Enduroxunaráhrif sameindavetnis og meðferðaráhrif þess við meðferð taugahrörnunarsjúkdóma Part 2

6. Áhrif sameindavetnis á dýra- og mannalíkön af taugahrörnunarsjúkdómum

PD stafar af dauða dópamínvirkra taugafrumna við SNpc miðheila og er næst algengasta ND á eftir AD. PD stafar af tveimur aðferðum: of mikilli OS og óeðlilegu ubiquitin-proteasome kerfinu [17,76].

Dópamín sjálft er foroxunarefni og dópamínvirkar frumur eru ætlaðar til að verða fyrir miklu magni af ROS. Í taugafrumum veldur óreglulegt ubiquitin-próteasómkerfi oft uppsöfnun óleysanlegs -synukleins, sem leiðir til dauða taugafrumna.

Með því að sprauta catecholaminergicneurotoxin 6-hýdroxýdópamíni inn í hægra striatum, skapaði rannsóknarhópur hemiPD líkan fyrir rottur og sýnt var fram á að H2 hefði jákvæð áhrif [77].

Önnur rannsókn sýndi svipuð áberandi áhrif HRW á MPTP-völdum músarlíkani af PD [76]. Það er athyglisvert að hafa í huga að H2 gildin sem notuð voru fyrir MPTP mýs voru aðeins 5%, næstlægsta allar rannsóknir á nagdýrum eða mönnum sem áður höfðu verið birtar. AD er algengasta ND og einkennist af óreglulegum -amyloid (A) andtau uppsöfnun, með stórum sameindum sem kallast senile plaques og taugatrefjaflækjur [78]. Ýmsar rannsóknir hafa sýnt fram á áhrif H2 í mismunandi dýralíkönum AD [17,33,46].

Einn rannsóknarhópur greindi frá því að gjöf HW kom í veg fyrir vitræna skerðingu og hamlaði OS [33]. Á sama tíma tóku þeir eftir því að HW endurheimti taugaútbreiðslu tannhjólsins eftir aðhaldsálag [33].

Li og félagar þróuðu rottulíkan fyrir inndælingu í heilaslegli af A (1-42) AD [79]. Með HStreatment komust þeir að því að minnkað náms- og minnisskerðing og minnkað A olli taugabólgu [79].

Smelltu vita leiðir til að bæta heilastarfsemi

HS bældi einnig lípíðperoxun og bólgumiðla, svo sem IL-6 og TNF- [79]. Ennfremur greindu Wang og félagar frá því að verndandi áhrif HS gætu verið vegna virkjunar c-Jun N-terminal Kinase (JNK) og kjarnaþáttar κB (NF-κB) ferla [80]. Að auki greindi rannsókn á músamódeli með heilabilun að gjöf HW minnkaði OS og kom í veg fyrir hnignun minni og vitsmuna á sama tíma og eykur líftíma músanna.

Niðurstaða klínískrar rannsóknar sýndi að H2 getur sérstaklega bætt vitsmuni í apólípóprótein E4 arfgerðarberum [53]. Rannsóknir hafa sýnt tengsl apólípópróteins E í bólgueyðandi, andapoptótískum og andoxunaráhrifum við heilaskaða [81]. Í töflu 1 eru áhrif H2 á ND, eins og PD, AD og önnur heilasjúkdómur talin upp.

7. Vetnismeðferð við heilasjúkdómum nýbura

Heilasjúkdómar eru lykilþættir í þróun einhverfu, heilalömunar, andlegrar seinkun og ýmsar aðrar skerðingar [99]. Fæðuköfnun er ein helsta orsök heilaskaða hjá nýburum [99]. Bólga og OS eru helstu orsakir tauganlapoptosis súrefnisskorts-blóðþurrðar [100]. Cai og félagar hafa greint frá minnkun taugafrumuefna vegna súrefnisskorts hjá nýburum hjá rottum með H2-gasinnöndun [101].

