Svæðisbundin aldurstengd rýrnun eftir skimun fyrir forklínískum Alzheimer-sjúkdómi

Tengiliður: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, o.fl

Ágrip:

Heilarýrnun á sér stað við öldrun, jafnvel án heilabilunar, en óljóst er að hve miklu leyti það stafar af ógreindum forklínískumAlzheimersjúkdómur. Hér skoðum við þversniðshóp (aldur 18-88) sem er laus við truflandi áhrif forklínískraAlzheimersjúkdómur, eins og ákvarðað er með amyloid PET skönnun og þriggja ára klínísku mati eftir myndgreiningu. Við ákveðum svæðisstyrk aldurstengdrar rýrnunar með línulegri reiknilíkönum á heilarúmmáli og þykkt heila með aldri. Aldurstengd rýrnun sást á næstum öllum svæðum, með mestu áhrifunum á tindblaða- og undirbarkasvæðum. Þegar aldurslíkön voru reiknuð með áætlaðri afleiðu sléttra öldrunarferla, komumst við að því að skjaldkirtilsblöðin lækkuðu línulega með aldrinum, undirbarkasvæði lækkuðu hraðar á síðari aldri og framhlið lækkuðu hægar á síðari aldri en á miðaldra aldri. Þetta aldursmynstur var frábrugðið línulegum mælikvarða á aldurstengda rýrnun og var verulega tengt mælikvarða á mýelíni. Rýrnun var ekki greinanleg frábrugðin forklínískum Alzheimer-sjúkdómshópi þegar aldursbil voru samræmd.

Lykilorð: Venjuleg öldrun, rúmmál, forklínískAlzheimersjúkdómur, segulómun (MRI)

Smelltu hér til að fá frekari upplýsingar um Cistanche for Anti Alzheimer's Disease

1. Inngangur

Eldra fólk er sífellt stærra brot af samfélagi okkar, sem gerir rannsóknir á öldrun heila mikilvægar fyrir lýðheilsu. Rýrnun í heila sem tengist öldrun er sérstaklega áhyggjuefni vegna tengsla þess við vitsmunalega hnignun, óháð þekktum taugahrörnunarsjúkdómum (Armstrong o.fl., 2020; Fletcher, Gavett, o.fl., 2018). Fyrri rannsóknir hafa sýnt svæðisbundinn breytileika og ólínulegar breytingar á þessari rýrnun sem koma fram með aldri. Almennt séð sýna þessar rannsóknir sterkasta rýrnun í fram- og tímasvæðum og mynstur hraða rýrnunar á tímabundnum svæðum (Irwin o.fl., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Tilgáta hefur verið sett fram að þessi ólínulegu svæðisbundnu mynstur geti að hluta til stafað af aukningu á miðjum líftíma á mergmyndun í heila sem veldur minni gráu efnisþéttleika (Irwin o.fl., 2018). Hins vegar getur mýelín einnig virkað sem staðgengill fyrir aðra svæðisbundna eiginleika heilans eins og flókið hringrás innan barkar og loftháð blóðsykursgildi (Glasser o.fl., 2014).

Mælingar á aldurstengdri rýrnun eru flóknar vegna mikilla truflandi þátta sem felast í rannsóknum á öldrun. Einn stór þáttur er hjarta- og æðasjúkdómur, þar sem rýrnun tengist of mikilli hvíta efninu (Coutu o.fl., 2017; Habes o.fl., 2021), háan blóðþrýsting (Armstrong, An, o.fl., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) , og sykursýki (Hamed, 2017; Suzuki o.fl., 2019). Sumar rannsóknir benda til kyns eða kynjamismun á aldurstengdri rýrnun, með meiri rýrnun hjá körlum á völdum svæðum (Armstrong, Huang, o.fl., 2019; Chételat o.fl., 2010; Jack o.fl., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang o.fl., 2019). Að auki hefur apólípóprótein E ε4 (APOE4) - stærsti erfðafræðilegi áhættuþátturinn fyrir sporadískum Alzheimerssjúkdómi (AD) - einnig verið tengdur meiri tíðni rýrnunar jafnvel hjá óskertum (Armstrong, An, o.fl., 2019; Erten-Lyons et al. al., 2013; Irwin o.fl., 2018; Kelly o.fl., 2018; Mishra o.fl., 2018; Raz o.fl., 2010; Smith o.fl., 2012). Fyrri rannsókn hefur sýnt að þessi áhrif APOE4 eru tengd við aukið magn amyloids, sem bendir til forklínísks stigsAlzheimersjúkdómur(Mishra o.fl., 2018).

