Tengiliður:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny1

1Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 USA

Samskipti við: Mikhail V. Blagosklonny; netfang: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Leitarorð: rapamycin, rapalogs, metformin, öldrun,gegn öldrun, föstu, líftími, heilsutími

Móttekið: 5. ágúst 2019 Samþykkt: 3. október 2019 Birt: 4. október 2019

Höfundarréttur: Blagosklonny. Þetta er grein með opnum aðgangi sem dreift er samkvæmt skilmálum Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), sem leyfir ótakmarkaða notkun, dreifingu og fjölföldun á hvaða miðli sem er, að því tilskildu að upprunalegur höfundur og heimildarmaður sé færður til heiðurs .

Cistanche hefur áhrif gegn öldrun

ÁSTANDUR

Frá dögun siðmenningar hefur mannkynið dreymt um ódauðleika. Svo hvers vegna ekki uppgötvun ágegn öldruneiginleikar mTOR hemla breyta heiminum að eilífu? Ég mun ræða nokkrar ástæður, þar á meðal ótta við raunverulegar og skáldaðar aukaverkanir rapamycins, everolimus og annarra klínískt viðurkenndra lyfja, með þeim rökum að engar raunverulegar aukaverkanir útiloki notkun þeirra semgegn öldrunlyf í dag. Ennfremur eru valkosturinn við afturkræfar (og forðast) aukaverkanir rapamycins/everolimus óafturkræf (og óumflýjanleg) áhrif öldrunar: krabbamein, heilablóðfall, hjartadrep, blinda og ótímabær dauði. Ég mun einnig ræða hvers vegna það er hættulegra að nota það ekkigegn öldrunlyf en að nota þau og hvernig lyfjasamsetningar sem byggjast á rapamýsíni hafa þegar verið innleiddar til hugsanlegrar lífslengingar hjá mönnum. Ef þú lest þessa grein frá upphafi til enda gætirðu áttað þig á því að tíminn er núna.

„Ef þú bíður þangað til þú ert tilbúinn, þá er það næstum örugglega of seint. Seth Godin

Í einum skammlífum stökkbreyttum músastofni lengir mTOR hemillinn rapamycin (þekktur á heilsugæslustöðinni sem Sirolimus) hámarkslíftíma næstum þrefalt [1]. Þó að það sé minna stórbrotið, lengir rapamýsín einnig líf hjá venjulegum músum sem og í ger, ormum og flugum, og það kemur í veg fyrir aldurstengdar aðstæður hjá nagdýrum, hundum, ómannlegum prímötum og mönnum. Rapamycin og hliðstæða þess, everolimus, eru samþykkt af FDA til notkunar í mönnum og hafa verið notuð á öruggan hátt í áratugi. Árið 2006 var stungið upp á því að hægt væri að nota rapamýsín strax til að hægja á öldrun og öllum aldurstengdum sjúkdómum í mönnum [2] og verða „gegn öldrunlyf í dag“ [3].

En rapamýsín var óheppið

Rapamycin þekkt á heilsugæslustöðinni sem Rapamune eða Sirolimus var hins vegar óheppið frá upphafi. Fyrir tuttugu árum var það merkt ónæmisbælandi lyf og notað til að meðhöndla nýrnaþega. Ef rapamycin hefði verið merkt ónæmisbælandi og bólgueyðandi lyf í staðinn, myndi það hljóma miklu meira aðlaðandi núna. Klgegn öldrunskammta, rapamýsín „útrýma ofnæmi frekar en bæla ónæmi“ eða, í óeiginlegri merkingu, „endurnýjar ónæmi“ [2]. Þetta gerir rapamýsíni og everolimus, rapamýsínhliðstæðu, kleift að virka sem ónæmisörvandi [4-6], sem bætir ónæmi hjá krabbameinssjúklingum [7] og öldruðum [8, 9]. Til dæmis dregur rapamýsín úr hættu á CMV sýkingu hjá líffæraígræðslusjúklingum [10- 12], bætir ónæmi gegn sýkla og krabbameini í músum [13- 15], lengir líftíma í sýkingarhættum músum [16] og verndar aldraða mýs gegn lungnabólgu [17]. Rapamycin hamlar einnig veiruafritunar [18, 19]. Sem athyglisvert dæmi hamlar rapamýsín afritun 1918 inflúensuveirunnar (banvænasta flensuveiru sögunnar) 100-falt [19], og verndar einnig gegn banvænum sýkingu með inflúensuveiru þegar það er gefið meðan á bólusetningu stendur [13]. Samt, eins og Dr. Allan Green ráðleggur, ætti að fylgjast vel með sjúklingum sem taka rapamycin fyrir húð- og bakteríusýkingum undir húð, sem ætti að meðhöndla með sýklalyfjum https://rapamycintherapy.com.

Fyrir tuttugu árum var talið að rapamýsín gæti aukið hættuna á krabbameini (sjá væntanlega umfjöllun "Undirstanding the side effects of rapamycin"). Þrátt fyrir þessar áhyggjur kom í ljós að rapamýsín kemur í raun í veg fyrir eitilæxli og sumar tegundir krabbameins hjá ígræðslusjúklingum [20-27]. Eins og er, eru rapamýsín hliðstæður, everolimus og temsirolimus, mikið notaðar í krabbameinsmeðferð. Ennfremur er rapamýsín áhrifaríkasta þekkta krabbameinsfyrirbyggjandi efnið í músum [25, 28-32] sem lengir líftíma krabbameinsnæmra músa [33-36]. Jafnvel hefur verið haldið fram að rapamýsín lengi líftíma með því að koma í veg fyrir krabbamein [37].