Óeðlileg hegðun hjá rottum batnaði 5 vikum eftir súrefnisskortur-blóðþurrð með HS gjöf í rannsókn [102]. H2 gas minnkaði taugaskemmdir af völdum heilaberkis, hippocampus, basal ganglia og súrefnisskorts-blóðþurrðar í heilaloftun hjá nýfæddum svínum [75]. Ein rannsókn sýndi fram á að innöndun H2 gass lengdi eftirköfnunartímabilið úr 4 klst í 24 klst hjá nýfæddum svínum, sem undirstrikar þýðingu H2 gass [103]. Gjöf H2 hjá nýburum með blóðþurrðarheilaskaða reyndist mjög árangursríkt við að bæta forspár.

Mano og félagar greindu einnig frá bata á hippocampaldskaða af völdum IRI, með HRW gjöf móður með 4-hydro-xynonenal og8-OHdG á 7. degi eftir fæðingu [25]. Ennfremur greindi önnur rannsókn frá því að H2 bætti heilaskaða fósturs músa af völdum útsetningar móður fyrir LPS [70]. H2 gjöf í mismunandi formum, eins og HRW, HS, eða innöndun vetnis, sýnir bólgueyðandi og andoxunaráhrif, eins og sést í mörgum rannsóknum [33,79,80,84]. H2 getur einnig örvað orkuefnaskipti til að draga úr skemmdum á taugafrumum.

Til dæmis gæti það hækkað tjáningu FGF21 [104]. Þessar niðurstöður benda til þess að gjöf H2 fyrir fæðingu gæti verið áhrifarík aðferð til að meðhöndla bólgufóstursvörunarheilkenni [104]. Ein rannsókn sýndi að útsetning fyrir sevoflurani veldur óeðlilegri félagslegri hegðun, svipaðri einhverfu, hjá músum [105].

Með þessu greindu Yonamine og félagar frá því að meðferð með H2 gasi útrýmir aukinni OS af völdum sevoflurans í nýburamúsum [106]. Að auki kom samhliða gjöf H2 í veg fyrir óeðlilega hegðun móður síðar á fullorðinsaldri sem stafaði af útsetningu nýbura fyrir sevoflurani, sem gefur til kynna umtalsverða möguleika á H2 gasi sem dregur úr aukaverkunum af útsetningu fyrir svæfingarlyfjum [106,107].

8. Aðferðir við vetnismeðferð við taugahrörnunarsjúkdómum

Skilningur á verkunarmáta H2 í NDs er mikilvægur til að kanna að fullu notkun H2 í klínískri meðferð. OS og bólga stuðla aðallega að meingerð AD, PD og annarra taugahrörnunarsjúkdóma. AD er algengasta ND sem veldur vitglöpum [10,17,78]. Í flestum tilfellum hafa AD-sjúklingar skert nám og minni, vitræna skerðingu og félagslegar og tilfinningalegar raskanir [3,108].

Hvatberaskemmdir eru einnig af völdum tau próteins, sem leiðir til orkutruflana, ROS framleiðslu og að lokum skemmda á synaptic eiginleika. Tau prótein veldur einnig skemmdum á hvatberum, sem leiðir til orkutruflana, ROS framleiðslu og að lokum skemmda á taugamótaeiginleikum. Offramleiðsla A í heilanum leiðir til truflunar á hvatberafléttum sem stuðla að offramleiðslu ROS og eyðingu adenósínþrífosfats (ATP) [80,108,109].

ATP er mikilvægt fyrir axonal flutning og taugaboð og stuðlar að viðhaldi jónarásarvirkni og jónajafnvægi, bæði innvortis og ytra, í frumum. Eyðing á ATP er því ástæðan fyrir hvatberaskemmdum. Auk þess veldur aukning á ROS breytingu á skautum hvatberapore sem veldur því að jónir kalsíums flæða inn í hvatbera og eykur þannig skemmdir á hvatberum [109]. ROS getur einnig haft áhrif á starfsemi himnunnar, sem leiðir til lípíðperoxunar, hvetur til frumudauða í frumum og fækkun taugafrumna.