Forklínískt AD einkennist af fjarveru vitsmunalegra einkenna og tilvist parenchymal útfellinga amyloid-peptíðs, eitt af einkennum AD. Þrátt fyrir tengsl þess við rýrnun (Becker o.fl., 2011; Chételat o.fl., 2012; Dickerson o.fl., 2009; Fagan o.fl., 2009; Fjell o.fl., 2010; Fletcher o.fl., 2016; Fletcher, Filshtein o.fl., 2018; Oh o.fl., 2014; Pettigrew o.fl., 2017; Schott o.fl., 2010; Storandt o.fl., 2009; Xie o.fl., 2020), aðeins er hægt að greina forklínískan AD á einstaklingsgrundvelli með því að nota mælikvarða á amyloid. Sem slík er það oft ógreint í rannsóknum á öldrun íbúa og getur verið mengandi niðurstöður. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að það að skima út þátttakendur með forklínískan AD dregur úr breytileika og aldurstengdri hnignun í taugasálfræðilegum prófum (Hassenstab o.fl., 2016) og starfrænum tengingarmælingum í hvíld (Brier o.fl., 2014). Hins vegar er óljóst hvort þessi ruglingur nái til mælinga á rýrnun

Fyrri rannsóknir hafa metið áhrif ógreindraAlzheimermeinafræði (Armstrong, Huang, o.fl., 2019; Fjell, McEvoy, o.fl., 2013; Fjell, Westlye, o.fl., 2014; Fjell, McEvoy, o.fl., 2014; Knopman o.fl., 2013), með því að nota annaðhvort mælikvarða á amyloid meinafræði eða lengdarmælingu til að tryggja að engin vitræna skerðing komi fram. Hins vegar voru úrtaksstærðir litlar í þessum rannsóknum og skimun notaði lengdarmælingar eða amyloid mælingar sérstaklega. Í þessari rannsókn notum við vitræna eðlilega þátttakendur frá lengdargráðumAlzheimersjúkdómurrannsóknir, sem gerir okkur kleift að skima stóran árgang fyrir forklínískar rannsóknirAlzheimersjúkdómurmeð því að nota bæði amyloid PET og longitudinal tracking of cognition hjá sömu einstaklingunum. Með því að nota þennan skimaða hóp, mælum við aldurstengdar rúmmálsbreytingar í heilanum sem eiga sér stað óháð forklínískumAlzheimersjúkdómur.

2. Aðferðir

2.1. Þátttakendur

n=383 þátttakendurnir í Normal Aging Cohort komu frá 2 opnum gagnagrunnum: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne o.fl., 2019) og Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). n=115 þátttakendur í forklínískum AD hópi voru allir frá OASIS. Allar aðferðir í þessari afturskyggnu rannsókn voru HIPAA samhæfðar og samþykktar af Washington University Institutional Review Board; upplýst samþykki var fengið fyrir alla þátttakendur.

Bæði eðlileg öldrun og forklínískaAlzheimersjúkdómurHóparnir innihéldu aðeins þátttakendur sem voru metnir sem "vitræna eðlilegir" eða "engin heilabilun" í klínísku mati sínu og sem höfðu alþjóðlegt klínískt heilabilunareinkunn (CDROM) (Morris, 1993) upp á 0 innan 1 árs frá segulómun (MRI). Venjuleg öldrunarhópurinn, sem áður hefur verið lýst (Koenig o.fl., 2020), innihélt aðeins þátttakendur sem héldust CDR 0 í að minnsta kosti 3 ár eftir segulómun. Þátttakendur eldri en 45 ára voru aðeins teknir með ef þeir fengu að auki neikvæða amyloid PET-skönnun (skilgreint í kafla 2.4) innan 1 árs frá segulómun. Lengd CDR og neikvæð amyloid PET skönnun takmarkaði möguleikann á því að þátttakendur í normal öldrunarhópnum væru á forklínísku stigi Alzheimerssjúkdóms. Forklíníski AD hópurinn var frábrugðinn eðlilegri öldrunarhópnum að því leyti að hann krafðist jákvæðrar amyloid PET skönnun og ekki þurfti langvarandi CDR mat.

