapi og ávinningi á virkni í EP300 staðsetningum manna var lýst til að auka æxlisframvindu, sem bendir til samhengisháðrar æxlisbælandi eða krabbameinsvaldandi virkni [94, 95]. Lækkun EP300 í krabbameini í mönnum tengdist minni MHC-I AgPPM tjáningu og breytingum á magni nýmótefnavaka og framsetningu [90]. Sameiginlega staðfesta þessar rannsóknir að erfðafræðileg ferli gegna lykilhlutverki í ónæmissniðgöngu krabbameinsfrumna.

Aðrar epigenetic breytingar sem leiða til DNA ofmetýleringar eða vanmetýleringar í krabbameinsfrumum, sem tengjast oftjáningu DNMT og EZH2, sérstaklega hjá sortuæxlissjúklingum, tengjast PD-L1 tjáningu og T-frumuvirkni og stjórna svörun við ónæmismeðferð [96]. EZH2 stjórnar einnig ónæmingargetu og mótefnavakakynningu [97].

LOKAATRIÐ OG SAMKVÆMI VIÐ KRABBABAVARN OG MEÐFERÐ

Ónæmistengd þöggun ónæmistengdra gena er mikilvægur eiginleiki í erfðamengi krabbameins sem gerir kleift að komast hjá ónæmiskerfi við snemma æxlisvöxt, útbreiðslu með meinvörpum og öðlast ónæmi gegn ónæmismeðferðum. Þetta fyrirbæri hefur áhrif á mótefnavakavinnslu og framsetningu mótefnavaka í illkynja frumum, á meðan viðsnúningur þess eflir ónæmiseftirlit og ónæmishöfnun, sem væri gagnlegt í bæði krabbameinsvörnum og krabbameinsmeðferð. Frekari mótun á örumhverfi æxlis með breyttri tjáningu ónæmisbælandi frumuefna skerðir frumur sem gefa mótefnavaka og frumudrepandi T-frumuvirkni. Hugsanleg viðsnúningur á ónæmisbælingu með epigenetic mótun er efnileg og fjölhæf meðferðaraðferð til að koma aftur á innræna ónæmisþekkingu og æxlislýsu. Nýlegar tilraunir hafa verið gerðar til að ákvarða hvort hægt sé að nota epigenetic meðferð til að auka virkni krabbameins ónæmismeðferðar. Lyf eins og oxalíplatín og mítoxantrón eða HDACis og HAT virkjar gætu hugsanlega aukið svörun við ónæmismeðferð.

Epigenetic modifying compounds (EMC) og krabbameinslyf geta aukið tjáningu æxlismótefnavaka og vinnslu innrænna mótefnavaka, aukið tilvist yfirborðsmótefnavaka með MHC sameindum og aukið frumun T-frumna með aukinni tjáningu samörvandi sameinda. EMC getur einnig aukið bæði frumu- og frumu-miðlaða T-frumuvirkni áhrifavalda og æxlislýsu. EMC getur breytt hömlun eftirlitsstaða með því að miða á PD-1/PD-L1 og CTLA-4/CD28 ásinn, sem leiðir til skilvirkari virkni T-frumu áhrifavalda og æxlishöfnun í kjölfarið. Tafla 1 gefur yfirlit yfir yfirstandandi klínískar rannsóknir sem sameina histónbreyta og upplýsingatækni [98, 99]. Flestar þessara tilrauna eru enn að ráða eða ekki enn lokið; því er of snemmt að álykta hvaða samsetning mun vera áhrifaríkust til að auka mótefnavaka og virkjun T-frumna og styðja við öflugt ónæmissvörun gegn æxli. Ennfremur veita breytingar á fæðusamsetningu, kaloríutakmörkun og notkun tiltekinna umbrotsefna sem stjórna histónbreytingum [18-20] efnilegar aðferðir til að meðhöndla og koma í veg fyrir krabbamein og bæta ónæmismeðferð. Hins vegar er þörf á dýpri vélrænni rannsóknum til að skilja þetta flókna samspil til fulls (mynd 1).

HEIMILDIR

1. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, o.fl. Þjálfað ónæmi: áætlun um meðfædd ónæmisminni í heilsu og sjúkdómum. Vísindi. 2016;352. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098.

2. Naik S, Larsen SB, Gomez NC, Alaverdyan K, Sendoel A, Yuan S, o.fl. Bólguminni gerir húðþekjustofnfrumur næm fyrir vefjaskemmdum. Náttúran. 2017;550:475–80.

3. Placek K, Schultze JL, Aschenbrenner AC. Epigenetic endurforritun ónæmisfrumna í meiðslum, viðgerð og lausn. J Clin Invest. 2019;129:2994–3005.

4. Cosgrove MS, Boeke JD, Wolberger C. Regulated nucleosome mobility and histon code. Nat Struct Mol Biol. 2004;11:1037–43.