Engu að síður vara samfélagsmiðlar oft við því að þó að rapamýsín komi í veg fyrir krabbamein gæti notkun þess til að koma í veg fyrir krabbamein kostað það að fá krabbamein. Þessi sjálfsmótsögn lýsir ranglega tuttugu ára gamalli viðvörun FDA um öll lyf sem eru markaðssett sem ónæmisbælandi lyf (þar á meðal rapamycin og everolimus): „Aukið næmi fyrir sýkingum og hugsanleg þróun illkynja sjúkdóma eins og eitilæxli og húðkrabbameins getur stafað af ónæmisbælingu. Þessi fullyrðing segir ekki að rapamycin eða everolimus valdi illkynja sjúkdómum. (Lestu það bara aftur). Þrátt fyrir að rapamýsín og hliðstæður þess séu nú samþykktar af FDA til að meðhöndla krabbamein og eitilfrumukrabbamein, eru orðrómar um að þessi lyf geti valdið krabbameini enn viðvarandi. Að mínu viti hefur engin rannsókn sýnt að mTOR hemlar valdi krabbameini.

Á þessum tímapunkti eru flestir vísindamenn sammála um að rapamycin sé ekki frábending vegna áhyggjum um ónæmisbælandi áhrif. En ný mótmæli gegn rapamycini hafa komið fram, nefnilega að rapamycin geti valdið sykursýki. Eins og fjallað er ítarlega um [38], er nýja bylgja „ótta ofrapamýsíns“ ástæðulaus. Svo, hver eru efnaskiptaáhrif rapamýsíns?

Efnaskiptaáhrif eða rapamýsín og hungur

Þegar það er ofvirkjað af næringarefnum og insúlíni, verkar mTOR í gegnum S6K til að hindra insúlínboð og veldur þar með insúlínviðnámi [39-44]. Bráð meðferð með rapamýsíni dregur úr insúlínviðnámi í frumum og dýrum, þar með talið mönnum [45-51]. Ein rannsókn sýndi að langvarandi meðferð með rapamýsíni getur einnig komið í veg fyrir insúlínviðnám [52]. Hins vegar, í sumum (en ekki öllum) nagdýralíkönum, getur langvarandi meðferð með rapamycini einnig valdið glúkósaóþoli og jafnvel insúlínviðnámi [53-56]. Þetta var túlkað sem skaðleg aukaverkun eða jafnvel sykursýki af tegund 2 (T2D). Reyndar eru þessar efnaskiptabreytingar hins vegar einkenni góðvildarsvelti gervisykursýki (SPD), sem lýst var fyrir 170 árum síðan í fastandi dýrum og síðar í mönnum [57, 58]. Við langvarandi föstu verður að bæla niður nýtingu glúkósa í vefjum sem ekki eru í heila til að tryggja fullnægjandi framboð til heilans. Þegar fastandi dýri eða mönnum er síðan gefin máltíð kemur glúkósa í þvagi (glúkósúría), sem er kanónískt einkenni sykursýki. En þetta er vegna þess að langvarandi fasta (svelti) leiðir til minnkaðrar insúlínseytingar og insúlínviðnáms, og síðari endurfóðrun veldur síðan tímabundinni blóðsykurshækkun og blóðsykri. Þessi SPD getur stafað ekki aðeins af langvarandi föstu, heldur einnig af alvarlegri takmörkun á kaloríu- og kolvetnainntöku [38]. Til dæmis getur mikil kaloríatakmörkun valdið sykursýkislíku glúkósaóþoli [59]. Þrátt fyrir það er mjög lágt kaloría mataræði áhrifaríkasta meðferðin við sykursýki af tegund 2 [60- 62]. Sumir vísindamenn enduruppgötvuðu SPD hjá offitusjúklingum á erfiðu þyngdartapi og vöruðu ranglega við því að lágkaloríufæði valdi sykursýki af tegund 2 [63].

Skylda einkenni hungursneyðar er ketósa, þar sem ketónar koma í stað glúkósa sem aðaleldsneyti heilans. Ketógenískt mataræði, efnileg meðferð við sykursýki og offitu hjá mönnum, getur valdið einkennum SPD hjá nagdýrum (sjá tilvísanir [64]). Enn og aftur vöruðu sumir vísindamenn við því að ketógenískt mataræði gæti stuðlað að sykursýki af tegund 2 [65]. Eins og fram hefur komið er ekki víst að slíkar viðvaranir séu réttlætanlegar [64, 66-68].

Líta má á rapamýsín sem hungurlyf að hluta til [69-71]. Það er því fyrirsjáanlegt að við sumar aðstæður getur langvarandi meðferð með rapamýsíni leitt til þess að SPD komi fram [72]. Þetta hefur verið staðfest hjá músum sem fengu rapamýsín, sem þróuðu insúlínviðnám, glúkósaóþol og væga blóðsykurshækkun [54]. Engu að síður lifðu mýs sem fengu rapamýsín lengur og voru því heilbrigðari en mýs sem fengu venjulegt fæði [54]. Það er ekki alveg ljóst hvers vegna SPD kom fram í aðeins sumum rannsóknum og kom ekki fram í öðrum rannsóknum (sjá tilvísanir [38, 73]).

Mikilvægt er að SPD er afturkræf og leiðir ekki til fylgikvilla. Ennfremur dregur rapamýsín úr tíðni fylgikvilla sykursýki eins og nýrnakvilla í sykursýki hjá nagdýrum [42, 74-85]. Hjá heilbrigðum öldruðum mönnum olli langvarandi meðferð með rapamycini eða everolimus ekki blóðsykrishækkun [8, 9, 86]. Þvert á móti var hættan á blóðsykrishækkun minni í hópnum sem fékk mTOR hemla en lyfleysuhópnum [9].

Hjá sumum krabbameinssjúklingum geta stórir skammtar af rapamycini eða everolimus valdið blóðsykrishækkun, sem er venjulega væg (stig 1-2) og afturkræf og leiðir ekki til hlé á meðferð [87-89]. Blóðsykurshækkun er algeng aukaverkun margra ósamsettra lyfja og er ekki birtingarmynd sykursýki. Everolumus, til dæmis, getur valdið blóðsykrishækkun með því að draga úr insúlínframleiðslu [89].