Þó að eðlilegur öldrunarhópurinn innihélt þátttakendur frá DIAN, rannsókn á sjálfstætt ríkjandi Alzheimerssjúkdómi af völdum sjaldgæfra stökkbreytinga, voru aðeins burðarberar sem ekki voru stökkbreytingar (viðmiðunarhópur). DIAN var notað vegna þess að það líkist rannsóknum í OASIS gagnagrunninum og vegna þess að DIAN hefur amyloid PET gögn tiltæk á 45-60 aldursbilinu. Þegar borið er saman við OASIS þátttakendur á aldursbilinu sem skarast (aldur 42-59), var enginn munur á rúmmálsgögnum eftir margvíslegan samanburð (kafli 2.6 og viðbótartafla S1). Bæði OASIS og DIAN innihalda sjálfsgreint kynþátt og kyn. Við notum hugtakið kyn en ekki kyn til að passa við hugtök spurningalistans sem notaður var, en þátttakendum var aðeins boðið upp á „Karlkyn“ og „Konu“ sem valmöguleika og kyn var ekki metið sérstaklega.

2.2. Klínískt mat

Reyndir læknar, blindaðir fyrir amyloid stöðu, metu hvern þátttakanda með tilliti til möguleika á klínískri greiningu á heilabilun og aðeins þeir sem voru taldir vera vitsmunalega eðlilegir voru teknir með í þessari rannsókn. Mat þeirra, sem áður var lýst (Morris o.fl., 2006), samþætti niðurstöður úr hálfskipulögðu viðtali sem tekið var við þátttakandann og fróðan hliðarheimild, ítarlegri taugarannsókn og mælingar á vitrænni virkni (þ. (MMSE) (Folstein o.fl., 1975) meðal annarra).

2.3. MR myndgreining

MR myndgreiningarfæribreytur fyrir OASIS eru áætluð vegna margvíslegra rannsókna sem eru innifalin. Styrkur skanna var fyrst og fremst 3T (n=19 voru 1,5T) innan OASIS, en DIAN var 3T. OASIS T1- vegnar myndir (MPRAGE) voru fyrst og fremst með 2 sett af breytum. Fyrsta notaða TR=2,3 s, TE=3,16 ms, TI=1 s, 8 gráður snúningshorn og staðbundin upplausn 1 × 1 × 1. annað notað TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, snúningshorn 9 gráður og staðbundin upplausn 1 × 1 × 1 eða 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1 skannanir voru með TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, 9 gráðu snúningshorn og staðbundna upplausn 1 × 1 × 1,2 mm3.

Rúmmáls T{{0}}vegnar myndir gengust undir svæðisbundna vefjaskiptingu með FreeSurfer (útgáfa 5.0 eða 5.1 fyrir 1.5T skannanir og útgáfa 5.3 fyrir 3T skannanir) (Fischl, 2012). Svæðisbundið rúmmál (barkar og undirbarkar) var leiðrétt fyrir höfuðstærð með aðhvarfsaðferð með því að nota innankúpurúmmál (Buckner o.fl., 2004). Gögn um vinstra og hægra heilahvel voru sameinuð með því að leggja saman rúmmál og meðaltalsþykkt barkar.

2.4. PET myndgreining

[11C]-Pittsburgh efnasamband B var notað sem amyloid sporefni fyrir indverska þátttakendur, með skammti ~15 mCi, og gögnum var safnað 40-70 mínútum eftir inndælingu. Innan OASIS voru 287 þátttakendur myndaðir með [11C]-Pittsburgh efnasambandi B, með skammti ~13 mCi og gögnum safnað 30-60 mínútum eftir inndælingu. Þeir 75 þátttakendur sem eftir voru voru myndaðir með því að nota Florbetapir ([18F]-AV45), með skömmtum ~10 mCi, og gögnum var safnað 50-70 mínútum eftir inndælingu.

PET myndir voru unnar með eigin leiðslu með því að nota svæði sem eru afleidd af FreeSurfer (Su, 2014/2021) og viðmiðunarsvæði heilaberkis. Tekið var á merkjaáfalli með rúmmálsleiðréttingu að hluta, sérstaklega með svæðisdreifingaraðgerð (geometric transfer matrix) tækni sem byggði á skannapunktadreifingaraðgerðinni og hlutfallslegri fjarlægð milli svæða (Su o.fl., 2013, 2015). Meðaltal staðalupptökugildis í heilaberki með svæðisdreifingaraðgerð (SUVR rsf) var skilgreint sem meðaltal SUVR rsf frá precuneus, prefrontal cortex, gyrus rectus og lateral temporal svæði (Su o.fl., 2019).