Í stuttu máli er vitað að sjúkdómsvaldandi vélrænni kerfi AD felur í sér kólínvirka virkniröskun, amyloid cascade, OS, bólgu, örvandi eiturverkanir og sterahormónaskort [110]. Í NDs, bólgueyðandi frumudrep, eins og NF-kB, IL{{ 3}}, IL-6, IL-10, TNF-, CC mótíf chemokine bindill 2 (CCL-2), interferon- og millifrumu viðloðunsameind-1, taka þátt í bólgueyðandi áhrif H2 [15,26,43]. Sýnt hefur verið fram á minnkun á kjarnabindandi léninu leucine-ríku endurtekningu og pýrín léni sem inniheldur prótein -3(NLRP3) í ADtransgenic múslíkönum hefur verið sýnt fram á að hindra minnisskerðingu og A útfellingu [111].

Rannsókn Ren og félaga sýndi að H2 hamlar NLRP3 bólguvirkjun í AD heila [112]. Að auki greindu Lin og félagar frá því að HRW geti aukið AMP-virkjaðan prótein kínasa (AMPK). Sirt1-FoxO3a ferlar geta gegnt hlutverki í streitu andoxunarefna, dregið úr hvatberaskemmdum, virkað sem taugavarnarefni og hlutleyst ROS af völdum AD [113].

Sirt1 getur einnig framkallað sjálfsát sem gegnir taugafrumum í mörgum NDs [114]. Autophagy er nauðsynlegt ferli til að varðveita frumujafnvægi og, með því að efla sjálfsát í AD [114], getur H2 einnig verndað frumur. Phospho-p38 og JNK taka þátt í frumulifunarstjórnun sem meðlimir í mítógenvirkjaða próteinkínasa (MAPK) [15,80]. Henderson og félagar greindu frá bættri Bax fosfórun á AD heila og hvatberaflutningi af völdum OS og p38K [115].

Niðurstöður í mörgum dýralíkönum hafa sýnt að H2 vatn getur stöðvað fosfó-p38 og JNK virkjun [15,80,116]. Athyglisvert er að Hou og félagar greindu frá því að HRW bætir vitræna virkni kvenkyns AD músa með því að draga úr estrógenmagni í heila, ER og heilaafleiddum neurotrophicfactor (BDNF) tjáningu, en ekki hjá körlum, og án þess að hafa áhrif á -amyloid forveraprótein meðferð og A úthreinsun [117]. Að auki voru bólga og OS meira áberandi hjá kvenkyns AD músum en körlum.

Þetta bendir til þess að vetni geti einnig tekið þátt í meingerð AD með því að hafa áhrif á ER -BDNF estrógen boðleiðina [117]. MAPK og boðleiðir prótein kínasa C geta hamlað AD og taugaskemmdum [70]. Einnig var talið að BDNF- og týrósínkínasaþegi B væri hannaður til að stjórna tjáningu gena sem tengjast taugafrumum.

Að lokum er taugamótun, nám og hæfni til að muna aukið með H2 meðferð [70]. Að auki var estrógen ER -BDNF merkjaleiðin tengd andoxunar- og bólgueyðandi áhrifum í AD [118]. Í meinafræðilegum AD forvörnum felur virkjun ER merkja einnig í sér ROS-hreinsun [118]. Þess vegna eru helstu verkunarháttur H2 meðal annars bólgueyðandi, andoxunar- og andoxunareiginleikar, stjórnun sjálfsáts og hormónaboðaleið [15].

9. Rannsóknir sem tengjast vetnismeðferð við taugahrörnunarsjúkdómum

Fjölmargar rannsóknir hafa rannsakað hugsanlega notkun H2 meðferðar í ýmsum ND. Að auki sást HW auka malondialdehýð og 4-hýdroxý-2-nafngildi og stýrikerfismerki auðgað með langvarandi takmörkun. Að auki sá HW aukningu á inmalondialdehýði og 4-hýdroxý-2-nonenal og OS-merkjum auðgað með langvarandi takmörkunum.

Á sama tíma var minnkun á fjölda fjölgunarfrumna í dentate gyrus, eftir aðhald á streitu, endurheimt [33]. Taugamyndun heldur áfram að breytast í hippocampus fullorðinna, sem er mikilvægt fyrir nám, minni og mýkt. Aflækkun í hippocampus taugamyndun getur valdið vitrænni skerðingu og meinafræðilegum samsöfnun, sem eru einkennandi fyrir AD [119].

