Prótein arginín metýlering: Ný breyting á krabbameinsónæmi og ónæmismeðferð Part2

3.2.3 PRMT og hringlaga GMP-AMP synthasa(cGAS) - örvandi interferóngena (STING) ferla

cGAS-STING leiðin er mest sannfærandi virkjunarleiðin í meðfæddu ónæmi æxlis (151). Í sortuæxlisfrumum olli CARM1 brottnám dsDNA brot og cGASSTING virkjun, ásamt aukinni tjáningu nokkurra ISG, þar á meðal Irf7, Ifit1, Oasl1 og Tap1, og aukningu á næmi æxlisfrumna fyrir frumudrepandi T frumum (79). MED12 og TDRD3 eru CARM1 áhrifasameindir, sem stuðlaði að tjáningu ISG, hugsanlega vegna þess að CARM1 hvatti MED12 metýleringu við R1899 sem aftur hafði samskipti við TDRD3 til að auðvelda nýliðun þess. TDRD3 er venjulega vel bundið tópóísómerasanum TOP3B, þar sem TDRD3-TOP3B flókið er ráðið til verkefnisins með H3R17me2a merkjum sem eru hvötuð af CARM1, til að stuðla að lokum að tjáningu gena (79, 135, 152). Rannsókn á IFI16/IFI204 metýleringu í sortuæxlum greindi frá því að PRMT5 metýlerað R12 í PYRIN (prótein-prótein víxlverkun) léni IFI204 með PRMT5-SHARPIN milliverkun, sem dró úr bindingu IFI204 við dsDNA, hindraði dsDNA-örvun cGAS/STING merkjasendingar, og takmörkuð síðari IFN-b og chemokine framleiðslu með TBK1-IRF3 leiðinni (19). Greint var frá því að PRMT5-MEP50 flókið hafði bein samskipti við cGAS og hvatti R124 dímetýleringu cGAS (153). Arginín metýlering á cGAS skertri cGAS-DNA bindingu dró úr cGAS virkjun og hamlaði cGAS-STING ferli miðlaðri tegund I IFN framleiðslu, og þetta ensímvirkniháða ferli var bjargað af PRMT5-sértæka hemlinum, EPZ015666 eða PRMT5 sértækum lítil truflandi RNA (153) (Mynd 5). Fyrir utan rótgróið hlutverk sitt sem almennur frumu-DNA-skynjari, hefur kjarna-cGAS hlutverk sem ekki er kanónískt sem svar við RNA með PRMT5 nýliðun. Nánar tiltekið auðveldaði kjarnastaðbundið cGAS PRMT5 kjarnaflutning og síðari nýliðun þess til Ifnb og Ifna4 aukaefna á cGAS-háðan hátt. PRMT5 hvatti síðan samhverfa tvímetýleringu H3R2me2s til að auðvelda IRF3 aðgang og eykur þar með tegund I IFN framleiðslu (154).

PRMTs geta einnig stjórnað downstream TBK1-IRF3 merkjum með beinum samskiptum. PRMT1 var bendlaður við TBK1 og IRF3 fosfórýleringu, IRF3 dimerization og kjarnaflutning. PRMT1 hvatti TBK1 arginín metýleringu í R54, R134 og R228 stöðum og stuðlaði þannig að fáliðun þess og umsjálffosfórun. Arginín metýlering TBK1 jók kínasavirkni þess, sem leiddi til síðari tegund I IFN framleiðslu, áhrif óháð K63-tengdri ubiquitination TBK1 (155). Þar að auki stjórnaði PRMT6 IFN-I framleiðslu með því að hindra TBK1-IRF3 flókið samsetningu frekar en TBK1 virkni. N-enda lén PRMT6 er bundið IRF3, hindrar TBK1 og IRF3 milliverkanir, sem gerir PRMT6 kleift að binda og einangra IRF3 á þann hátt sem er óháður metýltransferasavirkni þess (154). PRMT6 skortsfrumur sýndu auknar TBK1-IRF3 milliverkanir og síðari IRF3 virkjun og gerð I IFN framleiðslu (156).

Að auki kom minnkuð heildar sDMA stig valkvæð í veg fyrir framleiðslu I og III IFN gerð með samhengisháðri stjórn á TCR- eða PRR örvunarháðri umritun IFNB1 og IFNL1, sem var krafist fyrir ISGF3 flókið virkjun í gegnum TBK1- miðlað fosfórun á AP-1 umritunarþáttum, c-Jun og ATF2 (157). PRMT1 mildaði IFN virknina með því að hafa samskipti við IC lén IFNa/b viðtaka IFNAR1 keðjunnar (158).

Smelltu cistanche effects vöru

For more information:1950477648nn@gmail.com

3.3 PRMT og innri æxlisþolskerfi

Vaxandi klínískar sannanir hafa bent á ónæmismeðferðarónæmi sem tengist virkjun tiltekinna krabbameinsvaldandi ferla (159). Oncogenar skipuleggja ónæmissmáumhverfi með því að breyta íferð ónæmisfrumna og seytingu krabbameinsfrumna, á meðan nokkrir boðleiðir taka þátt í ICI ónæmi (6, 159). Miðað við takmarkanir á plássi, einbeitum við okkur aðeins að WNT/b-catenin, mítógenvirkjaðri próteinkínasa (MAPK) og fosfatasa og tensín homolog (PTEN) ferlum (Mynd 6).

3.3.1 PRMTs stjórna Wnt/b-Catenin leiðinni

Að hindra Wnt/b-catenin sem gefur til kynna hækkuð magn frumudrepandi áhrifa T-frumna og örvaði íferð T-frumna inn í æxli, sem leiðir til algjörrar afturhvarfs þegar það er sameinað ónæmismeðferð hjá meirihluta músa í músamódelrannsókn (160).

Í samræmi við æxlisrannsóknir sem ekki eru T-frumur bólgur, ýtti Wnt/b-catenin boð á ónæmisútilokun og hvítblæðisfrumum, PRMT5 virkjaði Wnt/b-catenin boð með því að auka b-catenin og disheveled homolog 3 (DVL3) próteinmagn, sem er andstreymis jákvætt b-catenin eftirlitskerfi. PRMT5 var ráðinn til Dvl3 verkefnisins og miðlaði H3R2me2s til að virkja Dvl3 umritun (165). PRMT5 virkjaði einnig Wnt/B-catenin boð með beinni epigenetic þöggun á brautarmótlyfjum, AXIN2, WIF1, DKK1 og DKK3. Metýlerunarmerkjunum H3R8me2a og H4R3me2a í Axin2, Wif1, Dkk1 og Dkk3 hvata, og síðari Wnt/b-catenin merkjatakmarkanir, voru lækkuð sem svar við PRMT5 hömlun (166). Þar sem PRMT1-miðluð metýlering á Axin R378 dró úr ubiquitination og jók stöðugleika Axin, sem braut niður umfrymis b-catenin (167). Svona, vaxandi gögn benda til þess að arginín metýlering gegni verulegu og háþróuðu hlutverki við að stjórna Wnt / b-catenin boðleiðum.

3.3.2 PRMTs stjórna MAPK leiðinni

Nokkrar klínískar rannsóknir greindu frá því að MAP/ERK kínasa (MEK) og v-raf murine sarcoma veiru oncogene homolog B1 (BRAF) hemlar, ásamt and-PD1 meðferð, mynduðu langvarandi æxlisstýringu vegna hlutfallslegrar aukningar á IL{{5 }} og IL-10 tjáning og æxlisnæmi fyrir frumudrepandi áhrifum T-frumna (168–170).

Virkjun MAPK ferla var aukin í PRMT5 knockout æxlisfrumum. PRMT5 dró úr lengd og amplitude ERK-virkni sem miðlaði húðþekjuvaxtarþætti (EGF) og lækkaði p-Raf og p-ERK fosfórunarstig (171, 172). Einmetýlering húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka (EGFR) R1175 með PRMT5-MEP50 flóknum í brjóstakrabbameini stjórnaði trans-sjálfsfosfórun þess á Tyr 1173 vel, sem leiddi til innrænnar SHP1 nýliðunar til að draga úr sona sjölausri (SOS) fosfórun og ERK virkjun (173). Í samræmi, PRMT5 metýlerað CRAF við R563 sem minnkaði CRAF stöðugleika og hvatavirkni, og minnkaði þar með amplitude ERK1/2 framleiðsla í rottu sarkmein (RAS) merki (174). Hins vegar, misvísandi rannsóknir greindu frá hlutverki PRMT5 í MAPK merkjasendingum, sem var hafin með RAS-RAF-MEK-ERK þrepalegri fosfórun. PRMT5 ýtti undir tjáningu vaxtarþáttarviðtaka 3 (FGFR3) á vefjagigt, sem aftur kom af stað ERK1/2 og PI3K merkjasendingum (175). PRMT5 hvatti H4R3me2s á frumkvöðlasvæðum til að bæla niður microRNA (miR)-99 umritun og hvatti FGFR3 hvata beint sem stjórnaði FGFR3-miðlaði ERK1/2 og AKT virkjun (176, 177). Fyrir utan PRMT5, var CRAF einnig metýlerað við R100 með PRMT6, sem breytti CRAF-RAS bindingarmöguleika og MEK/ERK merkjavirkjun niðurstreymis (178).

3.3.3 PRMTs stjórna PTEN-PI3K/AKT leiðinni

PTEN-eyðing í sortuæxlum stuðlar að ónæmisviðnámi, en PI3K-AKT-mTOR hemlar auka virkni ónæmismeðferðar með því að stilla TME, sem er ekki skýrt skilið en er margþætt (179, 180). PRMT5 niðurstýring niðurstýrð PI3K/AKT/mTOR boð í innstreymi krabbameinsfrumna, þar á meðal krabbamein í þvagblöðru, eitilfrumukrabbameini og lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumukrabbamein (NSCLC) (181–183)

Þrátt fyrir að tengsl milli PRMT5 og PI3K-AKT-mTOR merkja séu alls staðar nálæg í fjölmörgum frumugerðum, er óljóst hvernig PRMTs hafa áhrif á þessa leið; stjórna PRMTs andstreymis próteina PTEN hypo-fosfórýleringu, eða hafa PRMT samskipti við PI3K/AKT/mTOR beint?