Neikvætt amyloid PET skanna var skilgreint sem meðaltal SUVR rsf í heilaberki<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w myelin kort

Þessi rannsókn notar staðbundið kort af hlutfalli T1w/T2w myndstyrks í hópi 1071 heilbrigðra ungra fullorðinna (aldur 22- 37, meðaltal 29) frá Human Connectome Project (Glasser o.fl., 2014, 2016a,b ; Glasser og Van Essen, 2011). Upprunalega kortið var meðaltal innan hvers svæðis í Desikan-Killiany atlasinu sem FreeSurfer notaði til að gera samanburð. Fyrri vinnu hefur sýnt að þetta hlutfall tengist mýelíninnihaldi í heilaberki vegna mismunar á lípíðum, óbundnu og mýelínbundnu vatni og járninnihaldi (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Tölfræði

Við skoðuðum fyrst hvort kyn, MMSE, APOE4, kynþáttur og menntun hefðu áhrif á línuleg líkön af hverju svæðisbundnu rúmmáli (eftir eðlileg staðhæfingu fyrir rúmmál innankúpu) og hverja barkaþykkt í eðlilegum öldrunarhópi. Sérstakt línulegt líkan var keyrt fyrir hvern þátt og svæðisbundið rúmmál eða þykktarpörun, með BonferroniHolm, leiðréttu p < 0.05="" talið="" marktækt.="" bonferroni-holm,="" sem="" smám="" saman="" aðlagar="" marktektarþröskuldinn,="" var="" gerður="" sérstaklega="" fyrir="" hvern="" af="" fimm="" þáttunum,="" og="" yfir="" 101="" skoðað="" heilasvæði.="" kynþáttur="" í="" þessari="" rannsókn="" var="" sjálfsgreindur="" og="" tvískiptur="" til="" hvítra="" og="" ókakasískra="" vegna="" tiltölulega="" lágs="" hlutfalls="" þátttakenda="" sem="" ekki="" voru="" af="" hvítum="" kynstofnum.="" þar="" sem="" fá="" marktæk="" fylgni="" sást="" fyrir="" einhvern="" þessara="" þátta,="" tókum="" við="" þessar="" fylgibreytur="" ekki="" með="" í="" greiningunum="" sem="" eftir="">

Næst gerðum við hvert svæðisbundið rúmmál og þykkt eftir aldri. Við notuðum staðlaða stuðlana (þyngd) til að bera saman styrk og stefnu aldurstengdrar rýrnunar á milli svæða. Við tókum síðan á ólínulegum breytingum sem eiga sér stað með aldri með því að nota áætlaða afleiðu eðlilegra öldrunarferla. Venjulegar öldrunarferlar voru ákvörðuð með því að jafna gögn Normal Aging Cohorts fyrir hvert FreeSurfer svæði með staðbundinni vægri dreifingarreit sléttari aðhvarf, sem leiddi til ólínulegt mat á aldurstengdri rýrnun. Með því að tengja aldur við áætlaða afleiðu á hverjum aldri áætlum við mynstur aldurstengdrar rýrnunar yfir líftímann. Við birtum dæmi um þessar eðlilegu öldrunarferlar og áætlaðar afleiður þeirra á mynd. 1. Þar sem þetta eru þversniðsgögn er áætlaða afleiðan breytingin á sléttu meðaltali svæðisins eftir aldri, ekki feril einstaks þátttakanda yfir tíma. Eins og með fyrri greininguna leiðréttum við aftur hvert sett af p-gildum fyrir margvíslegan samanburð á 101 svæðinu með því að nota Bonferroni-Holm.

Mynd 1. Dæmi um svæði í eðlilegum öldrunarárgangi. Mynd 2 sýnir svæðiskort af stöðluðum lóðum úr línulegu líkönunum sem notuð eru til að meta aldurstengda rýrnun. Mynd 2A sýnir heildaraldursáhrifin, tekin úr beinum samanburði á aldri þátttakenda og svæðisbundið rúmmál/þykkt (blá lína á mynd 1A-D). Dekkri fjólublár gefur til kynna meiri rýrnun með aldrinum, en gulur gefur til kynna skort á rýrnun. Mynd 2B sýnir rýrnunarmynstur með aldri, tekið úr tengslum aldursafleiðu við aldur (blá lína á mynd 1E-F). Blár á mynd 2B gefur til kynna svæði þar sem hraða rýrnunar verður minna þegar aldur hækkar, en rauður gefur til kynna svæði þar sem rýrnun hraðar á síðari aldri. Til að viðhalda litasamsetningunni eru hliðarhvolfarnir sýndir með öfugu tákni.

34 beta gildin fyrir hvert af fjórum barkarkortunum sem urðu til (frá línulegum líkönum af rúmmáli eða þykkt barkar, eins og spáð var fyrir eftir aldri eða aldursafleiðu) voru í tengslum við mýlildiskortið sem lýst er hér að ofan. Þar sem þetta er staðbundin fylgni var notuð Spearman's rank fylgni. Til að viðhalda samræmi voru þessi p gildi einnig leiðrétt fyrir margvíslegan samanburð á 4 pörunum með Bonferroni-Holm.