Til að draga saman, langvarandi meðferð með stórum skömmtum af rapamýsíni getur valdið einkennum afturkræfs SPD. SPD af völdum mataræði, að minnsta kosti, er gagnleg og lækningaleg. SPD af völdum rapamýsíns er tiltölulega sjaldgæf aukaverkun og líklega er hægt að forðast hana með því að gefa lyfið með hléum eða í minni skömmtum, og ef SPD kemur fram er hægt að snúa henni við með því að hætta notkun lyfsins.

Í sumum rannsóknum á ígræðslusjúklingum jók rapamycin (sirolimus) og everolimus ekki hættuna á sykursýki [90-95, 96]. Í einni rannsókn fékk enginn sjúklingur, af 21 sjúklingi sem fengu rapamýsín, sykursýki, en tíðni sykursýki var 7 prósent hjá sjúklingum sem fengu annað hvort cíklósporín eða takrólímus [96]. Mikilvægast var að sykursýki af völdum ciklosporíns eða takrólímus gekk til baka hjá 80 prósentum sjúklinga eftir að hafa breytt úr takrólímus/sýklósporíni í rapamýsín (sirolimus) [96].

Á hinn bóginn greindi stór afturskyggn rannsókn frá tengslum milli Medicare innheimtu fyrir sykursýkismeðferð og rapamycin notkun, sem gefur til kynna að rapamycin gæti aukið hættuna á sykursýki [97]. Hins vegar var þessi tengsl skýrð af samspili rapamýsíns og kalsíneurínhemla, sem auka magn hvers annars [96, 98, 99]. Þar af leiðandi er enn óljóst hvort rapamýsín í sjálfu sér eykur hættuna á sykursýki hjá ígræðslusjúklingum [96]. Þar að auki er þetta enn flóknara vegna þess að flestir ígræðslusjúklingar fá sykursýki af tegund 2 af sjálfu sér án rapamýsínmeðferðar [100].

Rapamycin er ekki mikið hættulegra en venjuleg lyf

Ef það er notað á réttan hátt er rapamýsín ekki mikið hættulegra en venjulegt aspirín. Aspirín, eitt mest notaða lyfseðilsskylda lyfið, getur valdið fjölmörgum aukaverkunum, þar á meðal lífshættulegum magablæðingum. Framleiðandinn telur upp hugsanlegar aukaverkanir: eyrnasuð, rugl, ofskynjanir, flog, mikil ógleði, uppköst, blóðugar hægðir, upphósti, hiti og þroti. Samt sem áður taka milljónir manna aspirín daglega til að koma í veg fyrir hjarta- og æðasjúkdóma og krabbamein. Það var reiknað út að ávinningurinn af aspiríni er meiri en áhættan [101, 102]. Ég tel ávinninginn afgegn öldrunáhrif rapamycins/everolimus geta jafnvel verið meiri (mynd 1).

Þegar um er að ræða rapamýsín og everolimus hafa aukaverkanirnar sem eru mest áhyggjuefni ekki verið staðfestar. Við lága skammta [8, 9, 86], eða þegar það er gefið sem stakur stór skammtur [103], hafa engar aukaverkanir greinst hingað til hjá öldruðum. Við stóra skammta hægja rapamýsín og everolimus á frumufjölgun, sem dregur úr fjölda blóðkorna. Þar af leiðandi eru væg og afturkræf blóðfrumufæð (lágur fjöldi blóðflagna), blóðleysi og hvítfrumnafæð algengustu aukaverkanir þeirra. En væg fækkun blóðflagna getur verið gagnleg. Reyndar er eitt af fyrirhuguðum áhrifum aspiríns lækkun á starfsemi blóðflagna.

Mynd 1. Hugsanleg áhætta vs ávinningur af rapamýsínigegn öldrunmeðferð. Kostir og gallar: Mögulegur ávinningur af rapamýsíni getur vegið þyngra en áhætta þess.

Það er ein mikilvæg ástæða fyrir því að aukaverkanir rapamýsíns eru ýktar. Tíðni aukaverkana rapamýsíns hefur oft verið metin í rannsóknum þar sem lyfleysuhópur vantaði. Hjá krabbameins- og ígræðslusjúklingum eru fjölmörg áhrif sem rekja má til rapamýsíns, eins og þreyta (þróttleysi), oft af völdum sjúkdómsins sjálfs. Í lyfleysurannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum greindi lyfleysuhópurinn frá fleiri aukaverkunum eins og þreytu en rapamycin hópurinn [104]. Í nýlegum samanburðarrannsóknum með lyfleysu á heilbrigðu öldruðu fólki komu engar aukaverkanir fram samanborið við lyfleysu [9, 86].

Þó að aspirín geti valdið magasári og blæðingum getur rapamýsín valdið munnbólgu og sveppabólgu (sár í slímhúð í munni og meltingarvegi) þegar það er notað í stórum skömmtum eða langvarandi. Sjaldgæf aukaverkun rapamýsíns er ekki smitandi millivefslungnabólga [105]. Og með því að hindra starfsemi daufkyrninga getur rapamýsín aukið alvarleika bakteríusýkinga [106]. Þessar aukaverkanir krefjast þess að hætta meðferð með rapamýcíni. Í öldrunarskyni má hins vegar nota rapamýsín annað hvort með hléum (td einu sinni í viku) eða í litlum dagskammtum og hægt er að hætta notkun ef einhver óþægileg áhrif koma fram.