Nokkrar rannsóknir greindu frá því að PRMT5 og PTEN væru tengd; PRMT5 minnkaði PTEN mRNA og próteinmagn í glioblastoma neurospheres (GBMNS), sem jók marktækt AKT boð (184). Í magakrabbameini hafði PRMT5 bein samskipti við c-Myc til að bæla tjáningu c-Myc markgena, þar á meðal PTEN (138). PI3K undireiningin, p55, hafði bein samskipti við MEP50 og var metýleruð með PRMT5 til að virkja PI3K/AKT boð (185, 186). Hvað varðar AKT, í fyrsta lagi metýleraði PRMT5 AKT1 beint til að stuðla að virkjun þess (187). Í öðru lagi, PRMT5-miðluð metýlering jók AKT mRNA þýðingu og auðveldaði þar með AKT de novo nýmyndun, sem var samræmd af CITED2-NCL ásnum (188). Í þriðja lagi hækkaði PRMT5 AKT fosfórun með beinni umritunarbælingu AXIN2 og WIF1 (166). Í fjórða lagi var PRMT5 beint sam-staðbundið og hafði samskipti við AKT, að vísu ekki við PTEN og mTOR; Akt fosfórun við Thr308 og Ser473 og niðurstreymismarkmið GSK3 við Ser9 minnkaði verulega án þess að breyta PTEN og mTOR fosfórun við Ser2442 í PRMT5- kirtilkrabbameinsfrumum í lungum (183). Þar að auki, PRMT5 uppstýrði ekki aðeins PI3K/AKT merki, heldur olli PI3K/AKT aftur PRMT5 tjáningu í gegnum AKT-GSK3bMYC ásinn til að mynda jákvæða endurgjöf (182).

PI3K-AKT-mTOR leiðin var sömuleiðis hindruð af öðrum PRMT. Ósamhverf dímetýlering PTEN R159 með PRMT6 dró úr PTEN fosfatasavirkni og hindraði PI3K-AKT fossinn (189). PRMT2 hamlaði einnig estrógenviðtaka-a (ER-a) í brjóstakrabbameinsfrumum, sem leiddi til bælingar á PI3K/AKT og MAPK/ERK (190).

4 PRMT og ónæmiseftirlitsmeðferð

Af fjölmörgum ónæmiseftirlitsstöðvum er boðleiðin fyrir forritaða dauðabindil-1/forritaður dauða-1 (PD-L1/PD-1) mjög mikilvægur þar sem hann hindrar TCR-miðlaða T-frumuvirkjun til að stjórna ónæmissvörun (191). Mótefnavaka-örvaðar T frumur tjá PD-1 sem er sam-hemjandi viðtaki sem hefur samskipti fyrst og fremst við PD-L1/CD274. Þetta stuðlar að frumudauða T-eitilfrumna og eitilfrumudauða, fyrst og fremst með því að affosfóra TCR virkjun í gegnum týrósínfosfatasa SHP2, og hindrar þar með niðurstreymis PI3K/AKT boð og hindrar frumuseytingu T-eitilfrumna (191, 192). Ennfremur var sýnt fram á að viðvarandi PD-1 merkjagjöf framkallaði efnaskiptavandamál sem olli þreytu CD8 og T-frumna (193).

PT1001B (nýr sértækur hemill PRMTs af tegund I) minnkaði PD-1 auk hvítkorna og minnkaði PD-L1 tjáningu í múslíkani með briskrabbameini, sem bætti marktækt hömlun á æxlisfrumum og örvun frumudsláttar þegar það var sameinað and- PD-L1 (194). PRMT1 niðurfelling í æxlisfrumum og átfrumum í díetýlnítrósamíni (DEN) af völdum lifrarfrumukrabbameins (HCC) múslíkani olli marktækum lækkunum á PD-L1 og PD-L2, sem leiddi til minnkaðrar lækningalegrar virkni PD-1 mótefnameðferðar ( 195). Þar að auki getur PRMT1 genafjölbreytileiki rs975484 þjónað sem forspármerki fyrir svörun við PD-1/PD-L1 meðferð (195). Í músum sem voru ígræddar með MC38 ristilkirtilkrabbameinsfrumum úr músum gaf það betra meðferðargildi að sameina MS023 (splicing modulator sem hindrar PRMT ensím af gerð I) með PD-1 mótefnum (196). Samsetning CARM1 hemla með CTLA4 eða PD-1 einstofna mótefni jók virkni ICB í sortuæxlum músum sem afleiðing af tvíþættri virkni CARM1 á T og æxlisfrumur (79). Þar sem PRMT5 í æxlisfrumum hamlaði PD-L1 tjáningu, var samsett meðferð með GSK3326595 (PRMT5 hemli) og and-PD-1 áhrifaríkari en önnur hvor meðferðin ein í lifraræxlum úr músum, MYC-drifnu sjálfsprottnu HCC líkani og músum. sortuæxlalíkön (19, 50). Í B16 sortuæxlisfrumum sem voru transsmitaðar með PRMT7 litlu truflandi RNA eða meðhöndlaðar með PRMT7 litlum sameinda hemlinum, SGC30274, var PD-L1 mRNA og próteinmagn lækkað og ICI meðferð efld.

Þessa athugun mætti ​​rekja til aukinnar H4R3me2s þéttni við PD-L1 hvata sem stýrt er af PRMT7, en einnig bættri IFN-framkölluðum PD-L1 tjáningu, þar sem PRMT7 virkaði einnig sem IRF-1 co-activator (48). Þar að auki kom „veiruhermunarsvörun“ fram eftir uppstillingu á innrænum retróveiru frumefnis umritun, dsRNA tjáningu og streitukornamyndun vegna minnkaðrar DNMT tjáningar í fjarveru PRMT7, sem olli þar með IFN virkjun og íferð ónæmisfrumna í B16F10 frumum ( 48).

Fjölmörg cýtókín hafa samskipti við PRMT til að viðhalda PD-L1 tjáningu, það skilvirkasta er IFN-g. IFN-g notar margar leiðir til að örva PD-L1 tjáningu í mismunandi æxlisgerðum, þar á meðal JAK2/STAT1/IFR-1 ferlum í magakrabbameini, JAK/STAT3 og PI3K-AKT ferlum í lungnakrabbameini og MyD{{ 12}}, TRAF6- og MEK-háðar leiðir í mergæxli (197–199). PRMT virkni hömlun sljóvaði IFN-g seytingu (86, 200–202). PRMT1 metýleraði einnig NFAT cofactor próteinið NIP45 til að auka IFN-g framleiðslu (90). Í TME í PRMT5 knockdown ígræddu æxlislíkani voru PD-1 og TIM3 tjáning og virkni bæði hindrað í CD8 plús T frumum. PRMT5 hömlun bældi STAT1 fosfórun bæði in vivo og in vitro og fylgdi minni IFN-g framleiðslu T-frumna og ISG umritun (200). Ein ástæðan fyrir þessu var sú að PRMT5 olli auðgun H3R2me2s merkja á STAT1 verkefnissvæðinu, á milli -1267 bp og -1094 bp, til að auka PD-L1 tjáningu um IFNg/JAK/STAT1 ásinn. Hin ástæðan var sú að PRMT5 tengdist PD-L1 virkjunarsvæðinu á milli -792 bp og -671 bp, og virkjaði umritun þess beint með óþekktum umritunarstuðli (203).

5 NIÐURSTÖÐUR OG SJÓNARMIÐ

greiða fyrir öðrum breytingum umfram bráða markmið þeirra. Sérstaklega hefur verið sýnt fram á lykiláhrif PRMT á krabbameinsónæmishringrásina og krabbameinsónæmismeðferð. PRMT5 takmarkaði vinnslu og framsetningu mótefnavaka ásamt því að hindra tjáningu frumuyfirborðs MHC I með því að stilla NLRC5 og IRF tjáningu (19, 39, 45). Vegna varðveislu hvarfastaða, PRMT1, PRMT5 og CARM1, ýttu allir undir CXCL10 og CXCL11 umritunartjáningu, en PRMT chemokine stjórnun var samhengislega mikilvæg þar sem PRMTs réðu til mismunandi umritunarþætti á mismunandi stigum meðan á líffræðilegum svörun stóð (56-60). PRMT-miðlaðar histón eftirþýðingarbreytingar hafa óbætanlegt hlutverk við að hefja og virkja T og B frumur, TAM aðgreiningu, hamlandi áhrif FOXP3 plús Treg frumna og örvun PD-L1 eftirlitsstaða.

Að auki stuðlaði PRMT-miðluð chromatin endurgerð að frumudrepandi og tæmdu svipgerðum CD8 plús T-frumna sem síast æxli. Þess vegna geta PRMT hemlar verið áhrifaríkir, ekki bara fyrir ICB meðferð, heldur einnig fyrir ónæmismeðferðir þar sem T frumur virka sem lykilverkunarfrumur, svo sem nýmótefnavaka-undirstaða krabbameinsbóluefni og T-frumumeðferðir með mótefnavaka viðtaka. Einnig breytti PRMT-hömlun innri æxlisfrumuleiðum, svo sem að virkja WNT-b catenin boð til að frumur og nýliðun T-frumna skerðist, eða bæla PTEN til að skerða T-frumumiðlaða dráp, til að óbeint stjórna ónæmisörumhverfinu.

Þar sem metýlering er marktæk breyting hafa nokkrar rannsóknir rannsakað meðferðarmöguleika PRMTs í forklínískum líkönum og undirliggjandi tengsl þeirra við æxlismyndun í dýralíkönum. Þessar rannsóknir sýndu rök fyrir notkun hemla gegn PRMT5 og PRMT af gerð I í klínískum rannsóknum.