Að lokum notuðum við línuleg líkön til að meta áhrif amyloids á svæðisbundið rúmmál og þykkt. Forklíníski AD hópurinn (amyloid jákvæður) og þátttakendur eldri en 60 ára í venjulegum öldrunarhópi voru sameinaðir og línulegt líkan var keyrt fyrir hvert svæði með því að nota aldur, amyloid jákvæðni og samspil þeirra. Þetta ferli var einnig endurtekið með því að skipta út amyloid jákvæðni fyrir samfellda mælingu á amyloid (Centiloid). Hvert sett af p-gildum var leiðrétt fyrir margvíslegan samanburð á 101 svæðinu með því að nota Bonferroni-Holm.

3. Úrslit

3.1. Lýðfræði

Lýðfræði fyrir báða árganga og undirhóp eðlilegs öldrunarhóps yfir 60 ára aldri eru skráð í töflu 1. Eins og búist var við hafði venjulegur öldrunarhópur lægri tíðni APOE4 samsæta og lægri amyloid gildi en forklíníski AD hópurinn. Engin svæði í eðlilegum öldrunarhópi sýndu marktæk tengsl við APOE4 stöðu, MMSE eða áralanga menntun og fá svæði sýndu marktæk tengsl við kyn eða kynþátt eftir leiðréttingu fyrir margvíslegan samanburð (viðbótartafla S1). Sem slík leiðréttu síðari greiningarnar ekki fyrir þessum þáttum.

Marktækur munur eftir kyni sást á rúmmáli innankúpu ( {{0}}.601, leiðrétt p < 0.001),="" fusiform="" rúmmál="" (="0.200," leiðrétt="" leiðrétt="" p="" {="" {6}}.008),="" frampólsrúmmál="" (="0.182,p=0.03)," lateral="" occipital="" rúmmál="" (="0.178," p="0.04" ),="" amygdala="" rúmmál="" (="0.230," leiðrétt="" p="">< 0.001),="" og="" lateral="" ventricle="" volume="" (="-0.197," p="0.01)." marktækur="" munur="" eftir="" kynþætti="" var="" í="" rúmmáli="" kúlunnar="" (="0.186," p="0.03)," lægra="" tímarúmmáli="" (="0.182," p="0.04)," lateral="" occipital="" rúmmáli="" (="0.198," bls="0.01)," miðtímabindi="" (="0.220," bls="0.001)," og="" sjónrænt="" hljóðstyrk="" (="" {{40}="" }.195,="" bls="0.01)." í="" þessum="" gerðum="" gefur="" jákvæð="" þyngd="" til="" kynna="" stærra="" rúmmál="" eða="" þykkt="" hjá="" körlum="" eða="" hvítum="">

3.2. Svæðisbundin breytileiki í styrk aldurstengdrar rýrnunar

Næstum öll svæði sýndu marktæk tengsl milli rýrnunar og aldurs í eðlilegum öldrunarhópi (viðbótartafla S2). Einu svæðisbundnar mælingar sem ekki voru marktækar voru þykkt framhvolfs á hnakka, entorhinal rúmmál, temporal pólsrúmmál, corpus callosum posterior rúmmál, innankúpurúmmál, heildarmagn undirbarkar grátt efnis og rúmmál fimmta slegils (cavum septum pallidum). Þó að rúmmálsmælingar á þeim svæðum sem eftir voru hafi verið verulega tengd aldri, var styrkur þess sambands mismunandi. Sterkustu aldursáhrifin sáust í skjaldkirtli og undirbarkasvæðum (mynd 2A). Af svæðum og samsettum efnum sem ekki eru sýndar á mynd 2A sýndu samantektarráðstafanir eins og heildarberkisrúmmál og heildarmagn grátt efnis einnig einhver sterkustu aldursáhrifin (viðbótartafla S2).