Allt frá stakum skammti yfir í tímasetningar með hléum

Þrátt fyrir að næstum öll lyf, þar með talið lyfseðilsskyld lyf eins og aspirín, geti verið banvæn við nægilega stóra skammta, eru engin banvæn tilvik um bráða ofskömmtun rapamycins (sirolimus) þekkt [103]. Til dæmis, í misheppnuðu sjálfsvígstilraun, tók 18-ára gömul kona 103 rapamýsíntöflur (103 mg) og einu áhrifin sem greindust var hækkun á heildarkólesteróli í blóði [103]. Hjá rottum var ekki hægt að ákvarða LD50 rapamýsíns, mælikvarða á dauða lyfja, þar sem það er hærra en 2500 mg/kg. Þó að einn skammtur af rapamýsíni sé öruggur, nægir hann til að lengja líf og draga úr offitu í nokkrum nagdýralíkönum [1, 107]. Ennfremur getur tímabundin meðferð með rapamýsíni verið langvarandi, lengt líftímann og komið í veg fyrir offitu löngu eftir að lyfjagjöf er hætt [107- 112]. Umfang lífslengingar með rapamýsíni fer að mestu leyti eftir því að ná hámarksgildi í blóði [113]. Svipuð niðurstaða var komin með rannsókn á notkun rapamýsíns við offitu [112]. Það var lagt til árið 2008 að púls (tímabundin) áætlun um rapamycin gjöf myndi bæta endurnýjun stofnfrumna [114] en forðast mTORC2 hömlun [54, 115].

Þess vegna, til að forðast aukaverkanir og hámarka áhrif gegn öldrun [110], væri raunhæf nálgun að lengja bil á milli rapamýsíngjafar á meðan heildarskammturinn er stöðugur. Til dæmis, í stað daglegrar lyfjagjafar, er hægt að stinga upp á vikulegri gjöf stærri skammta til að ná hámarksgildi í blóði, fylgt eftir með lyfjalausu tímabili til að forðast óæskileg áhrif. Samt sem áður var dagleg meðferð aldraðra (1 mg/dag í nokkrar vikur) ekki tengd aukaverkunum og hefur verið sýnt fram á að hún sé örugg [86]. Svipaður árangur náðist með litlum skömmtum af öðrum mTOR hemlum [9]. Annar valkostur er áætlun til skiptis; td 3- mánaða meðferð með vikulegu rapamýsíni til skiptis með rapamýsínlausum mánuði. Loksins,gegn öldrunáætlanir geta verið mjög sveigjanlegar til að passa við einstakan sjúkling. Ákjósanlegur skammtur gegn öldrun er sérsniðinn hámarksskammtur sem veldur ekki aukaverkunum hjá tilteknum sjúklingi (Mynd 2).

Að lokum eru aukaverkanir rapamýsíns vel þekktar og ganga til baka. Þegar það er notað á angegn öldrunáætlun, aukaverkanir geta verið fjarverandi en ef ekki, þá er hægt að draga úr þeim með því að sameina rapamýsín með öðrum lyfjum gegn öldrun (metformín, statín) eða með því að hætta tímabundið.

Athygli vekur að valkosturinn við afturkræf (og forðast) aukaverkanir rapamycin/everolimus eru óafturkræf (og óumflýjanleg) áhrif öldrunar. Og með því að lifa lengur mun kynslóð okkar njóta góðs af framtíðinnigegn öldrunuppgötvanir (mynd 1).

En óttinn við aukaverkanir sem ekki eru til er ekki eina ástæðan fyrir því að notkun mTOR hemla til að lengja líf hefur verið dregin í efa. Önnur ástæðan er sú að það eru réttmætar efasemdir um allar fullyrðingar um lyf gegn öldrun vegna þess að þúsundirgegn öldrunúrræði hafa þegar mistekist. Hvað gerir þá rapamýsín öðruvísi?

Mynd 2. Ákjósanlegur skammtur af rapamýsíni fyrir hámarks nettóávinning. Lífslenging með rapamycini er skammtaháð hjá nagdýrum. Því hærri sem skammturinn er, því meiri ávinningur gegn öldrun, þar á meðal forvarnir gegn krabbameini og lengingu lífsins. Hjá mönnum eru aukaverkanir skammtaháðar og nettóávinningur gæti hugsanlega minnkað við mjög stóra skammta. Þessi punktur með hæsta nettóávinninginn er ákjósanlegur skammtur. Ákjósanlegur skammtur er mismunandi eftir einstaklingum vegna breytileika hugsanlegra aukaverkana. Þannig er ákjósanlegur skammtur hjá tilteknum einstaklingi ákvarðaður af tilkomu aukaverkana. Líta má á meðferðina sem ævilanga fasa I/II klíníska rannsókn.

Mannkynssagan: tóm loforð um ódauðleika

Annars vegar, allt frá dögun siðmenningar hefur menn dreymt um ódauðleika. Á hinn bóginn, allt frá dögun siðmenningarinnar reyndust ógrynni af lækningum gegn öldrun vera tóm loforð. Jafnvel verra, þeir stytta oft líftíma. Tvö athyglisverð dæmi eru andoxunarefni og vaxtarhormón manna. Hugmyndin um að sindurefni, eða hvarfefni súrefnistegunda (ROS), valdi öldrun var byggð á „villtri getgátu,“ eins og Harman, faðir ROS kenningarinnar, viðurkenndi þegar hann nefndi ritgerð sína: „Ég hélt, hélt, hugsaði fyrir fjóra mánuði til einskis og skyndilega kom hugmyndin“ [116]. Hugmyndin er einföld og leiðandi og hún var almennt viðurkennd byggð á sönnunargögnum. Reyndar eru ROS óumflýjanlegar afurðir efnaskipta og þær skemma lífsameindir. Þar að auki getur of mikið ROS stytt líftíma. Á sama hátt getur kjarnorkusprengja stytt líftíma. Samt þýðir þetta ekki að annað hvort atómsprengjur eða oxunarefni séu orsök eðlilegrar öldrunar eins og við þekkjum hana.