Hingað til hafa slíkir hemlar verið prófaðir hjá sjúklingum með blóðfræðileg eða solid æxli (204). GSK3326595 er sértækur PRMT5 hemill og var notaður í METEOR-1 stigs I rannsókninni til að kanna öryggi, lyfjahvörf, lyfhrif og verkun GSK3326595 hjá fullorðnum með föst æxli og eitilæxli sem ekki er Hodgkin. Mikilvægt er að sjúklingar sýndu lofandi svörun við meðferð og aukaverkanir voru algengar en viðráðanlegar (205). Ennfremur munu væntanlegar rannsóknaráætlanir úr þessari rannsókn innihalda GSK3326595 og pembrolizumab samsetta meðferð til að kanna virkni PRMT5 hemla og ónæmismeðferðar samsetningar (205).

Að auki framkallaði annar PRMT hemill af gerð I, GSK3368715 (EPZ019997), æxlishemjandi áhrif á breitt svið blóðfræðilegra og fastra æxlagerða, sérstaklega S-metýl-5'-þíóadenósín fosfórýlasa gen (MTAP) - skorts á æxlum (NCT03666988) (204). Þrátt fyrir þessar framfarir er þörf á frekari rannsóknum til að taka á hinum fjölmörgu takmörkunum, þar á meðal hugsanlegum eiturverkunum með tímanum, skuggamarkmiðum eða svörun í tilteknum krabbameinstegundum og uppbótaraðferðum í PRMT til að bæta allar lækningaaðferðir. Eins og er hefur aðeins verið tilkynnt um fjórar klínískar krabbameinsrannsóknir sem byggja á PRMT hemlum (https://www.clinicaltrials.gov/): PRMT1 hemill GSK3368715 og PRMT5 hemlar GSK3326595, JNJ-64619178 og PF-06939999 . Þó að sumar klínískar rannsóknir hafi greint frá uppörvandi niðurstöðum, er töluverð óvissa eftir hvað varðar öryggi hemla, þol, lyfjahvörf og samanlagðan lækningalegan ávinning af hemlum og ónæmismeðferð fyrir krabbameinssjúklinga. Því er þörf á yfirgripsmiklu mati á lyfjahvörfum og lyfhrifum til að hámarka lækningalega verkun en lágmarka eiturverkanir.

Þegar á heildina er litið er skilningur okkar á PRMT virkni og aðferðum í æxlisónæmi á frumstigi, en nokkrar forvitnilegar og mikilvægar spurningar krefjast svara, 1) hverjir eru epigenetic breytingaaðferðir sem tengjast virkjuðum svipgerðum í aðlagandi ónæmisfrumum, 2) hvað er ónæmisfræðilega. mikilvægi víxltalningar milli PRMTs, 3) hverjir eru eftirlitstæki þeirra, meðvirkjar, markmið og sameindavíxlverkun, og 4) hvernig samþættum við PRMT hemla við ónæmismeðferðir til að ná hámarks og varanlegum meðferðaráhrifum fyrir krabbameinssjúklinga. Tækniþróun eins og CRISPRCas9-undirstaða skimun til að bera kennsl á ónæmistengda gena og einfrumu raðmynda umrita ónæmisfrumna sem síast æxli getur varpað ljósi á hvernig PRMTs stjórna TME svipgerðum og virkni, sem venjulega hefur verið takmörkuð við lítil sameindahemlar eða erfðabreytt múslíkön frekar en skimun á erfðamengi á frumónæmisfrumum.

Að sama skapi mun næstu kynslóðar raðgreiningartækni og smásameindahemlameðferðir, með bættri sértækni og sækni, án efa bæta skilning okkar á metýlerunaraðferðum arginíns við að afhjúpa ónæmi gegn æxli í mismunandi æxlisgerðum á mismunandi klínískum stigum.

PRMT hemlar geta virkað sem tvíeggjað sverð; þau geta sértækt aukið eða truflað alvarlega lykilþætti ónæmissvörunar gegn æxli, með óþekktum áhrifum á meðferðarárangur. Þess vegna, við þróun krabbameinssértækra lækningaaðferða til að endurforrita ónæmissvörun gegn PRMT markmiðum, þarf varkár skynsamlegar lyfjasamsetningar og meðferðaráætlun ásamt nýstárlegum fjölmarka aðferðum sem sniðganga aðlögunarviðnám. Þannig getum við bætt horfur margra krabbameina, sérstaklega þeirra sem eru ónæmismeðferð neikvæð.

HÖFUNDARFRAMLAG

WD, JZ, SL, FT, CX og ZW hönnuðu og skrifuðu greinina. FH, QL, ZY, JG og YG endurskoðuðu greinina á gagnrýninn hátt. Allir höfundar lögðu sitt af mörkum við greinina og samþykktu innsenda útgáfu.

FJÁRMÁLUN

Þessi rannsókn var studd af National Natural Science Foundation of China (styrkur nr. 81773236, 81800429 og 81972852), lykilrannsókna- og þróunarverkefni Hubei-héraðs (styrkur nr. 2020BCA069), náttúruvísindastofnun Hubei-héraðs (styrkur nr. 2020CFB612), Heilbrigðisnefnd Hubei-héraðs Læknisleiðandi hæfileikaverkefni, Ungir og miðaldra læknisfræðilegir burðarásarhæfileikar Wuhan (styrk nr. WHQG201902), Application Foundation Frontier Project of Wuhan (styrkur nr. 2020020601012221 í Wuhan), Zhongnan sjúkrahúsið í Wuhan. Hæfileikalæknanám háskólans (styrkur nr. ZNYB2021008), Zhongnan sjúkrahúsið í Wuhan háskólanum Læknavísinda- og tækninýsköpunaráætlun (styrknr. PTXM2022025), Zhongnan sjúkrahúsið í Wuhan háskólavísinda-, tækni- og nýsköpunarfræsjóði (styrknr. znpy2019001 og znpy2019048) og Sameiginlegur sjóður þýðingalækninga og þverfaglegra rannsókna Zhongnan sjúkrahússins í Wuhan háskólanum (styrknr. ZNJC201922 og ZNJC202007).

HEIMILDIR

1. Guccione E, Richard S. Reglugerð, virkni og klínískt mikilvægi arginínmetýleringar. Nat Rev Mol Cell Biol (2019) 20:642–57. doi: 10.1038/ s41580-019-0155-x

2. Wu Q, Schapira M, Arrowsmith CH, Barsyte-Lovejoy D. Prótein arginín metýlering: Frá ráðgátulegum aðgerðum til meðferðarmiðunar. Nat Rev Drug Discov (2021) 20:509–30. doi: 10.1038/s41573-021-00159-8

3. Wolchok J. Að setja ónæmisfræðilegar bremsur á krabbamein. Cell (2018) 175:1452–4. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.006

4. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Krabbameinsónæmisbreyting: Samþætta hlutverk ónæmis í krabbameinsbælingu og kynningu. Vísindi (2011) 331:1565–70. doi: 10.1126/science.1203486

5. Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab á móti Ipilimumab fyrir langt gengnu sortuæxli: Lokaniðurstöður heildarlifunar fjölsetra, slembiraðaðrar, opinnar stigs 3 rannsókn (KEYNOTE-006). Lancet (2017) 390:1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(17) 31601-X

6. Kalbasi A, Ribas A. Æxliseinlæg ónæmi gegn blokkun ónæmiseftirlitsstaða. Nat Rev Immunol (2020) 20:25–39. doi: 10.1038/s41577-019- 0218-4

7. Henning AN, Roychoudhuri R, Restifo NP. Epigenetic Control CD8 plús T frumuaðgreiningar. Nat Rev Immunol (2018) 18:340–56. doi: 10.1038/ nri.2017.146

8. Falkenberg KJ, Johnstone RW. Histón deasetýlasar og hemlar þeirra við krabbameini, taugasjúkdómum og ónæmissjúkdómum. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:673–91. doi: 10.1038/nrd4360

9. Baldwin GS, Carnegie PR. Sérstök ensímmetýlering á arginíni í tilrauna ofnæmisheilabólgupróteini úr mýelíni úr mönnum. Vísindi (1971) 171:579–81. doi: 10.1126/science.171.3971.579

10. Bedford MT, Clarke SG. Prótein arginín metýlering í spendýrum: Hver, hvað og hvers vegna. Mol Cell (2009) 33:1–13. doi: 10.1016/j.molcel.2008.12.013

11. Fuhrmann J, Clancy KW, Thompson PR. Efnalíffræði próteinsarginínsbreytinga í reglugerð um sýklalyf. Chem Rev (2015) 115:5413–61. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00003

12. Tang J, Frankel A, Cook RJ, Kim S, Paik WK, Williams KR, o.fl. PRMT1 er ríkjandi tegund I prótein arginín metýltransferasi í spendýrafrumum. J Biol Chem (2000) 275:7723-30. doi: 10.1074/jbc.275.11.7723

13. Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S, o.fl. PRMT5 (Janus Kinase-Binding Protein 1) Hvatar myndun samhverfra dímetýlarginínleifa í próteinum. J Biol Chem (2001) 276:32971-6. doi: 10.1074/jbc.M105412200

14. Pawlak MR, Scherer CA, Chen J, Roshon MJ, Ruley HE. Arginín NMethyltransferase 1 er nauðsynlegt fyrir músaþroska snemma eftir ígræðslu, en frumur sem skortir ensím eru lífvænlegar. Mol Cell Biol (2000) 20:4859-69. doi: 10.1128/MCB.20.13.4859-4869.2000

15. Dhar S, Vemulapalli V, Patananan AN, Huang GL, Di Lorenzo A, Richard S, o.fl. Tap á aðal Arginine Methyltransferase PRMT1 veldur undirlagshreinsun af öðrum PRMT. Sci Rep (2013) 3:1311. doi: 10.1038/ srep01311

16. Blanc RS, Richard S. Arginine Methylation: The Coming of Age. Mol Cell (2017) 65:8–24. doi: 10.1016/j.molcel.2016.11.003

17. Yang Y, Bedford MT. Prótein arginín metýltransferasar og krabbamein. Nat Rev Cancer (2013) 13:37–50. doi: 10.1038/nrc3409

18. Song C, Chen T, He L, Ma N, Li JA, Rong YF, o.fl. PRMT1 ýtir undir vöxt briskrabbameins og spáir fyrir um slæmar horfur. Cell Oncol (Dordr) (2020) 43:51–62. doi: 10.1007/s13402-019-00435-1