Í einni skýrslu kom fram að HW getur dregið úr minni og námsskerðingu og A bólgu og verulega bætt langtímaminni styrkingu (LTP) og synaptic plasticity, sem hefur þýðingu fyrir nám og minni [79]. Ennfremur leiddi önnur rannsókn í ljós að HS vernd gæti stafað af með því að hindra JNK og NF-KB virkjun [80]. Að sama skapi leiddi ein rannsókn í ljós að aldurstengd skerðing á námsgetu og minni í öldrunarhraða músastofnum gæti verið bætt við 30-dagsnotkun HW [120].

Fjölmargar rannsóknir hafa sýnt að apólípóprótein E hefur bólgueyðandi, andoxunarefni og apoptotic áhrif við heilaskaða [53,81]. Hins vegar er talið að apólípóprótein E4 gegni virku hlutverki í meinafræðilegu ferli AD til að stuðla að oxun, fosfórun og A framleiðslu [121]. Tafla 2 sýnir ýmsar tilraunarannsóknir sem tengjast ND. Hins vegar eru enn fjölmargar rannsóknir og klínískar rannsóknir í gangi um allan heim.

10. Aðrar taugasjúkdómar

Fjölmargar rannsóknir hafa sýnt mikla tíðni sjúkdóma í miðtaugakerfi, þar á meðal sjónhimnubólgu [82,88,121]. Staðbundnir HS augndropar hafa verið gefnir reglulega á blóðþurrðartímabilum og hefur reynst að droparnir bæla niður aukningu á•OH. Ennfremur dregur HS úr fjölda apoptótískra og oxandi frumna með álagi á sjónhimnu og kemur í veg fyrir þynningu sjónhimnu með tilheyrandi virkjun Muller glia, stjarnfruma og örveru [122].

Ennfremur hefur verið greint frá því að H2 verndaði sig gegn andmycini og stofni sem veldur cisplatíni í heyrnarvefjaræktun, sem bendir til þess að H2 hafi komið í veg fyrir eyðingu hárfrumna, að hluta til með því að draga úr ROS framleiðslu [123-125]. Þegar eyrað verður fyrir háværum hljóðum leiðir oförvun hárfrumna til ROS þróunar sem veldur frumudauða [90,123]. Nýlega hefur verið sýnt fram á að inndæling með HS í kviðarholi verndar naggrísi gegn heyrnartapi af völdum hávaða [125]. Að auki, í þróunarlöndum, valda TBI og mænuskaðar flestum dauðsföllum og fötlun. Áætlað er að 200–600 meiðsli séu á hverja 100,000 einstaklinga á mismunandi svæðum miðtaugakerfisskaða [126].

Ji og félagar greindu frá því að H2 gjöf verndaði dýra TBI líkanið gegn taugafrumudauða [127]. Innöndun H2 gass kemur í veg fyrir vöxt oxunarefna og bætir ensímvirkni í heilavef innrænna andoxunarefna (SOD og CAT), sem leiðir til TBI líkans fyrir rottu [127]. Þar að auki hafa Dohi og félagar greint frá því að notkun HRW hamlaði TBI bjúg og lokaði algjörlega tjáningu meinafræðilegs tau í músum [128]. Að auki hafa H2 meðferðir einnig verið notaðar til að koma í veg fyrir blóðsýkingu og LPS bólgu í heila og til að vernda kolsýringseyðingar gegn eiturverkunum [52,129].

11. Meðferðaráhrif H2 sameindar

H2 hefur víðtæk og fjölmörg áhrif á NDs, þar með talið PD. Þar að auki, vegna jákvæðrar virkni þess, hefur ekki verið greint frá neinum aukaverkunum hingað til. Heilinn getur fengið greinanlegt H2 magn með innöndun á H2 gasi sem og HS inndælingu [28]. Á hinn bóginn er H2 styrkurinn of lágur til að greina með því að nota hefðbundinn vetnisskynjara eftir HRW gjöf.