Fjölmargar tilraunir styðja ROS kenninguna. Hins vegar, lykiltilraunir útilokuðu ROS kenninguna (sjá tilvísanir [2, 117- 122]. Til að gera langa sögu stutta gætu andoxunarefni fræðilega lengt líftíma ef mTOR-drifin (hálfforrituð) öldrun væri bæld og við lifði nógu lengi til að deyja úr ROS-völdum post-aging syndrome (ég mun fjalla um blæbrigðin í næstu grein "ROS and aging revisited"). Reyndar mun ROS drepa hvaða lífveru sem er. Hins vegar deyja lífverur venjulega af mTOR-drifnu, aldurstengdir sjúkdómar (öldrun eins og við þekkjum hana) áður en ROS getur drepið þá (sjá til umfjöllunar [2]) Sem hliðstæðu má líta á flesta farþega á Titanic. Hefði andoxunarmeðferð verið gagnleg fyrir þá til að lengja líf? Besta leiðin til að lengja líf meðlima þess hóps hefði verið að bera fleiri björgunarbáta. Aðeins eftir örugga björgun þeirra gæti maður búist við að andoxunarefni gætu hugsanlega aukið líf þeirra enn frekar. Á sama hátt, aðeins eftir björgun frá hálfgerðri öldrun geta andoxunarefni hugsanlega hafa áhrif.

Það kemur ekki á óvart að andoxunarefni lengdu ekki líftíma í neinum klínískum rannsóknum og voru skaðleg í sumum [122- 133]. Eins og Ristow orðaði það, voru þeir „verri en gagnslausir“ [119]. Til dæmis, í tveimur mjög stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, jók andoxunarefni tíðni krabbameins, sérstaklega lungnakrabbameins hjá reykingamönnum [131- 133]. Andoxunarefni jók einnig dánartíðni af öllum orsökum. Niðurstöðurnar voru svo truflandi að tveimur rannsóknum var hætt fyrr en áætlað var [131- 133]. Einnig truflar niðurstaðan að andoxunarefni flýta fyrir framgangi krabbameins og stuðla að meinvörpum [134- 136]. En þrátt fyrir gagnsleysi þeirra halda andoxunarefni áfram að vera margra milljarða dollara fyrirtæki. Þeir eru víða seldir sem náttúruvörur í formi fæðubótarefna og í matvælum sem eru „rík af andoxunarefnum“.

Annað dæmi er vaxtarhormón manna (HGH), sem er mikið notað til endurnýjunar og langlífis. Samt flýtir það í raun fyrir öldrun og styttir líftíma [137, 138]. Vaxtarhormón er hormón sem stuðlar að öldrun vegna þess að það virkjar óbeint mTOR [139]. Sérstaklega er hype í kringum vaxtarhormón byggt á einni útgáfu [140], sem rangtúlkaði bráða áhrif þess [141].

Í ljósi þess að öll fyrri lyf gegn öldrun hafa ekki staðist væntingar, kemur það ekki á óvart að uppgötvun öldrunaráhrifa rapamýsíns sé einnig mætt með tortryggni. En ólíkt HGH, eru áhrif rapamýsíns ekki byggð á einni pappír eins og HGH, né er það byggt á villtum ágiskun eins og ROS.

Rapamycin er sannað lyf gegn öldrun

Vísbendingar þess að rapamýsín geti virkað sem lyf gegn öldrun er afurð þúsunda vísindamanna sem starfa sjálfstætt um allan heim, rannsaka mTOR og hemla þess af ýmsum ástæðum í fjölbreyttum lífverum, allt frá ger til manna. Rannsóknir á líkanalífverum, eins og ger, ormum og flugum, hafa leitt í ljós hluti af TOR-boðaleiðinni [142- 145]. Því var spáð árið 2003[146] að umbreyting frá kyrrð í öldrun (geroconversion) sé knúin áfram af vaxtarhvetjandi miðlum, svo sem mTOR, þegar frumuhringurinn er lokaður [147]. Í óeiginlegri mynd er geroconversion „snúinn“ vöxtur sem á sér stað þegar raunverulegum vexti er lokið [2], [147]. Í frumuræktun er mTOR að hámarki virkjað og sermisbreyting varir í 3-6 daga, en í mannslíkamanum getur það tekið áratugi. mTOR knýr geroconversion, gerir frumur ofvaxnar og ofvirkni (td öldrunartengd seytingarsvipgerð), sem að lokum leiðir til þróunar aldurstengdra meinafræði [2]. Klínískir vísindamenn hafa unnið sjálfstætt og rannsakað rapamýsín til að koma í veg fyrir og meðhöndla næstum öllum aldurstengdum sjúkdómum, þar á meðal krabbameini, offitu, æðakölkun og taugahrörnun. Ef lyf er ætlað við öllum aldurstengdum sjúkdómum verður það að veragegn öldrunlyf að því leyti að það beinist að algengum drifkrafti aldurstengdra sjúkdóma - það er öldrun (sjá tilvísanir [2]). Þetta er vegna þess að öldrun er summa allra aldurstengdra sjúkdóma, sem takmarka líftíma [148- 150]. Bælir rapamýsín öldrun og lengir líftíma með því að koma í veg fyrir sjúkdóma, eða kemur það í veg fyrir sjúkdóma með því að hægja á öldrun? Í raun endurspegla báðir sama ferli.

Árið 2006 benti umfangsmikil vinna frá nokkrum sjálfstæðum sviðum öll á rapamýsín sem lyf gegn öldrun [2]. Samkvæmt ofvirknikenningunni er öldrun óviljandi (ekki forritað heldur hálfforritað) framhald á þroskavaxtaráætluninni, knúin áfram af mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Prófanlegar spár hafa verið mótaðar [2, 153] og staðfestar í fjölmörgum óháðum rannsóknum (sjá tilvísanir: [150, 154]).

Í tveimur tugum rannsókna þar sem notaðar voru mismunandi stofnar af músum, lengdi rapamýsín líftíma. Byrjað er á ítarlegri rannsókn Harrison o.fl. [155] og fylgt eftir með næstum samtímis rannsóknum annarra [33, 108],gegn öldrunáhrif rapamýsíns hafa margoft verið staðfest (sjá tilvísanir: [113, 150, 156, 157]). Mikilvægt er að rapamycin og everolimus eru ætlaðar í flestum, ef ekki öllum, aldurstengdum sjúkdómum, vegna krabbameinshrörnunar [2, 158].