19. Kim H, Kim H, Feng Y, Li Y, Tamiya H, Tocci S, o.fl. PRMT5 stjórn á cGAS/STING og NLRC5 leiðum skilgreinir sortuæxlasvörun við æxlisónæmi. Sci Transl Med (2020) 12:eaaz5683. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaz5683

20. Jarrold J, Davies CC. PRMT og arginín metýlering: Best geymda leyndarmál krabbameins? Trends Mol Med (2019) 25:993–1009. doi: 10.1016/j.molmed. 2019.05.007

21. Fulton MD, Brown T, Zheng YG. Vélar og hemlar histónarginínmetýleringar. Chem Rec (2018) 18:1792-807. doi: 10.1002/ tcr.201800082

22. Cheng D, Côté J, Shaaban S, Bedford MT. Arginín metýltransferasi CARM1 stjórnar tengingu umritunar og mRNA vinnslu. Mol Cell (2007) 25:71–83. doi: 10.1016/j.molcel.2006.11.019

23. Côté J, Richard S. Tudor Domains Bind Samhverf dímetýleruð arginín. J Biol Chem (2005) 280:28476-83. doi: 10.1074/jbc.M414328200

24. Fong JY, Pignata L, Goy PA, Kawabata KC, Lee SC-W, Koh CM, o.fl. Meðferðarmiðun á RNA-skeðingarhvata með hömlun á próteinarginínmetýleringu. Krabbameinsfruma (2019) 36:194–209.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2019.07.003

25. O'Connor MJ. Miða á viðbrögð við DNA skemmdum í krabbameini. Mol Cell (2015) 60:547–60. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040

26. Lee JH, Paull TT. Hraðbankavirkjun með tvístrengja DNA brýtur í gegnum Mre11-Rad50-Nbs1 flókið. Vísindi (2005) 308:551–4. doi: 10.1126/ science.1108297

27. Boisvert FM, Rhie A, Richard S, Doherty AJ. GAR mótíf 53BP1 er arginín metýlerað með PRMT1 og er nauðsynlegt fyrir 53BP1 DNA bindandi virkni. Frumuhringur (2005) 4:1834–41. doi: 10.4161/cc.4.12.2250

28. Polo SE, Blackford AN, Chapman JR, Baskcomb L, Gravel S, Rusch A, o.fl. Reglugerð um DNA-endaskurð með hnRNPU-líkum próteinum stuðlar að tvístrengsbrotaboðum og viðgerð DNA. Mol Cell (2012) 45:505–16. doi: 10.1016/j.molcel.2011.12.035

29. Okazaki T, Honjo T. PD-1 og PD-1 bindlar: Frá uppgötvun til klínískrar notkunar. Int Immunol (2007) 19:813–24. doi: 10.1093/intimm/dxm057

30. Chen DS, Mellman I. Krabbameinsfræði mætir ónæmisfræði: Krabbameins-ónæmishringurinn. Ónæmi (2013) 39:1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012

31. Demaria O, Cornen S, Daëron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Beisla meðfædd ónæmi í krabbameinsmeðferð. Nature (2019) 574:45– 56. doi: 10.1038/s41586-019-1593-5

32. Zhu Y, An X, Zhang X, Qiao Y, Zheng T, Li X. STING: Master Regulator í krabbameins-ónæmishringrásinni. Mol Cancer (2019) 18:152. doi: 10.1186/s12943-019-1087-y

33. Wellenstein MD, de Visser KE. Krabbameinsfrumu-einhvers konar kerfi móta æxlisónæmislandslag. Ónæmi (2018) 48:399–416. doi: 10.1016/ j.immuni.2018.03.004

34. Chen DS, Mellman I. Elements of Cancer Immunity and the Cancer Immune Set Point. Náttúran (2017) 541:321–30. doi: 10.1038/nature21349

35. Melero I, Castanon E, Alvarez M, Champiat S, Marabelle A. Intratumoral Administration and Tumor Tissue Targeting of Cancer Immunotherapys. Nat Rev Clin Oncol (2021) 18:558–76. doi: 10.1038/s41571-021-00507-ár

36. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Krabbameinsónæmismeðferð kemur til ára sinna. Náttúran (2011) 480:480–9. doi: 10.1038/nature10673

37. Lorenzi S, Forloni M, Cifaldi L, Antonucci C, Citti A, Boldrini R, et al. IRF1 og NF-kB endurheimta MHC Class I-takmarkað æxlismótefnavakavinnslu og kynningu á frumueyðandi T frumum í árásargjarn taugafrumuæxli. PloS One (2012) 7:e46928. doi: 10.1371/journal.pone.0046928

38. Jongsma MLM, Guarda G, Spaapen RM. Reglunetið á bak við MHC Class I tjáningu. Mol Immunol (2019) 113:16–21. doi: 10.1016/ j.molimm.2017.12.005

39. Meissner TB, Li A, Biswas A, Lee KH, Liu YJ, Bayir E, et al. NLR fjölskyldumeðlimur NLRC5 er umritunarstjórnandi MHC flokks I gena. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107:13794–9. doi: 10.1073/pnas.1008684107

40. Yoshihama S, Roszik J, Downs I, Meissner TB, Vijayan S, Chapuy B, et al. NLRC5/MHC Class I Transactivator er markmið fyrir ónæmisfrávik í krabbameini. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:5999–6004. doi: 10.1073/ pnas.1602069113

41. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC Class I Downregulation in Cancer: Underlying Mechanisms and Potencial Targets for Cancer Immunotherapy. Krabbamein (Basel) (2020) 12:E1760. doi: 10.3390/ krabbamein12071760

42. Simpson JAD, Al-Attar A, Watson NFS, Scholefield JH, Ilyas M, Durrant LG. Intratumoral T-frumuíferð, MHC Class I og STAT1 sem lífmerki um góðar horfur í ristli og endaþarmi. Gut (2010) 59:926–33. doi: 10.1136/ gut.2009.194472

43. Johnson DB, Estrada MV, Salgado R, Sanchez V, Doxie DB, Opalenik SR, et al. Sortuæxlissértæk MHC-II tjáning táknar æxlissjálfstæð svipgerð og spáir fyrir um svörun við and-PD-1/PD-L1 meðferð. Nat Commun (2016) 7:10582. doi: 10.1038/ncomms10582

44. Forero A, Li Y, Chen D, Grizzle WE, Updike KL, Merz ND, et al. Tjáning MHC flokks II ferilsins í þreföldum neikvæðum brjóstakrabbameinsæxlisfrumum tengist góðri horfur og íferð eitilfrumna. Cancer Immunol Res (2016) 4:390–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0243

45. Kobayashi KS, van den Elsen PJ. NLRC5: Lykill eftirlitsaðili með MHC Class ID-háð ónæmissvörun. Nat Rev Immunol (2012) 12:813–20. doi: 10.1038/nri3339

46. ​​Chen H, Lorton B, Gupta V, Shechter D. A Tgfb-PRMT5-MEP50 ás stjórnar innrás krabbameinsfrumna í gegnum histón H3 og H4 arginín metýleringu tengd umritunarvirkjun og bælingu. Oncogene (2017) 36:373–86. doi: 10.1038/onc.2016.205

47. Gupta P, Singh A, Gowda P, Ghosh S, Chatterjee A, Sen E. Lactate Induced HIF-1a-PRMT1 Cross Talk hefur áhrif á MHC I tjáningu í einfrumum. Exp Cell Res (2016) 347:293-300. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.08.008

48. Srour N, Villarreal OD, Yu Z, Preston S, Miller WH, Szewczyk MM, et al. PRMT7 brottnám örvar ónæmi gegn æxlum og gerir sortuæxli næm fyrir blokkun ónæmiseftirlits. Cell Reports (2022) 38:110582. Doi: 10.1101/2021.07.28.454202

49. Fan Z, Li J, Li P, Ye Q, Xu H, Wu X, o.fl. Prótein arginín metýltransferasi 1 (PRMT1) bælir MHC II umritun í átfrumum með metýleringu CIITA. Sci Rep (2017) 7:40531. doi: 10.1038/srep40531

50. Luo Y, Gao Y, Liu W, Yang Y, Jiang J, Wang Y, o.fl. MyelocytomatosisProtein Arginine N-Methyltransferase 5 Axis Skilgreinir æxlismyndun og ónæmissvörun í lifrarfrumukrabbameini. Lifrafræði (2021) 74:1932–51. doi: 10.1002/hep.31864

51. Fan Z, Kong X, Xia J, Wu X, Li H, Xu H, o.fl. Arginine Methyltransferase PRMT5 stjórnar CIITA-háð MHC II umritun. Biochim Biophys Acta (2016) 1859:687–96. doi: 10.1016/ j.bbagrm.2016.03.004

52. Zika E, Fauquier L, Vandel L, Ting JP-Y. Samspil meðal samvirkja tengdra arginínmetýltransferasa 1, CBP og CIITA í IFN-Gamma-örvandi MHC-II genatjáningu. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:16321–6. doi: 10.1073/pnas.0505045102

53. Tokunaga R, Zhang W, Naseem M, Puccini A, Berger MD, Soni S, o.fl. CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 ás fyrir ónæmisvirkjun - Markmið fyrir nýja krabbameinsmeðferð. Cancer Treat Rev (2018) 63:40–7. doi: 10.1016/ j.ctrv.2017.11.007

54. Chheda ZS, Sharma RK, Jala VR, Luster AD, Haribabu B. Chemoattractant viðtakar BLT1 og CXCR3 stjórna ónæmi gegn æxlum með því að auðvelda CD8 plús T frumuflutning í æxli. J Immunol (2016) 197:2016–26. doi: 10.4049/jimmunol.1502376

55. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetic Silencing of TH1-Type Chemokines mótar æxlisónæmi og ónæmismeðferð. Náttúran (2015) 527:249–53. doi: 10.1038/nature15520

56. Covic M, Hassa PO, Saccani S, Buerki C, Meier NI, Lombardi C, et al. Arginine Methyltransferase CARM1 er verkefnissértækur eftirlitsaðili NFkappaB-háðrar genatjáningar. EMBO J (2005) 24:85–96. doi: 10.1038/sj.emboj.7600500