Mynd 2. Svæðiskort af aldurstengdri rýrnun. Mynd 2 sýnir svæðiskort af stöðluðum lóðum úr línulegu líkönunum sem notuð eru til að meta aldurstengda rýrnun. Mynd 2A sýnir heildaraldursáhrifin, tekin úr beinum samanburði á aldri þátttakenda og svæðisbundið rúmmál og/eða þykkt (blá lína á mynd 1A-D). Dekkri fjólublár gefur til kynna meiri rýrnun með aldrinum, en gulur gefur til kynna skort á rýrnun. Mynd 2B sýnir rýrnunarmynstur með aldri, tekið úr tengslum aldursafleiðu við aldur (blá lína á mynd 1E-F). Blár á mynd 2B gefur til kynna svæði þar sem hraða rýrnunar verður minna þegar aldur hækkar, en rauður gefur til kynna svæði þar sem rýrnun hraðar á síðari aldri. Til að viðhalda litasamsetningunni eru hliðarhvolfarnir sýndir með öfugu tákni. (Til að túlka tilvísanir í lit í þessari myndsögu er lesandanum vísað á vefútgáfu þessarar greinar.)

3.3. Svæðisbundin breytileiki í ólínulegu mynstri aldurstengdrar rýrnunar

Í fyrri hlutanum var notað staðlað vægi úr línulegum líkönum til að bera saman styrk tengsla milli aldurs og svæðisbundinnar rúmmáls. Veldu svæði sem lækkuðu á línulegan hátt. Mörg svæði sýndu ólínuleg mynstur, þar sem rýrnun virtist hraða eða hægja á á eldri aldri. Við metum ólínulegt mynstur hvers svæðis með því að slétta gögnin okkar til að búa til eðlilega öldrunarferil og áætla síðan afleiðu þess ferlis á hverjum aldri. Mynd 1 sýnir dæmi um þessar eðlilegu öldrunarferlar og samsvarandi áætlaðar afleiður.

Aldursafleiða næstum allra svæða sýndi marktæk tengsl við aldur (viðbótartafla S2). Svæðin sem sýndu ómarktæka fylgni aldurs voru bankar af superior temporal sulcus þykkt, fusiform þykkt og pars opercularis rúmmál. Ómarktekt, í þessu tilviki, gefur til kynna engin tengsl, þ.e. tíðni rýrnunar breyttist ekki línulega á aldursbilinu sem bendir til línulegrar hnignunar eða engin rýrnun með aldrinum. Styrkur tengsla milli aldurs og aldurs-afleiðu sem aftur er táknuð með lóðum, er sýndur í stað á mynd 2B og virðist aðgreindur frá aldurssambandsmynstri á mynd 2A. Af þeim svæðum sem sýndu mesta aldurstengda rýrnunina sýndi tímaberki í heild línulega hnignun með aldri, en rýrnun á undirberkissvæðum virðist hraða með aldrinum. Aftur á móti virðast framhliðar sýna hærri tíðni rýrnunar á miðjum aldri en seint á ævinni. Af þeim svæðum sem ekki eru sýnd á mynd 2B, skar corpus callosum sig út sem svæði sem er stöðugt á yngri aldri sem rýrnar hratt á gamals aldri.

3.4. Tengsl T1w/T2w mýelíninnihalds og halla aldurstengdrar rýrnunar

Til að mæla hvort staðbundin mynstrin sem við sáum á mynd 2 tengdust mýelínmagni, tengdum við hvert sett af 34 beta þyngd í heilaberki á mynd 2 við meðaltal T1w/T2w mýlildiskorts. Þetta mýelínkort var búið til á sérstökum hópi heilbrigðra ungra fullorðinna (aldur 22- 37, meðaltal 29) og var og er sýnt á mynd 3. Svæðismynstur styrks aldurstengdrar rýrnunar var ekki marktækt tengt við svæðiskort af mýlildi (rho=-0.060, leiðrétt p=0.74 fyrir rúmmál í heilaberki; rho=-0.348, leiðrétt p=0. 09 fyrir barkarþykkt). Hins vegar var svæðismynstur áætlaðrar afleiðu s marktækt tengt svæðiskorti mýlildis (rho=-0.640, leiðrétt p < 0.001="" fyrir="" rúmmál;="" rho="-0}.546," leiðrétt="" p="" {{23="" }}.003="" fyrir="" þykkt).="" stefna="" fylgninnar="" er="" þannig="" að="" svæði="" með="" hærra="" mýelíninnihald="" eru="" líklegri="" til="" að="" fylgja="" mynstrinu="" sem="" sýnt="" er="" á="" mynd="" 1c,="" með="" rýrnun="" sem="" flýtir="" fyrir="" seint="" á="" lífsleiðinni.="" aftur="" á="" móti="" voru="" lægri="" mýelínsvæði="" líklegri="" til="" að="" sýna="" mynstur="" á="" mynd="" 1d:="" rýrnun="" mest="" á="" miðjum="" aldri="" og="" minnkandi="" á="" eldri="" aldri.="" þó="" að="" þessi="" niðurstaða="" leggi="" áherslu="" á="" aðgreining="" þessara="" tveggja="" mynstra,="" bendir="" miðlungs="" fylgnin="" til="" þess="" að="" aðrir="" þættir="" séu="" líka="" að="">