Hefðbundin lyf gegn öldrun

Líta má á nokkur hefðbundin lyf sem notuð eru til að meðhöndla aldurstengda sjúkdóma (td háþrýsting, blóðþurrðarsjúkdóm, sykursýki, krabbamein, blöðruhálskirtilsstækkun) sem nokkuðgegn öldrunlyf [150, 154]. Í fyrsta lagi lengja þessi lyf líftíma í sömu líkan lífverum (sjá tilvísanir: [159]). Til dæmis lengir metformín líftíma ekki aðeins hjá músum, heldur einnig í ormunum, sem þjást ekki af sjúkdómum í mönnum [160, 161]. ACE hemlar lengja líf ekki aðeins hjá rottum með háþrýsting, heldur einnig hjá heilbrigðum rottum með blóðþrýsting [162]. Ef þessi lyf væru ekki venjuleg lyf við sjúkdómum manna, þá myndu öldrunarfræðingar hringja í þaugegn öldrunumboðsmenn.

Í öðru lagi koma þessi lyf í veg fyrir eða meðhöndla fleiri en einn sjúkdóm. Til dæmis er metformín ætlað til að meðhöndla sykursýki af tegund 2 sem og fyrir sykursýki, offitu, efnaskiptaheilkenni, krabbamein og fjölblöðrueggjastokkaheilkenni [163- 168]. Aspirín dregur ekki aðeins úr bólgu (einkenni öldrunar), það dregur einnig úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum, segamyndun og krabbameini. Lágskammta aspirín kemur í veg fyrir þriðjung krabbameina í ristli, maga og vélinda [169]. PDE5 hemlar eins og Sildenafil og Tadalafil, sem eru mikið notaðir við ristruflunum, eru einnig áhrifaríkar gegn góðkynja stækkun blöðruhálskirtils (BPH) og lungnaslagæðaháþrýsting hjá mönnum og bæla bólguknúið ristilkrabbamein í músum [170]. Öldrun er summa allra þessara aldurstengdu sjúkdóma. Í ljósi þess að menn og dýr deyja úr aldurstengdum sjúkdómum er hægt að lengja lífið með því að meðhöndla marga forsjúkdóma og sjúkdóma. Rapamycin og þessi lyf geta bætt hvort öðru upp í öldrunarsamsetningu með því að lengja enn frekar líf og/eða með því að draga úr hugsanlegum aukaverkunum hvort annars [159]. Til dæmis getur metformín unnið gegn rapamýcín-völdum blóðsykrishækkun [171].

Að taka ekki rapamýsín getur verið jafn hættulegt og reykingar

Undarlegt er að óttinn við tóbaksreykingar er minni en óttinn við rapamýsín. En á meðan reykingar stytta bæði heilsu og líftíma, lengir rapamýsín þær. Reykingar auka tíðni krabbameins og annarra aldurstengdra sjúkdóma. Rapamycin kemur í veg fyrir krabbamein í músum og mönnum. Miklar reykingar stytta lífslíkur um 6- 10 ár. Með öðrum orðum, einfaldlega það að reykja ekki lengir lífið um 6- 10 ár. Hjá miðaldra músum nægði aðeins 3 mánaða háskammtameðferð með rapamýsíni til að auka lífslíkur um allt að 60 prósent [109]. Þegar það er tekið seint á ævinni eykur rapamýsín líftímann um 9- 14 prósent [155], þrátt fyrir að skammturinn sé ekki ákjósanlegur [111]. Þetta jafngildir hugsanlega meira en 7 ára mannslífi. Til samanburðar má nefna að reykingamenn sem hætta seint á ævinni (við 65 ára aldur), fá á milli 1.4 -3.7 ára [172]. Í þeim skilningi má segja að hjá öldruðum gæti það verið jafnvel „hættulegra“ að taka ekki rapamýsín en reykingar. Að lokum getur rapamýsín verið sérstaklega gagnlegt fyrir reykingamenn og fyrrverandi reykingamenn. Þó að krabbameinsvaldandi efni frá tóbaki valdi lungnakrabbameini í músum, dregur rapamýsín úr fjölgun lungnakrabbameins af völdum tóbaks um 90 prósent [28].

Mataræði og rapamýsín

Kaloríutakmörkun (CR) og intermittent fasta (IF) lengja bæði líftíma og heilsufar hjá ýmsum tegundum. Hins vegar er CR til lítils gagns þegar byrjað er á elli [73, 173- 178]. Fasta hindrar mTOR-ferilinn hjá ungum en ekki gömlum músum [179, 180]. Aftur á móti hamlar rapamýsín mTORC1 mjög á hvaða aldri sem er. Það lengir líftíma, hvort sem það er byrjað seint eða snemma á ævinni [108, 155, 181], jafnvel þótt það sé notað tímabundið [109]. Svo, þó að CR sé gagnlegra snemma á lífsleiðinni, gæti rapamýsín verið gefið til kynna seinna á ævinni. Að auki geta jákvæð áhrif rapamýsíns og CR verið samsett, í ljósi þess að þau eru beitt í gegnum skarast en aðgreindar aðferðir [182- 186]. Hægt er að sameina rapamýsín og CR með hléum (24-48 klukkustundum eftir) til að forðast hugsanlegan blóðsykurshækkun. Líkamsrækt getur verið gagnlegust að byrja strax eftir notkun rapamýsíns, til að nýta sér fitusundrun af völdum rapamýsíns sem eldsneyti fyrir vöðvana. Í sjálfu sér skerðir langvarandi rapamýsín meðferð ekki vöðvaþol [187] og kemur jafnvel í veg fyrir vöðvatap [188- 190].

Þurfum við nýjar eða öruggari rapalogs til að hefja öldrunarvarnir?