57. Harris DP, Bandyopadhyay S, Maxwell TJ, Willard B, DiCorleto PE. Æxlisdrepstuðull (TNF)-örvun CXCL10 í æðaþelsfrumum krefst próteinsarginínmetýltransferasa 5 (PRMT5)-miðlaðrar kjarnaþáttar (NF)-kb P65 metýleringar. J Biol Chem (2014) 289:15328– 39. doi: 10.1074/jbc.M114.547349

58. Harris DP, Chandrasekharan UM, Bandyopadhyay S, Willard B, DiCorleto PE. PRMT5-Miðluð metýlering á NF-kb P65 við Arg174 er nauðsynleg fyrir æðaþels CXCL11 genaörvun sem svar við TNF-a og IFN-g samörvun. PloS One (2016) 11:e0148905. doi: 10.1371/journal. pone.0148905

59. Wei H, Wang B, Miyagi M, She Y, Gopalan B, Huang DB, et al. PRMT5 dímetýlerar R30 af P65 undireiningunni til að virkja NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:13516–21. doi: 10.1073/pnas.1311784110

60. Reintjes A, Fuchs JE, Kremser L, Lindner HH, Liedl KR, Huber LA, o.fl. Ósamhverf arginín dímetýlering á RelA gefur bælandi merki til að móta Tnfa/NF-kb svörun. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:4326– 31. doi: 10.1073/pnas.1522372113

61. Gao G, Zhang L, Villarreal OD, He W, Su D, Bedford E, et al. PRMT1 tap gerir frumur næmir fyrir PRMT5 hömlun. Nucleic Acids Res (2019) 47:5038–48. doi: 10.1093/nar/gkz200

62. Pitt JM, Marabelle A, Eggermont A, Soria JC, Kroemer G, Zitvogel L. Að miða á æxlismíkróumhverfið: Að fjarlægja hindrun á ónæmissvörun gegn krabbameini og ónæmismeðferð. Ann Oncol (2016) 27:1482–92. doi: 10.1093/annonc/mdw168

63. Hanahan D, Coussens LM. Aukahlutir við glæpinn: Aðgerðir frumna sem ráðnar eru til æxlismíkróumhverfisins. Krabbameinsfruma (2012) 21:309–22. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.022

64. Hinshaw DC, Shevde LA. Æxlismíkróumhverfið mótar meðfædd krabbameinsframvindu. Cancer Res (2019) 79:4557–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962

65. Zhu J, Paul WE. CD4 T frumur: Örlög, aðgerðir og gallar. Blóð (2008) 112:1557–69. doi: 10.1182/blóð-2008-05-078154

66. Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ. Interleukin-2 merki meðan á frumun stendur eru nauðsynleg fyrir aukaútvíkkun CD8 ásamt T-minni frumur. Náttúran (2006) 441:890–3. doi: 10.1038/nature04790

67. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. The Tumor Microenvironment at a Glance. J Cell Sci (2012) 125:5591-6. doi: 10.1242/JCS.116392

68. Jarnicki AG, Lysaght J, Todryk S, Mills KHG. Bæling á ónæmi gegn æxli með IL-10 og TGF-Beta-framleiðandi T frumum sem síast inn í vaxandi æxli: Áhrif æxlisumhverfis á framköllun CD4 plús og CD8 plús reglubundinna T frumna. J Immunol (2006) 177:896-904. doi: 10.4049/jimmunol.177.2.896

69. Bauer CA, Kim EY, Marangoni F, Carrizosa E, Claudio NM, Mempel TR. Dynamic Treg interactions with intratumoral APCs stuðla að staðbundinni CTL truflun. J Clin Invest (2014) 124:2425–40. doi: 10.1172/JCI66375

70. Sato E, Olson SH, Ahn J, Bundy B, Nishikawa H, Qian F, o.fl. CD8 plús æxlisíferð eitilfrumur og hátt CD8 plús/reglubundið T frumuhlutfall eru tengd hagstæðum horfum í eggjastokkakrabbameini. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:18538–43. doi: 10.1073/pnas.0509182102

71. McLane LM, Abdel-Hakeem MS, Wherry EJ. CD8 T frumur þreyta við langvarandi veirusýkingu og krabbamein. Annu Rev Immunol (2019) 37:457–95. doi: 10.1146/Annu rev-immunol-041015-055318

72. Man K, Gabriel SS, Liao Y, Gloury R, ​​Preston S, Henstridge DC, o.fl. Umritunarstuðull IRF4 stuðlar að þreytu CD8 plús T frumu og takmarkar þróun minnislíkra T frumna við langvarandi sýkingu. Ónæmi (2017) 47:1129–1141.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.021

73. Tanaka Y, Nagai Y, Okumura M, Greene MI, Kambayashi T. PRMT5 er krafist fyrir lifun og fjölgun T frumna með því að viðhalda frumuboðum. Front Immunol (2020) 11:621. doi: 10.3389/fimmu.2020.00621

74. Inoue M, Okamoto K, Terashima A, Nitta T, Muro R, Negishi-Koga T, et al. Arginín metýlering stjórnar styrk gc-fjölskyldu cýtókínboða í viðhaldi T-frumna. Nat Immunol (2018) 19:1265–76. doi: 10.1038/ s41590-018-0222-z

75. Webb LM, Sengupta S, Edell C, Piedra-Quintero ZL, Amici SA, Miranda JN, o.fl. Prótein arginín metýltransferasi 5 ýtir undir kólesteról lífmyndun-miðlaða Th17 svörun og sjálfsofnæmi. J Clin Invest (2020) 130:1683–98. doi: 10.1172/JCI131254

76. Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. Ný innsýn í stjórnun T-frumna með gamma (C) fjölskyldu frumufrumur. Nat Rev Immunol (2009) 9:480–90. doi: 10.1038/nri2580

77. Leonard WJ, Lin JX, O'Shea JJ. Gc fjölskylda frumuefna: Grunnlíffræði til lækningalegra afleiðinga. Ónæmi (2019) 50:832–50. doi: 10.1016/ j.immuni.2019.03.028

78. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. Ónæmissamhengið í æxlum í mönnum: Áhrif á klíníska útkomu. Nat Rev Cancer (2012) 12:298–306. doi: 10.1038/nrc3245

79. Kumar S, Zeng Z, Bagati A, Tay RE, Sanz LA, Hartono SR, et al. CARM1 hömlun gerir ónæmismeðferð á ónæmum æxlum kleift með tvíþættri virkni á æxlisfrumur og T frumur. Cancer Discover (2021) 11:2050–71. doi: 10.1158/ 2159-8290.CD-20-1144

80. Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn P, Lacey NE, o.fl. Umritunarstuðullinn C-Myb stjórnar CD8 plús T frumustofni og æxlisónæmi. Nat Immunol (2019) 20:337–49. doi: 10.1038/ s41590-018-0311-z

81. Henrich FC, Singer K, Poller K, Bernhardt L, Strobl CD, Limm K, o.fl. Bælandi áhrif æxlisfrumuafleiddrar 5'-deoxý-5'-metýlþíóadenósíns á T-frumur úr mönnum. Oncoimmunology (2016) 5:e1184802. doi: 10.1080/ 2162402X.2016.1184802

82. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K, et al. MTAP eyðingar í krabbameini skapa varnarleysi fyrir miðun á MAT2A/PRMT5/RIOK1 ásnum. Cell Rep (2016) 15:574–87. doi: 10.1016/ j.celrep.2016.03.043

83. Strobl CD, Schaffer S, Haug T, Völkl S, Peter K, Singer K, et al. Sértækir PRMT5 hemlar bæla CD8 plús T frumur úr mönnum með uppstýringu á P53 og skerðingu á AKT leiðinni svipað og æxlismetabolite MTA. Mol Cancer Ther (2020) 19:409–19. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0189

84. Acuto O, Michel F. CD28-Mediated Co-Stimulation: A Quantitative Support for TCR Signalling. Nat Rev Immunol (2003) 3:939–51. Doi: 10.1038/nri1248

85. Blanchet F, Cardona A, Latimer FA, Hershfield MS, Acuto O. CD28 Costimulatory Signal örvar prótein arginín metýleringu í T frumum. J Exp Med (2005) 202:371–7. Doi: 10.1084/jem.20050176

86. Lawson BR, Manenkova Y, Ahamed J, Chen X, Zou JP, Baccala R, et al. Hömlun á transmetýleringu lækkar CD4 T frumuvirkjun og dregur úr þróun sjálfsofnæmis í líkankerfi. J Immunol (2007) 178:5366-74. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.5366

87. Webb LM, Amici SA, Jablonski KA, Savardekar H, Panfil AR, Li L, o.fl. PRMT5-Sértækir hemlar bæla bólgusvörun T-frumna og tilrauna sjálfsofnæmisheilabólgu. J Immunol (2017) 198:1439– 51. doi: 10.4049/jimmunol.1601702

88. David R, Ma L, Ivetic A, Takesono A, Ridley AJ, Chai JG, o.fl. T-frumuviðtaka- og geisladiskur28-Varuð Vav1 virkni er nauðsynleg til að safna grunnuðum T frumum í mótefnavaka vefi. Blóð (2009) 113:3696–705. doi: 10.1182/blóð-2008-09-176511

89. Richard S, Morel M, Clé roux P. Arginine metýlering stjórnar IL-2 genatjáningu: hlutverk fyrir prótein arginín metýltransferasa 5 (PRMT5). Biochem J (2005) 388:379–86. doi: 10.1042/BJ20040373

90. Mowen KA, Schurter BT, Fathman JW, David M, Glimcher LH. Arginín metýlering af NIP45 mótar tjáningu cýtókíngena í áhrifa T eitilfrumum. Mol Cell (2004) 15:559–71. doi: 10.1016/j.molcel.2004.06.042

91. Hodge MR, Chun HJ, Rengarajan J, Alt A, Lieberson R, Glimcher LH. NFAT-drifin interleukin-4 umritun styrkt af NIP45. Vísindi (1996) 274:1903–5. doi: 10.1126/science.274.5294.1903

92. Cote-Sierra J, Foucras G, Guo L, Chiodetti L, Young HA, Hu-Li J, et al. Interleukin 2 gegnir aðalhlutverki í Th2 aðgreiningu. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101:3880–5. doi: 10.1073/pnas.0400339101