5. Akhtar A, Becker PB. Virkjun umritunar með histón H4 asetýleringu með MOF, asetýltransferasa sem er nauðsynlegur fyrir skammtabætur í Drosophila. Mol Cell. 2000;5:367–75.

6. Ren Q, Gorovsky MA. Histon H2A.Z asetýlering mótar nauðsynlegan hleðsluplástur. Mol Cell. 2001;7:1329–35.

7. Tie F, Banerjee R, Stratton CA, Prasad-Sinha J, Stepanik V, Zlobin A, et al. CBP-miðluð asetýlering á históni H3 lýsíni 27 hamlar Drosophila polycomb þöggun. Þróun. 2009;136:3131–41.

8. Yang XJ, Seto E. HAT og HDACs: frá uppbyggingu, virkni og reglugerð til nýrra aðferða til meðferðar og forvarna. Oncogen. 2007;26:5310–8.

9. Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. Hlutverk históns H3 lýsíns 27 metýleringar í Polycomb-hópsþöggun. Vísindi. 2002;298:1039–43.

10. Tessarz P, Kouzarides T. Histon kjarna breytingar sem stjórna kjarna uppbyggingu og gangverki. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15:703–8.

11. Kiefer JC. Epigenetics í þróun. Þroska Dyn. 2007;236:1144–56.

12. Abu-Remaileh M, Bender S, Raddatz G, Ansari I, Cohen D, Gutekunst J, o.fl. Langvarandi bólga framkallar nýtt epigenetic forrit sem er varðveitt í kirtilæxlum í þörmum og ristilkrabbameini. Cancer Res. 2015;75:2120–30.

13. Maekita T, Nakazawa K, Mihara M, Nakajima T, Yanaoka K, Iguchi M, o.fl. Mikið magn af afbrigðilegri DNA metýleringu í Helicobacter pylori sýktum magaslímhúð og hugsanleg tengsl þess við hættu á magakrabbameini. Clin Cancer Res. 2006;12:989–95.

14. Chiba T, Marusawa H, Ushijima T. Bólgutengd krabbameinsþróun í meltingarfærum: aðferðir og hlutverk fyrir erfðafræðilega og epigenetic mótun. Meltingarfærafræði. 2012;143:550–63.

15. Vanden Berghe W, Ndlovu'Matladi N, Hoya-Arias R, Dijsselbloem N, Gerlo S, Haegeman G. Að halda uppi NF-κB útlitum: erfðafræðileg stjórnun ónæmis eða bólgutengdrar erfðafræði. Lífefnafræðileg lyf. 2006;72:1114–31.

16. Zhang R, Kang KA, Kim KC, Na SY, Chang WY, Kim GY, o.fl. Oxunarálag veldur epigenetic breytingu á CDX1 tjáningu í ristilkrabbameinsfrumum. Gen. 2013;524:214–9.

17. Maiuri AR, O'Hagan HM. Samspil bólgu og epigenetic breytingar í krabbameini. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;144:69–117.

18. Molina-Serrano D, Kyriakou D, Kirmizis A. Histon breytingar sem skurðpunktur á milli mataræðis og langlífis. Framan Genet. 2019;10:192.

19. Delage B, Dashwood RH. Meðhöndlun mataræðis á byggingu históns og virkni. Annu Rev Nutr. 2008;28:347–66.

20. Ferrere G, Alou MT, Liu P, Goubet AG, Fidelle M, Kepp O, o.fl. Ketógenískt mataræði og ketónlíkamar auka krabbameinsáhrif PD-1 blokkunar. JCI innsýn. 2021;6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.145207.

21. Kominsky DJ, Campbell EL, Colgan SP. Efnaskiptabreytingar í ónæmi og bólgu. J Immunol. 2010;184:4062–8.

22. Ng SF, Lin RCY, Laybutt DR, Barres R, Owens JA, Morris MJ. Langvarandi fituríkt mataræði í feðraáætlunum - truflun á starfsemi frumna hjá kvenkyns rottum. Náttúran. 2010;467:963–6.

23. Hermsdorff HH, Mansego ML, Campion J, Milagro FI, Zulet MA, Martínez JA. TNFalfa stuðlar metýlering í útlægum hvítum blóðkornum: tengsl við TNF í blóðrás, trunkfitu og n-6 PUFA inntöku hjá ungum konum. Cytókín. 2013;64:265–71.

24. Simar D, Versteyhe S, Donkin I, Liu J, Hesson L, Nylander V, et al. DNA metýlering er breytt í B og NK eitilfrumum í offitu og sykursýki af tegund 2 mönnum. Efnaskipti. 2014;63:1188–97.

25. Demaria M, Giorgi C, Lebiedzinska M, Esposito G, D'Angeli L, Bartoli A, et al. STAT3-miðluð efnaskiptarofi tekur þátt í æxlisbreytingum og STAT3 fíkn. Öldrun (Albany NY). 2010;2:823–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com