Þrátt fyrir efnaskipta aukaverkanir sem sjást í sumum múslíkönum, lifa mýs sem eru meðhöndlaðar með rapamýsíni lengur og eru heilbrigðari. Menn gætu líka viljað lifa lengur og heilbrigðara lífi, burtséð frá því hvort menn kalla leiðirnar óöruggar. Sumir grunnvísindamenn telja að ekki sé hægt að nota rapamýsín reglulega til að meðhöndla öldrun hjá mönnum vegna efnaskiptaáhrifa þess og kalla á þróun öruggari hliðstæðna. Í fyrsta lagi eru rapamycin og everolimus lyf sem eru samþykkt af FDA, örugg til notkunar hjá mönnum. Síðan 1999 hefur rapamýsín verið notað af milljónum sjúklinga án óvæntra vandamála. Það má benda á að rapamycin/everolimus sé nógu öruggt fyrir mjög veika sjúklinga, ekki fyrir heilbrigt fólk.

Í fyrsta lagi sýndu heilbrigðir aldraðir sem fengu langvarandi meðferð með rapamýsíni eða öðrum mTOR hemlum engin slæm áhrif (td blóðsykurshækkun) [8, 9, 86]. Það er rökrétt að búast má við meiri ógnandi aukaverkunum hjá krabbameins- og ígræðslusjúklingum, sem eru oft þungar formeðhöndlaðir og banvænir, en hjá heilbrigðu fólki. Í öðru lagi er ekkert raunverulegt heilbrigt fólk meðal aldraðra; annars væru þeir „ódauðlegir“ í ljósi þess að allir menn deyja úr aldurstengdum sjúkdómum, ekki af heilbrigðri öldrun. Og því fyrr sem þeir yrðu meðhöndlaðir með öldrunarlyfjum, því lengur myndu þeir haldast tiltölulega heilbrigðir.

Sem sagt, það er auðvitað mikilvægt að þróa nýja rapalogs, en ekki vegna þess að núverandi rapalogs eru óöruggar. Það er mikilvægt vegna þess að slíkar rannsóknir munu hjálpa okkur að læra meira um mTOR og öldrun og geta leitt til uppgötvunar á lyfjum sem geta hindrað rapamýsín-ónæma virkni mTORC1. Þessi framtíðarlyf gætu hugsanlega verið viðbót við núverandi rapalogs til að lengja líftímann enn frekar. Einnig verða þróuð hliðstæður sem ekki eru rapalog rapamycin [191]. Takmörkun núverandi rapalogs er ekki sú að þeir séu óöruggir heldur að geta þeirra til að lengja líf er takmörkuð. Markmiðið ætti að vera að þróa ný lyf sem lengja endingartímann enn frekar.

Rapamycin er náttúrulegt sveppalyf sem framleitt er af jarðvegsbakteríum á Austur-eyju. Einkaleyfið á rapamycini er útrunnið og lyfjafyrirtæki hafa þróað önnur rapalog eins og everolimus. (Ég nota hugtakið rapalogs til að ná yfir bæði rapamycin, everolimus og allar aðrar hliðstæður). Í jöfnum skömmtum hafa rapamýsín og everolimus nánast sömu lækninga- og aukaverkanir; þó að everolimus sé veikari og hefur styttri helmingunartíma í lífverunni samanborið við rapamýsín.

Öll núverandi rapalogs sýna sömu aukaverkanir og rapamycin og everolimus. Raunverulegar aukaverkanir þeirra eru mTORC1-háðar. Hömlun á mTORC1 dregur úr frumufjölgun og starfsemi, sem kemur fram sem lægri blóðkornafjöldi og insúlínmagn, sérstaklega þegar rapalogs eru gefin í langan tíma í stórum skömmtum. Við gætum þróað veikari rapalogs, sem myndu ekki hafa neinar aukaverkanir ef þau eru notuð í sama skammti og rapamycin. En hvers vegna ekki bara að nota minni skammt af rapamýsíni? (Ég mun fjalla um annars staðar hvernig öruggari rapalogs eru líklega veikari rapalogs.) Gefnar músum í sömu skömmtum og rapamycin, myndu veikari hliðstæður hvorki hafa aukaverkanir og engin lækningaleg áhrif. Þar af leiðandi myndu efnaskiptaáhrif þeirra minnka og lækningaáhrif þeirra sömuleiðis. Hins vegar er hægt að ná sömu neikvæðu niðurstöðu einfaldlega með því að minnka skammtinn af rapamýsíni. Meðan við bíðum eftir silfurkúlum þurfum við að nota rapalog sem nú eru fáanleg, eins og rapamycin og everolimus, til að lifa lengur. Þegar „öruggari“ rapalogs eru klínískt fáanlegar gætum við notað þau líka.

Tíminn er núna nema það sé of seint

Yfirgnæfandi vísbendingar benda til þess að rapamýsín sé alhliða öldrunarlyf – það er að segja að það lengir líftíma í öllum prófuðum gerðum frá ger til spendýra, bælir öldrun frumna og seinkar upphaf aldurstengdra sjúkdóma, sem eru einkenni öldrunar [rætt af mig í [148, 149, 158, 192]. Þrátt fyrir að rapamýsín geti snúið við sumum einkennum öldrunar [181, 193] er það áhrifaríkara til að hægja á öldrun en að snúa henni við. Þess vegna mun rapamýsín vera áhrifaríkast þegar það er gefið á stigi fyrir sjúkdóminn, eða jafnvel fyrir sjúkdómsstig aldurstengdra sjúkdóma [150]. Til dæmis, Carosi o.fl. benti til þess að mTOR hemlar gætu verið gagnlegir við Alzheimer-sjúkdóm, en aðeins á fyrstu stigum [194, 195]. Að auki eru rapamycin og everolimus áhrifaríkari til að koma í veg fyrir krabbamein en að meðhöndla það. Þau geta einnig verið gagnleg til að meðhöndla beinþynningu, þó ekki mjöðmbrot eftir beinbrot. Rapalogs geta hægt á æðakölkun og þannig komið í veg fyrir hjartadrep, en ólíklegt er að þeir hjálpi til við að snúa við hjartadrepi. Með öðrum orðum, lyf gegn öldrun lengja heilsufarið (Mynd 3) og eru áhrifaríkust áður en augljósir sjúkdómar valda líffæraskemmdum og tapi á starfsemi.