93. Yamane H, Zhu J, Paul WE. Óháð hlutverk fyrir IL-2 og GATA-3 við að örva barnalegar CD4 plús T frumur til að mynda Th2-örvandi frumuefnaumhverfi. J Exp Med (2005) 202:793–804. Doi: 10.1084/jem.20051304

94. Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, o.fl. Orphan Nuclear Receptor RORgammat stjórnar aðgreiningaráætlun bólgueyðandi IL-17 auk T hjálparfrumna. Cell (2006) 126:1121–33. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035

95. Sen S, He Z, Ghosh S, Dery KJ, Yang L, Zhang J, o.fl. PRMT1 gegnir mikilvægu hlutverki í Th17 aðgreiningu með því að stjórna gagnkvæmri ráðningu STAT3 og STAT5. J Immunol (2018) 201:440-50. doi: 10.4049/Immunol. 1701654

96. Liu L, Zhao X, Zhao L, Li J, Yang H, Zhu Z, o.fl. Arginín metýlering á SREBP1a með PRMT5 stuðlar að De Novo fitumyndun og æxlisvexti. Cancer Res (2016) 76:1260–72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1766

97. Shimano H, Sato R. SREBP-stjórnað lípíðumbrot: samleitni lífeðlisfræði - mismunandi meinafræði. Nat Rev Endocrinol (2017) 13:710–30. doi: 10.1038/Nuendo.2017.91

98. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y, o.fl. Stjórnun á T (H)17/T(reg) jafnvægi með súrefnisskorti-örvandi þáttum 1. Cell (2011) 146:772– 84. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033

99. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Stjórnun á reglubundinni T frumuþróun með umritunarþáttinum Foxp3. Vísindi (2003) 299:1057–61. doi: 10.1126/science.1079490

100. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 forritar þróun og virkni CD4 plús CD25 plús stjórnunar T frumur. Nat Immunol (2003) 4:330–6. Doi: 10.1038/ni904

101. Kagoya Y, Saijo H, Matsunaga Y, Guo T, Saso K, Anczurowski M, et al. Arginín metýlering FOXP3 skiptir sköpum fyrir bælandi virkni reglubundinna T frumna. J Autoimmun (2019) 97:10–21. doi: 10.1016/j.jaut. 2018.09.011

102. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse M, Kim MV, o.fl. Novel Foxo1- háð umritunarforrit stjórna T(reg) frumuvirkni. Náttúran (2012) 491:554–9. Doi: 10.1038/nature11581

103. Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T, o.fl. Foxp3 stjórnar reglulegri T-frumuvirkni með því að hafa samskipti við AML1/ Runx1. Náttúran (2007) 446:685–9. doi: 10.1038/nature05673

104. Zhao X, Jankovic V, Gural A, Huang G, Pardanani A, Menendez S, et al. Metýlering RUNX1 með PRMT1 dregur úr SIN3A bindingu og styrkir umritunarvirkni þess. Genes Dev (2008) 22:640–53. doi: 10.1101/gad.1632608

105. Yamagata K, Daitoku H, Takahashi Y, Namiki K, Hisatake K, Kako K, o.fl. Arginín metýlering FOXO umritunarþátta hindrar fosfórun þeirra með Akt. Mol Cell (2008) 32:221–31. doi: 10.1016/ j.molcel.2008.09.013

106. Zheng Y, Huang L, Ge W, Yang M, Ma Y, Xie G, o.fl. Prótein arginín metýltransferasa 5 hömlun stjórnar Foxp3 plús reglulegum T frumum tíðni og virkni meðan á sáraristilbólgu stendur. Front Immunol (2017) 8:596. doi: 10.3389/fimmu.2017.00596

107. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Umbreyting á útlægum CD4 plús CD25- barnalegum T frumum í CD4 plús CD25 plús Regulatory T frumur með TGF-Beta Induction of Transcription Factor Foxp3. J Exp Med (2003) 198:1875–86. Doi: 10.1084/jem.20030152

108. Kim HP, Leonard WJ. CREB/ATF-háð T-frumuviðtaka-framkölluð FoxP3 genatjáning: Hlutverk fyrir DNA metýleringu. J Exp Med (2007) 204:1543–51. Doi: 10.1084/jem.20070109

109. Lal G, Bromberg JS. Epigenetic Mechanisms of Regulation of Foxp3 Expression. Blóð (2009) 114:3727–35. doi: 10.1182/blóð-2009-05-219584

110. Yang L, Ma DW, Cao YP, Li DZ, Zhou X, Feng JF, o.fl. PRMT5 tengist starfrænt EZH2 til að stuðla að framgangi ristli og endaþarmskrabbameins með því að bæla CDKN2B tjáningu af erfðaefni. Theranostics (2021) 11:3742–59. doi: 10.7150/thno.53023

111. Nagai Y, Ji MQ, Zhu F, Xiao Y, Tanaka Y, Kambayashi T, o.fl. PRMT5 tengist FOXP3 Homomer og þegar fötlun eykur markvissa P185erbb2/Neu æxlisónæmismeðferð. Front Immunol (2019) 10:174. doi: 10.3389/fimmu.2019.00174

112. Dieu-Nosjean MC, Giraldo NA, Kaplon H, Germain C, Fridman WH, Sautès-Fridman C. Tertiary eitilfrumur, drifkraftar æxlisvarna í krabbameinum í mönnum. Immunol Rev (2016) 271:260–75. doi: 10.1111/eða.12405

113. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Þrjár eitilfrumur á tímum krabbameinsónæmismeðferðar. Nat Rev Cancer (2019) 19:307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6

114. Kinoshita T, Muramatsu R, Fujita T, Nagumo H, Sakurai T, Noji S, o.fl. Forspárgildi eitilfrumna sem síast inn í æxli er mismunandi eftir vefjafræðilegri gerð og reykingavenjum í algjörlega skornu lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð. Ann Oncol (2016) 27:2117–23. doi: 10.1093/annonc/ mdw319

115. Helmink BA, Reddy SM, Gao J, Zhang S, Basar R, Thakur R, et al. B frumur og tertíer eitilfrumur stuðla að ónæmismeðferðarsvörun. Náttúran (2020) 577:549–55. doi: 10.1038/s41586-019-1922-8

116. Petitprez F, de Reyniès A, Keung EZ, Chen TW-W, Sun CM, Calderaro J, o.fl. B frumur eru tengdar lifun og ónæmismeðferðarsvörun í sarkmeini. Náttúran (2020) 577:556–60. doi: 10.1038/s41586-019-1906-8

117. Cabrita R, Lauss M, Sanna A, Donia M, Skaarup Larsen M, Mitra S, et al. Tertiary eitilfrumur bæta ónæmismeðferð og lifun í sortuæxlum. Náttúran (2020) 577:561–5. doi: 10.1038/s41586-019-1914-8

118. Hata K, Yanase N, Sudo K, Kiyonari H, Mukumoto Y, Mizuguchi J, et al. Mismunandi stjórnun á T-frumu háð og T-frumu óháð mótefnasvörun í gegnum arginín metýltransferasa PRMT1. Vivo FEBS Lett (2016) 590:1200–10. doi: 10.1002/1873-3468.12161

119. Dolezal E, Infantino S, Drepper F, Börsig T, Singh A, Wossning T, et al. BTG2-PRMT1 einingin takmarkar stækkun pre-B frumu með því að stjórna CDK4-Cyclin-D3 flókinu. Nat Immunol (2017) 18:911–20. doi: 10.1038/ ni.3774

120. Ushmorov A, Wirth T. FOXO í B-frumu eitilfrumumyndun og B frumu æxlun. Semin Cancer Biol (2018) 50:132–41. doi: 10.1016/j.semcancer. 2017.07.008

121. Infantino S, Light A, O'Donnell K, Bryant V, Avery DT, Elliott M, o.fl. Arginín metýlering sem hvatað er af PRMT1 er nauðsynleg fyrir B frumuvirkjun og aðgreiningu. Nat Commun (2017) 8:891. doi: 10.1038/s41467-017- 01009-1

122. Infantino S, Benz B, Waldmann T, Jung M, Schneider R, Reth M. Arginín metýlering á B frumu mótefnavakaviðtaka stuðlar að aðgreiningu. J Exp Med (2010) 207:711–9. Doi: 10.1084/jem.20091303

123. Litzler LC, Zahn A, Meli AP, Hébert S, Patenaude AM, Methot SP, et al. PRMT5 er ómissandi fyrir B-frumuþróun og germinal Center Dynamics. Nat Commun (2019) 10:22. doi: 10.1038/s41467-018-07884-6

124. Lu X, Fernando TM, Lossos C, Yusufova N, Liu F, Fontán L, o.fl. PRMT5 hefur samskipti við BCL6 ókópróteinið og er nauðsynlegt fyrir myndun kímstöðva og lifun eitilfrumukrabbameins. Blóð (2018) 132:2026–39. doi: 10.1182/blóð-2018-02-831438

125. Ying Z, Mei M, Zhang P, Liu C, He H, Gao F, o.fl. Histónarginín metýlering með PRMT7 stjórnar myndun kímstöðvar með því að stjórna Bcl6 umritun. J Immunol (2015) 195:1538-47. doi: 10.4049/Immunol. 1500224

126. Bejarano L, Jordāo MJC, Joyce JA. Meðferðarmiðun á æxlismíkróumhverfinu. Cancer Discover (2021) 11:933–59. doi: 10.1158/2159- 8290.CD-20-1808

127. Xia Y, Rao L, Yao H, Wang Z, Ning P, Chen X. Verkfræðiátfrumur fyrir krabbameinsónæmismeðferð og lyfjagjöf. Adv Mater (2020) 32:e2002054. Doi: 10.1002/adma.202002054

128. Wu T, Dai Y. Æxli örumhverfi og meðferðarviðbrögð. Cancer Lett (2017) 387:61–8. doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.043

129. Tikhanovich I, Zhao J, Bridges B, Kumer S, Roberts B, Weinman SA. Arginín metýlering stjórnar C-Myc-háðri umritun með því að breyta nýliðun á asetýltransferasa P300. J Biol Chem (2017) 292:13333-44. doi: 10.1074/jbc.M117.797928