3.5. Rýrnun í forklínískri AD vs eðlilegri öldrun

Áhrif amyloid voru metin með því að nota þá sem eru eldri en 60 ára í eðlilegum öldrunarhópi (amyloid neikvætt) og forklínískum AD hópi (amyloid jákvæðum). Línuleg líkön notuðu aldur, amyloid og age∗amyloid til að spá fyrir um svæðisbundið rúmmál eða þykkt. Engin marktæk áhrif amyloid eða amyloid∗aldar fundust eftir að aldur var tekinn til greina og leiðrétting fyrir margvíslegum samanburði (viðbótartafla S3, með dæmum á mynd 4).

Mynd 4. Dæmi um svæði fyrir eðlilega öldrunarárgang á móti forklínískum AD árgangi. Mynd 4 sýnir skörun venjulegs öldrunarhóps (amyloid neikvæður, svartur) og forklínísks hóps (amyloid jákvæður, rauður), sem gefur til kynna ómarktækar niðurstöður okkar fyrir amyloid og aldur∗amyloid. (Til að túlka tilvísanir í lit í þessari myndsögu er lesandanum vísað á vefútgáfu þessarar greinar.)

4. Umræður

Í þessari grein greinum við frá svæðisbundnum breytileika í aldurstengdri rýrnun, með mismunandi staðbundnum mynstrum fyrir áhrifastærð aldurstengdrar rýrnunar og í ólínulegu mynstri sem sést yfir líftímann. Tímasvæði sýndu mest tengsl við aldur, en framhlið og cingulate svæði sýndu hröðun á rýrnun með aldri (þ.e. meiri rýrnun á miðjum aldri en seint á lífsleiðinni). Þessi minni tíðni rýrnunar seint á lífsleiðinni var ólík flestum svæðum sem sýndu hröðun rýrnunar seint á lífsleiðinni. Þetta mynstur ólínuleikans var staðbundið tengt mýelínmagni ákvörðuð af T1w/T2w styrkleikahlutfalli. Þar sem þetta hlutfall var ákvarðað í sérstökum hópi heilbrigðra fullorðinna bendir þetta til þess að mynstur sem sést sé lokaniðurstaða grundvallareiginleika í skipulagi heilans. Skortur á fylgni milli mýlildis og beins sambands við aldur styður ennfremur að mynstrin tvö sem sjást eru einstök. Stefna fylgni mýelíns og aldursafleiðu bendir til þess að svæði sem einkennast af hærra mýelíninnihaldi á miðjum aldri séu viðkvæmari fyrir hröðun rýrnunar síðar á ævinni. Þó orsakasamhengi sé ekki ljóst, gæti þetta að hluta til stafað af meiri viðkvæmni mergandi frumna fyrir oxunarálagi (Nasrabady o.fl., 2018). Enginn munur greindist á milli eðlilegs öldrunarhóps okkar og forklíníska AD árgangsins, þó stærra úrtak gæti leitt í ljós lúmskan mun.

Takmarkanir þessarar rannsóknar fela í sér þversniðshönnun hennar, skortur á fjölbreytileika hjá þátttakendum okkar og vanhæfni okkar til að stjórna æðum áhrifum á uppbyggingu heilamælinga í þessum greiningum. Sýnt hefur verið fram á að hópmeðaltöl í rúmmálsmælingum öldrunar séu í samræmi við þversniðs- og lengdarsnið (Fjell, Westlye, o.fl., 2013; Fotenos o.fl., 2005). Hins vegar, með því að skoða aðeins einn tímapunkt á hvern þátttakanda, gátum við ekki metið mögulegar undirgerðir öldrunarmynstra hjá einstaklingum. Venjuleg öldrunarárgangur okkar, sem tekinn er saman úr nokkrum rannsóknum á öldrun og Alzheimerssjúkdómi, er aðallega hámenntaður og hvítur. Dæmimeiri árgangur getur sýnt meiri aldurstengda rýrnun vegna tengsla félagslegs misréttis við langvarandi heilsufarsvandamál og aðra félagslega áhrifaþátt heilsu. Sem slík getur rannsókn okkar verið nær mælikvarði á „heilbrigða öldrun“ en „venjuleg öldrun“ meðal einstaklings í félagslegri reynslu okkar.