Athyglisvert er að HRW hefur sýnt betri árangur en H2 gas í PD líkani dýra [18]. Matsumoto og félagar greindu frá því að HRW jók magatjáningu og seytingu ghrelíns í múslíkönum [130]. Athyglisvert er að taugafræðileg áhrif HRW voru að engu með vaxtarhormónseytingarviðtaka (GHSR) (ghrelin viðtaka mótlyf) og ghrelín seytingarmótlyfja [130]. Ghrelin fannst til að hvetja til losunar vaxtarhormóna og fæðuinntöku og GHSRs koma fram í substantia nigra dópamínvirkum taugafrumum.

Ghrelin er taugaverndandi í PD þar sem það hamlar taugabólgu sem tengist microglia [131]. Byggt á þessum niðurstöðum er búist við að hærra magn H2 í HRW hafi bein áhrif á magafrumur sem framleiða ghrelín og stjórna innanfrumuboðseytingu ghrelíns [130]. ​​Auk þess hefur ein af rannsóknunum sýnt að HO-1 og ensímafurðir þess eru tengdar með blóðþurrðarskemmdum í heila. Hins vegar sýndi sambærileg rannsókn að H2 gasinnöndun bætir ekki ofoxun í lungum í Nrf2-knockout músum og Kawamura og félagar hafa greint frá innöndun á meðan á ofoxun stendur til að auka blóðsýringu, draga úr bólgu og framkalla tjáningu HO{{ 7}} í lunga [132].

HO-1 virkar í framleiðslu kolmónoxíðs, frjálsra jóna og biliverdins í ensímefni og er fylgst með því í umritun í gegnum Nrf2. Þess vegna tekur HO-1 þátt í vörn frumna gegn OS og tilgáta hefur verið sett fram að HO-1 gæti verið taugaverndandi meðferðarmarkmið. HO-1 stökkbreytingar hafa verið tengdar mikilli hættu á að kveikja á HO-1 tjáningu [53,55,132].

Að auki hafa Iuchi og félagar sýnt fram á að H2 jafnvel við lægra magn (u.þ.b. 1% v/v) mótar Ca2+ merkin og stjórnar genatjáningu með því að breyta framleiðslu oxaðra fosfólípíða [133]. Þar sem H2 er minnst og óskautaða sameindin, er ólíklegt að sumir próteinmiðlarar bindist. Frekari rannsókna er þörf til að bera kennsl á beina marksameind H2. H2 stjórnar frumuviðbrögðum við OS, bólgu og frumudauða [27].

Menn eru saklausir þegar þeir verða fyrir vetni. Sprengingahætta við styrk yfir 4% er takmarkandi þáttur í notkun H2 gasrannsókna. Öruggari geymslutækni, sérstaklega hýdríð, er í þróun [27.134]. Einnig er hægt að útrýma hættu á sprengingu með því að leysa upp H2 í vatni eða venjulegu saltvatni, annað hvort til inntöku eða í bláæð [134].

12. Nýir kostir H2 sameindar

Hingað til eru ófullnægjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturverkanir H2. Meðferðaráhrif H2 eru þegar viðurkennd á læknisfræðilegu sviði. Hins vegar, áður en viðurkennt er sem saklaust og áhrifaríkt úrbótagas, verður að leysa fjölmörg vandamál [27,135]. Sem dýrmætt meðferðarefni í klínískri læknisfræði hefur H2 fjölmarga mögulega kosti. Eðliseiginleikar þess og lítill mólmassi gera kleift að dreifa því hratt inn í frumuna, aðrar markfrumur og undirfrumuhólf í gegnum plasmahimnuna [14,15,27].

H2 sending hefur ekki áhrif á lífeðlisfræðilegar breytur, þar á meðal súrefnismettun, hitastig, pH og blóðþrýsting [27,31]. Í lífeðlisvísindum virðist útkoma H2 vera svipuð og aðrar tegundir meðferðargasfjölskyldna, svo sem nituroxíð, brennisteinsvetni , og kolmónoxíð. H2 var alvarlega talið fyrir aðeins 10 árum síðan sem óvirkt gas; Vísindamenn líta nú á H2 sem græðandi efni og ákjósanlegan meðferðarleið [136]. Þó að fyrirliggjandi upplýsingar um H2 séu enn ófullnægjandi, eru efnilegir eiginleikar H2 meðferðar, eins og komið hefur verið fram í sumum tilraunarannsóknum, hvatningin fyrir framtíðarrannsóknir; þakklæti fyrir virkni H2 gæti leiðbeint okkur í átt að nýjum tegundum H2 meðferðar við mörgum sjúkdómum og mannlegum sjúkdómum.