130. Tikhanovich I, Zhao J, Olson J, Adams A, Taylor R, Bridges B, o.fl. Prótein arginín metýltransferasa 1 mótar meðfædd ónæmissvörun með stjórnun á peroxisóm útbreiðslu-virkjaðri viðtakaháðri aðgreiningu átfrumna. J Biol Chem (2017) 292:6882-94. doi: 10.1074/jbc.M117.778761

131. Zhao J, O'Neil M, Vittal A, Weinman SA, Tikhanovich I. PRMT1- háð átfrumna IL-6 framleiðsla er nauðsynleg fyrir framvindu HCC af völdum áfengis. Gene Expr (2019) 19:137–50. doi: 10.3727/ 105221618X15372014086197

132. Croasdell A, Duffney PF, Kim N, Lacy SH, Sime PJ, Phipps RP. Pparg og meðfædda ónæmiskerfið miðla lausn bólgu. PPAR Res (2015) 2015:549691. Doi: 10.1155/2015/549691

133. Bouhlel MA, Derudas B, Rigamonti E, Dièvart R, Brozek J, Haulon S, et al. PPARgamma virkjun frumur einfrumur manna í aðrar M2 átfrumur með bólgueyðandi eiginleika. Cell Metab (2007) 6:137– 43. doi: 10.1016/j.cmet.2007.06.010

134. Pello OM, De Pizzol M, Mirolo M, Soucek L, Zamataro L, Amabile A, et al. Hlutverk C-MYC í annars konar virkjun mannlegs átfrumna og æxlistengdrar átfrumnalíffræði. Blóð (2012) 119:411–21. doi: 10.1182/blóð-2011-02-339911

135. Yang Y, McBride KM, Hensley S, Lu Y, Chedin F, Bedford MT. Arginín metýlering auðveldar nýliðun TOP3B í krómatín til að koma í veg fyrir uppsöfnun R-lykkja. Mol Cell (2014) 53:484–97. doi: 10.1016/ j.molcel.2014.01.011

136. Gao G, Dhar S, Bedford MT. PRMT5 stjórnar IRES-háð þýðingu með metýleringu á hnRNP A1. Nucleic Acids Res (2017) 45:4359-69. doi: 10.1093/nar/gkw1367

137. Hu Y, Su Y, He Y, Liu W, Xiao B. Arginine Methyltransferase PRMT3 Efla æxlismyndun með því að stjórna C-MYC stöðugleika í ristli og endaþarmi. Gene (2021) 791:145718. doi: 10.1016/j.gene.2021.145718

138. Liu M, Yao B, Gui T, Guo C, Wu X, Li J, o.fl. PRMT5-Hjáð umritunarbælingu á C-Myc markgenum stuðlar að framgangi magakrabbameins. Theranostics (2020) 10:4437–52. doi: 10.7150/no.42047

139. Avasarala S, Wu PY, Khan SQ, Yanlin S, Van Scoyk M, Bao J, o.fl. PRMT6 stuðlar að framgangi lungnaæxla með breytilegri virkjun æxlistengdra átfrumna. Mol Cancer Res (2020) 18:166–78. doi: 10.1158/ 1541-7786.MCR-19-0204

140. Yaddanapudi K, Putty K, Rendon BE, Lamont GJ, Faughn JD, Satoskar A, et al. Stýring á æxlistengdri átfrumnavirkjun með því að hamla stuðlinum fyrir fjölþætti. J Immunol (2013) 190:2984-93. doi: 10.4049/jimmunol.1201650

141. Papewalis C, Jacobs B, Wuttke M, Ullrich E, Baehring T, Fenk R, et al. IFNAalpha skekkir einfrumur í CD56 plús -Tjáir tannfrumur með öflugri virkni in vitro og in vivo. J Immunol (2008) 180:1462-70. doi: 10.4049/jimmunol.180.3.1462

142. Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, Smyth MJ, Kroemer G. Type I Interferons in Anticancer Immunity. Nat Rev Immunol (2015) 15:405–14. doi: 10.1038/ nri3845

143. Takeuchi O, Akira S. Mynsturviðurkenningarviðtakar og bólga. Cell (2010) 140:805–20. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022

144. Tikhanovich I, Kuravi S, Artigues A, Villar MT, Dorko K, Nawabi A, et al. Kvik arginín metýlering æxlisdrepsþáttar (TNF) Viðtakatengdur þáttur 6 stjórnar toll-eins viðtakamerki. J Biol Chem (2015) 290:22236-49. doi: 10.1074/jbc.M115.653543

145. Thompson MR, Sharma S, Atianand M, Jensen SB, Carpenter S, Knipe DM, o.fl. Interferon g-örvandi prótein (IFI) 16 stjórnar interferónum af tegund I og öðrum interferónörvuðum genum og stjórnar interferónsvörun við bæði DNA og RNA veirum. J Biol Chem (2014) 289:23568-81. doi: 10.1074/jbc.M114.554147

146. Zhu J, Li X, Cai X, Zha H, Zhou Z, Sun X, o.fl. Arginín einmetýlering með PRMT7 stjórnar MAVS-miðluðu veirueyðandi meðfæddu ónæmi. Mol Cell (2021) 81:3171–3186.e8. doi: 10.1016/j.molcel.2021.06.004

147. Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ. MAVS myndar hagnýt príon-eins efni til að virkja og breiða út veirueyðandi meðfædd ónæmissvörun. Cell (2011) 146:448–61. doi: 10.1016/j.cell.2011.06.041

148. Zhu J, Li X, Sun X, Zhou Z, Cai X, Liu X, o.fl. Zebrafiskur Prmt2 dregur úr veirueyðandi meðfæddu ónæmi með því að miða á Traf6. J Immunol (2021) 207:2570– 80. doi: 10.4049/jimmunol.2100627

149. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Zha H, Zhou Z, o.fl. Zebrafiskur Prmt3 stjórnar neikvætt veirueyðandi svörun. FASEB J (2020) 34:10212–27. doi: 10.1096/fj.201902569R

150. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Fan S, Wang J, o.fl. Zebrafiskur Prmt7 stjórnar neikvætt veirueyðandi svörun með því að bæla boðefni frá retínósýruframkallanlegum gena-I-líkum viðtaka. FASEB J (2020) 34:988–1000. doi: 10.1096/fj.201902219R

151. Chen Q, Sun L, Chen ZJ. Reglugerð og virkni cGAS-STING-ferilsins fyrir frumu-DNA-skynjun. Nat Immunol (2016) 17:1142–9. doi: 10.1038/ni.3558\

152. Cheng D, Vemulapalli V, Lu Y, Shen J, Aoyagi S, Fry CJ, et al. CARM1 metýlerar MED12 til að stjórna RNA-bindandi getu þess. Life Sci Alliance (2018) 1:e201800117. doi: 10.26508/lsa.201800117

153. Ma D, Yang M, Wang Q, Sun C, Shi H, Jing W, o.fl. Arginine Methyltransferase PRMT5 stjórnar neikvætt cGAS-miðlaða veirueyðandi ónæmissvörun. Sci Adv (2021) 7:eabc1834. doi: 10.1126/sci-adv.abc1834

154. Cui S, Yu Q, Chu L, Cui Y, Ding M, Wang Q, o.fl. Nuclear cGAS virkar ekki kanónískt til að auka veirueyðandi ónæmi með því að ráða metýltransferasa Prmt5. Cell Rep (2020) 33:108490. doi: 10.1016/ j.celrep.2020.108490

155. Yan Z, Wu H, Liu H, Zhao G, Zhang H, Zhuang W, o.fl. Prótein arginín metýltransferasi PRMT1 stuðlar að TBK1 virkjun með ósamhverfri arginín metýleringu. Cell Rep (2021) 36:109731. doi: 10.1016/ j.celrep.2021.109731

156. Zhang H, Han C, Li T, Li N, Cao X. Methyltransferase PRMT6 dregur úr veirueyðandi meðfædda ónæmi með því að hindra TBK1-IRF3 boð. Cell Mol Immunol (2019) 16:800–9. doi: 10.1038/s41423-018-0057-4

157. Metz PJ, Ching KA, Xie T, Delgado Cuenca P, Niessen S, Tatlock JH, et al. Samhverfa arginín dímetýleringu er sértæk þörf fyrir mRNA-skerðingu og upphaf interferónboða af tegund I og tegund III. Cell Rep (2020) 30:1935–1950.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.054

158. Abramovich C, Yakobson B, Chebath J, Revel M. A Prótein-arginín metýltransferasi binst við frumfrumusvæði IFNAR1 keðjunnar í interferónviðtaka af tegund I. EMBO J (1997) 16:260–6. doi: 10.1093/emboj/16.2.260

159. Spranger S, Gajewski TF. Áhrif krabbameinsvaldandi ferla á undanskot á ónæmissvörun gegn æxlum. Nat Rev Cancer (2018) 18:139–47. doi: 10.1038/NRC.2017.117

160. Ganesh S, Shui X, Craig KP, Park J, Wang W, Brown BD, o.fl. RNAiMediated b-Catenin hömlun stuðlar að íferð T-frumna og æxlishemjandi virkni í samsettri meðferð með blokkun ónæmiseftirlits. Mol Ther (2018) 26:2567–79. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.005

161. Luke JJ, Bao R, Sweis RF, Spranger S, Gajewski TF. Virkjun WNT/b-Catenin Pathway tengist ónæmisútilokun í krabbameini í mönnum. Clin Cancer Res (2019) 25:3074–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1942

162. Ou CY, LaBonte MJ, Manegold PC, So AY-L, Ianculescu I, Gerke DS, o.fl. Samvirkjandi hlutverk CARM1 í vanstjórnun á b-Catenin virkni í ristilkrabbameinsfrumuvexti og genatjáningu. Mol Cancer Res (2011) 9:660–70. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0223

163. Zhao Y, Lu Q, Li C, Wang X, Jiang L, Huang L, o.fl. PRMT1 stjórnar æxlisbyrjandi eiginleikum vélinda flöguþekjukrabbameins í gegnum histón H4 arginín metýleringu ásamt umritunarvirkjun. Frumudauði Dis (2019) 10:359. doi: 10.1038/s41419-019-1595-0