Þó að árgangur okkar sé kannski ekki dæmigerður fyrir breiðari þýðið, þá dregur það úr líkum á því að sumir ómældir þættir rugli mælikvarða okkar á öldrun. Æðasjúkdómur er einn slíkur ómældur þáttur sem er algengur innan þýðisins sem er fulltrúi í þessari rannsókn og hefur líklega áhrif á niðurstöður okkar. Mismunur á blóðþrýstingi, jafnvel hjá einstaklingum sem ekki eru með háþrýsting, hefur fylgni við rúmmálsmun (Lockhart & De Carli, 2014). Að auki geta svæðisbundin rúmmál verið undir áhrifum af öðrum taugahrörnunarferlum sem ekki eru AD sem eru sjaldgæfari og erfiðara að greina (td argyrophilic kornsjúkdómur, aðal öldrunartengd tauopathy, hippocampal sclerosis of öldrun, limbic-ríkjandi öldrunartengd TDP{{ 6}} heilakvilli taugameinafræðileg breyting, öldrunartengd tau astrogliopathy, hrörnun framhliðar lobar, Lewy body sjúkdómur). Fyrir greind meinafræði okkar, amyloid, erum við takmörkuð að því leyti að við fylgdum ekki forklínískum AD þátttakendum okkar á lengd. Við myndum búast við að sumir en ekki allir af þessum þátttakendum myndu þróa AD í náinni framtíð og þessir tveir undirhópar myndu líklega hafa mismunandi hraða og mynstur rýrnunar. Ein síðasta takmörkunin er sú að FreeSurfer svæðin sem notuð voru í þessari rannsókn voru tiltölulega gróf svæði skilgreind út frá gyral og sulcal kennileitum sem innihalda umtalsverða uppbyggingu og starfræna misleitni. Þetta takmarkar taugalíffræðilega túlkanleika svæðisbundinna áhrifa samanborið við svæði í heilaberki byggt á mörgum aðferðum (Glasser, Coalson, o.fl., 2016) eða einsleitari virknisvæðum (Gordon o.fl., 2016).

Þrátt fyrir þessar takmarkanir benda niðurstöður okkar til þess að aldurstengd rýrnun sé svæðisbundið misleitt ferli, þar sem alvarleiki rýrnunar og líftíma rýrnunar er breytilegt eftir svæðum. Við sýndum einnig að aldurstengd rýrnun er ekki marktækt tengd amyloid jákvæðni í fjarveru vitræna einkenna. Þetta bendir til þess að rúmmálsrannsóknir á eldri fullorðnum þurfi ekki að innihalda amyloid PET-skannanir til að skima fyrir forklínískum AD eða rekja þátttakendur þeirra í lengdargráðu fyrir heilabilun ef þeir nota í staðinn sömu stranga heilabilunarskimun og við notuðum í grunnlínu (samþætta alhliða sögu með traustum hliðaruppspretta og taugarannsókn). Fyrri svipaðar rannsóknir voru með minni úrtaksstærð og gátu ekki skimað fyrir bæði lengdarvitund og amyloid stigi, sem gaf neikvæðum niðurstöðum okkar nýtt vægi. Framtíðarrannsóknir ættu að kanna frekar sambandið sem við sáum á milli mýlildismagns og líftíma rýrnunarmynsturs, sem og hugsanleg áhrif taugahrörnunarsjúkdóma sem ekki eru AD.

5. Ályktanir

Magn rýrnunar sem á sér stað með aldri og hnignunarmynstur yfir líftímann sýna tvö einstök staðbundin mynstur, þar sem aðeins annað mynstur tengist svæðisbundinni mergmyndun. Í stórum dráttum bentu þessi mynstur til mesta rýrnunar í skjaldkirtils- og undirbarkasvæðum, með línulegu mynstri hnignunar á skjaldkirtilssvæðum, hraðari hnignunar á undirbarkarsvæðum og hægfara hnignun í framhluta svæðum. Þrátt fyrir mælingar á amyloid PET og langvarandi CDR sýndu öldrunarhópurinn okkar og forklíníska Alzheimer-sjúkdómshópurinn ekki mælanlegan mun á rýrnun.

Yfirlýsing um upplýsingagjöf

Höfundar lýsa því yfir að gögn í handritinu sem verið er að leggja fram hafi ekki verið birt áður, hafi ekki verið lögð fram annars staðar og verði ekki lögð fram annars staðar á meðan verið er að skoða hjá Neurobiology of Aging.

Úr: ' Svæðisbundin aldurstengd rýrnun eftir skimun fyrir forklínískum Alzheimerssjúkdómi' eftirLauren N. Koenig, o.fl

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser o.fl. / Neurobiology of Aging 109 (2022) 43–51