13. Lokaorð

Þó að nokkrir ND-sjúkdómar séu ólæknandi eins og er, er lækningamöguleg virkni H2-gjafar til að fyrirbyggja, meðhöndla og draga úr þessum kvillum gefið til kynna með fjölmörgum rannsóknum. Þrátt fyrir að sumar NDs séu ekki læknanlegar eins og er, benda nokkrar rannsóknir til lækninga. Möguleiki H2 gjafar til að koma í veg fyrir, meðhöndla og lina ákveðna kvilla. Hingað til hafa engar skýrslur verið sýndar um aukaverkanir af H2. H2 er tiltölulega auðvelt í framkvæmd, ódýrt og skilvirkt í daglegu heilbrigðisstarfi. Hins vegar á eftir að ákvarða ákjósanlega leið og skammt af H2 gjöf fyrir hvern sjúkdóm. Þessi endurskoðun dregur saman núverandi vísbendingar um forvarnar- og lækningahlutverk H2 í mismunandi dýralíkönum og meinafræði manna vegna OS-tengdra NDs, bólgu og frumudauða. Fleiri rannsóknir eru nauðsynlegar til að auka grunnhugtök og skilning á H2 fyrir bestu klíníska notkun þess.

Framlög höfundar: Hugmyndafræði, KJL; skrif-upprunaleg drög undirbúningur, MHR; skrif-endurskoðun og klippingu, JB og AF; útbjó töflurnar og myndirnar, RA, SS, SHG og T.TT; sjón, CHK; umsjón, KJL Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun: Þessi rannsókn fékk enga utanaðkomandi styrki.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana: Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna: Gögnin sem kynnt eru í þessari rannsókn eru tiltæk í greininni (töflur og myndir).

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Tarozzi, A. Oxunarálag í taugahrörnunarsjúkdómum: Frá forklínískum rannsóknum til klínískra nota. J. Clin. Med. 2020,9, 1223. [CrossRef] [PubMed]2. Hannan, MA; Dash, R.; Sohag, AAM; Haque, M.; Moon, IS Taugavörn gegn oxunarálagi: Plýtuefnaefni sem miða á TrkB boð og Nrf2-ARE andoxunarkerfi. Framan. Mol. Neurosci. 2020, 13, 116. [Krossvísun]

3. Singh, E.; Devasahayam, G. Taugahrörnun með oxunarálagi: endurskoðun á tilvonandi notkun lítilla sameinda fyrir taugavernd. Mol. Biol. Fulltrúi 2020, 1.–8. [Krossvísun]

4. Yeung, AW; Tzvetkov, NT; Georgieva, MG; Ognyanov, IV; Kordos, K.; Jó´zwik, A.; Kühl, T.; Perry, G.; Petralia, MC; Mazzon, E.; o.fl. Hvarfandi súrefnistegundir og áhrif þeirra á taugahrörnunarsjúkdóma: Landslagsgreining í bókmenntum.Antiox. Redox merki. 2021, 34, 402–420. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS ROS virka í redoxboðum og oxunarálagi. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462. [Krossvísun]

6. Lee, KH; Cha, M.; Lee, BH Taugaverndandi áhrif andoxunarefna í heilanum. Alþj. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7152. [CrossRef][PubMed]

7. Guan, Y.; Hickey, MJ; Borgstahl, GE; Hallewell, RA; Lepock, JR; O'Connor, D.; Hsieh, Y.; Nick, HS; Silverman, DN; Tainer, JA Kristall uppbygging Y34F stökkbreytt mangan hvatbera mangan súperoxíð dismutasa og virkni hlutverk týrósíns 34. Lífefnafræði 1998, 37, 4722-4730. [Krossvísun]

For more information:1950477648nn@gmail.com