Svo, er það of seint að taka rapamýsín þegar öldrun hefur náð óheilbrigðu stigi? Reyndar er það ekki of seint. Jafnvel þótt einn eða nokkrir aldurstengdir sjúkdómar geri öldrun óholla, eru aðrir hugsanlegir sjúkdómar enn á stigi fyrir sjúkdóminn og lyf gegn öldrun geta tafið þróun þeirra. Og þeir geta hægja á frekari framvindu núverandi augljósra sjúkdóma.

Auk rapamycin/everolimus, öldrunarformúlan metformín, aspirín, ACE hemlar, angíótensín viðtakablokkar og PDE5 hemlar, sem hver um sig getur komið í veg fyrir eða meðhöndlað fleiri en einn aldurstengdan sjúkdóm [159]. Athugaðu að ég nefni aðeins klínískt viðurkennd lyf vegna þess að hægt er að nota þau núna. Seinna gætum við ef til vill íhugað frekari lífslengingu með því að nota litla skammta af pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] og MEK hemlum [200, 201], litíum [201, 202], auk næstu kynslóðar rapalogs.

Það er sem stendur engin samstaða um skammtímamerki um áhrif gegn öldrun. Þess vegna ætti rapamýsínrannsóknir að einbeita sér að hugsanlegum aukaverkunum frekar en öldrunaráhrifum. Við verðum að vera viss um að meðferðin sé örugg. Í framtíðinni ætti meðferðin að fara fram sem ævilangt stig I/II rannsókn, með skammtaaukningu af rapamýsíni/everolimus þar til aukaverkanir koma fram hjá einstökum sjúklingi. Sérsniðinn ákjósanlegur skammtur (sjá mynd 2) ætti að ákvarða fyrir sig fyrir hvern sjúkling og getur verið mjög mismunandi.

Mynd 3. Áhrif hefðbundinna og öldrunarlyfja á heilsu og líftíma. (A) Samband heilsu- og lífstíma. Öldrun er summa allra aldurstengdra sjúkdóma, forsjúkdóma og forsjúkdóma. Áður en augljósir aldurstengdir sjúkdómar koma í ljós er að því er virðist heilbrigt öldrunartímabil (svokölluð heilbrigð öldrun). Frá og með fullorðinsárum þróast forsjúkdómar í átt að forsjúkdómum og síðan í átt að augljósum sjúkdómum. Sjúkdómsstigið er tiltölulega stutt nema meðhöndlað sé með nútíma hefðbundnum læknisaðferðum. Frá (A) til (B) Hefðbundin læknismeðferð er venjulega hafin þegar augljósir sjúkdómar eru greindir. Hefðbundin lyf lengja líftímann að mestu leyti með því að koma í veg fyrir dauða af völdum sjúkdóma og lengja þannig „óheilbrigða“ lífsskeiðið, sérstaklega lokastig sjúkdóma, sem einkennist af líffæraskemmdum, bilun og tapi á starfsemi. Staðlað lyf lengir líftíma. Frá (B) til (C) Lyf gegn öldrun er áhrifaríkust á stigi forsjúkdóma og fyrstu stigum sjúkdóma, sem einkennist af aukinni starfsemi áður en fylgikvillar og líffæraskemmdir eiga sér stað. Á lokastigum banvænna sjúkdóma gæti meðferð gegn öldrun ekki verið gagnleg. Þannig eykur lyf gegn öldrun bæði heilsu og líftíma. Lyf gegn öldrun og staðlað lyf eru aukefni þegar öldrun verður óholl. Skemanið er einfaldað vegna þess að í raun og veru byrja aldurstengdir sjúkdómar á mismunandi aldri (sjónsýni vs sarcopenia), framfarir mishratt (æðakölkun vs krabbamein) og flestir eru ekki banvænir og sumir eru vel meðhöndlaðir (drer). Þess vegna er healthspan abstrakt.

Skammtar og tíðni ætti að takmarkast af aukaverkunum: munnbólga/slímhúðbólga, blóðleysi, blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð, bjúgur og lungnabólga. Til að vera öruggur, ætti jafnvel að forðast vægan blóðsykurshækkun eða draga úr því með metformíni. Meðferð er ætlað að vera ævilangt nema henni sé hætt vegna aukaverkana.

Forðast skal sjálfslyfjagjöf (jafnvel af læknum sjálfum) og eindregið afmæla þeim. Þess í stað þurfum við heilsugæslustöðvar gegn öldrun sem útfæra alla uppskriftina gegn öldrun, þar á meðal viðbótar kolvetnasnauðu mataræði og lífsstílsbreytingar. Mæla skal magn rapamýsíns í blóði, þar sem styrkur rapamýsíns í blóði er mjög mismunandi milli einstaklinga sem taka sama skammt. Skammta af rapamýsíni ætti að aðlaga: sérsniðna skammta og tímaáætlun. Það er enginn skortur á hugsanlegum sjúklingum sem því miður nota sjálfslyfjameðferð með rapamýsíni, en það er skortur á læknum til að meðhöndla þá. Sem betur fer starfar frumgerð heilsugæslustöðvar nú þegar í Bandaríkjunum, sem sýnir að það er framkvæmanlegt frá eftirlitssjónarmiði (sjá starfshætti Alan Green, Little Neck, NY). Við getum ekki beðið eftir niðurstöðum frá öðrum ef við viljum lifa lengur og heilbrigðara sjálf. Tíminn er núna.

Fyrirvari

Þessi grein er beint til klínískra vísindamanna og lækna. Það er eingöngu ætlað til upplýsinga og fræðslu. Læknar sem hafa áhuga á þessu efni geta sent höfundinum tölvupóst á

Blagosklonny@rapalogs.com

Hagsmunaárekstrar

Höfundur lýsir ekki yfir hagsmunaárekstrum.