164. Wang N, Yan H, Wu D, Zhao Z, Chen X, Long Q, o.fl. PRMT5/Wnt4 ás stuðlar að meinvörpum eitla og útbreiðslu barkakrabbameins. Cell Death Dis (2020) 11:864. doi: 10.1038/s41419-020-03064-x

165. Jin Y, Zhou J, Xu F, Jin B, Cui L, Wang Y, o.fl. Að miða á metýltransferasa PRMT5 útrýma hvítblæðistamfrumum í langvarandi merghvítblæði. J Clin Invest (2016) 126:3961–80. doi: 10.1172/JCI85239

166. Chung J, Karkhanis V, Baiocchi RA, Sif S. Prótein arginín metýltransferasa 5 (PRMT5) stuðlar að lifun eitilkrabbameinsfrumna með virkjun WNT/b-Catenin og AKT/Gsk3b fjölgunarboða. J Biol Chem (2019) 294:7692-710. doi: 10.1074/jbc.RA119.007640

167. Cha B, Kim W, Kim YK, Hwang BN, Park SY, Yoon JW, o.fl. Metýlering með próteini arginíni metýltransferasa 1 eykur stöðugleika Axins, sem er neikvæður eftirlitsmaður Wnt-boða. Oncogene (2011) 30:2379–89. doi: 10.1038/ onc.2010.610

168. Sullivan RJ, Hamid O, Gonzalez R, Infante JR, Patel MR, Hodi FS, et al. Atezolizumab Plus Cobimetinib og Vemurafenib hjá BRAF-stökkbreyttum sortuæxlissjúklingum. Nat Med (2019) 25:929–35. doi: 10.1038/s41591-019- 0474-7

169. Ascierto PA, Ferrucci PF, Fisher R, Del Vecchio M, Atkinson V, Schmidt H, et al. Dabrafenib, Trametinib og Pembrolizumab eða lyfleysa við BRAFmutant sortuæxli. Nat Med (2019) 25:941–6. doi: 10.1038/s41591-019- 0448-9

170. Ribas A, Lawrence D, Atkinson V, Agarwal S, Miller WH, Carlino MS, o.fl. Samsett BRAF og MEK hömlun með PD-1 blokkun ónæmismeðferðar við BRAF-stökkbreytt sortuæxli. Nat Med (2019) 25:936–40. doi: 10.1038/ s41591-019-0476-5

171. Jiang H, Zhu Y, Zhou Z, Xu J, Jin S, Xu K, o.fl. PRMT5 stuðlar að frumufjölgun með því að hindra BTG2 tjáningu í gegnum ERK merkjaleiðina í lifrarfrumukrabbameini. Cancer Med (2018) 7:869–82. doi: 10.1002/ cam4.1360

172. Jurado M, Castaño Ó, Zorzano A. Stochastic Modulation Evidences a Transitory EGF-Ras-ERK MAPK Activity Induced by PRMT5. Comput Biol Med (2021) 133:104339. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104339

173. Hsu JM, Chen CT, Chou CK, Kuo HP, Li LY, Lin CY, o.fl. Krosstalk milli Arg 1175 metýleringar og Tyr 1173 fosfórunar mótar neikvæða EGFR-miðlaða ERK virkjun. Nat Cell Biol (2011) 13:174–81. doi: 10.1038/ncb2158

174. Andreu-Pé rez P, Esteve-Puig R, de Torre-Minguela C, López-Fauqued M, Bech-Serra JJ, Tenbaum S, et al. Prótein arginín metýltransferasi 5 stjórnar ERK1/2 merkjaflutningsamplitude og frumuörðum í gegnum CRAF. Sci Signal (2011) 4:ra58. doi: 10.1126/scisignal.2001936

175. Wang Q, Xu J, Li Y, Huang J, Jiang Z, Wang Y, o.fl. Auðkenning nýs próteinsarginínmetýltransferasa 5 hemla í lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð með skipulagsbundinni sýndarskimun. Front Pharmacol (2018) 9:173. doi: 10.3389/fphar.2018.00173

176. Jing P, Zhao N, Ye M, Zhang Y, Zhang Z, Sun J, o.fl. Prótein arginín metýltransferasi 5 stuðlar að meinvörpum í lungnakrabbameini með efritafræðilegri stjórnun miR-99 fjölskyldu/FGFR3 merkja. Cancer Lett (2018) 427:38– 48. doi: 10.1016/j.canlet.2018.04.019

177. Zhang B, Dong S, Zhu R, Hu C, Hou J, Li Y, o.fl. Að miða á prótein arginín metýltransferasa 5 hindrar vöxt krabbameins í ristli með því að minnka arginín metýleringu Eif4e og FGFR3. Oncotarget (2015) 6:22799– 811. doi: 10.18632/oncotarget.4332

178. Chan LH, Zhou L, Ng KY, Wong TL, Lee TK, Sharma R, o.fl. PRMT6 stjórnar RAS/RAF-bindingu og MEK/ERK-miðluðum krabbameinsáhrifum í lifrarfrumukrabbameini í gegnum CRAF-metýleringu. Cell Rep (2018) 25:690–701.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.053

179. Peng W, Chen JQ, Liu C, Malu S, Creasy C, Tetzlaff MT, o.fl. Tap á PTEN stuðlar að ónæmi gegn T-frumumiðluðum ónæmismeðferð. Cancer Discover (2016) 6:202–16. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0283

180. O'Donnell JS, Massi D, Teng MWL, Mandala M. PI3K-AKT-mTOR Inhibition in Cancer Immunotherapy, Redux. Semin Cancer Biol (2018) 48:91–103. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.015

181. Tan L, Xiao K, Ye Y, Liang H, Chen M, Luo J, o.fl. Hátt PRMT5 tjáning er tengt lélegri heildarlifun og æxlisframvindu í blöðrukrabbameini. Öldrun (Albany NY) (2020) 12:8728–41. doi: 10.18632/aging.103198

182. Zhu F, Guo H, Bates PD, Zhang S, Zhang H, Nomie KJ, et al. PRMT5 er uppstýrt af B-frumuviðtakamerkjum og myndar jákvæða endurgjöf með PI3K/AKT í eitilfrumukrabbameinsfrumum. Hvítblæði (2019) 33:2898–911. doi: 10.1038/s41375-019-0489-6

183. Zhang S, Ma Y, Hu X, Zheng Y, Chen X. Miðun á PRMT5/Akt Merkjaás kemur í veg fyrir vöxt lungnakrabbameinsfrumna. J Cell Mol Med (2019) 23:1333–42. doi: 10.1111/jcmm.14036

184. Banasavadi-Siddegowda YK, Russell L, Frair E, Karkhanis VA, Relation T, Yoo JY, o.fl. PRMT5-PTEN sameindaleið stjórnar öldrun og sjálfsendurnýjun á frumum í glioblastoma taugahveli. Oncogene (2017) 36:263–74. doi: 10.1038/onc.2016.199

185. Wei T-YW, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee Y-CG, Chou HY, o.fl. Prótein arginín metýltransferasi 5 er hugsanlegt ókóprótein sem stjórnar G1 sýklínum/sýklínháðum kínasa og fosfóínósítíð 3-Kinasa/AKT merkjafallinu. Cancer Sci (2012) 103:1640–50. doi: 10.1111/j.1349- 7006.2012.02367.x

186. Wei T-YW, Hsia JY, Chiu SC, Su LJ, Juan CC, Lee Y-CG, o.fl. Metýlósómprótein 50 stuðlar að andrógen- og estrógenóháðri æxlismyndun. Cell Signal (2014) 26:2940–50. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.09.014

187. Yin S, Liu L, Brobbey C, Palanisamy V, Ball LE, Olsen SK, o.fl. PRMT5- miðluð arginín metýlering virkjar AKT kínasa til að stjórna æxlismyndun. Nat Commun (2021) 12:3444. doi: 10.1038/s41467-021-23833-2

188. Shin SH, Lee GY, Lee M, Kang J, Shin HW, Chun YS, o.fl. Afbrigðileg tjáning CITED2 stuðlar að meinvörpum í krabbameini í blöðruhálskirtli með því að virkja Nucleolin-AKT leiðina. Nat Commun (2018) 9:4113. doi: 10.1038/ s41467-018-06606-2

189. Feng J, Dang Y, Zhang W, Zhao X, Zhang C, Hou Z, o.fl. PTEN Arginine metýleringu með PRMT6 bælir PI3K-AKT boð og mótar pre-mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116:6868–77. doi: 10.1073/pans.1811028116

190. Shen Y, Zhong J, Liu J, Liu K, Zhao J, Xu T, o.fl. Prótein arginín N-metýltransferasi 2 snýr við Tamoxifen viðnám í brjóstakrabbameinsfrumum með bælingu á ER-a36. Oncol Rep (2018) 39:2604–12. doi: 10.3892/eða.2018.6350

191. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, et al. Tenging PD-1 ónæmishemjandi viðtakans af nýjum B7 fjölskyldumeðlim leiðir til neikvæðrar stjórnun á eitilfrumuvirkjun. J Exp Med (2000) 192:1027–34. doi: 10.1084/jem.192.7.1027

192. Hofmeyer KA, Jeon H, Zang X. PD-1/PD-L1 (B7-H1) leiðin í langvinnri sýkingu af völdum frumudrepandi T eitilfrumna. J BioMed Biotechnol (2011) 2011:451694. Doi: 10.1155/2011/451694

193. Bengsch B, Johnson AL, Kurachi M, Odorizzi PM, Pauken KE, Attanasio J, et al. Líforkuskortur vegna efnaskiptabreytinga sem stjórnað er af hindrunarviðtakanum PD-1 er snemmbúinn orsakavaldur CD8( plús ) T-frumueyðslu. Ónæmi (2016) 45:358–73. doi: 10.1016/j.immuni.2016.07.008

194. Zheng NN, Zhou M, Sun F, Huai MX, Zhang Y, Qu CY, o.fl. Að sameina prótein arginín metýltransferasa hemla og and-forritaður DeathLigand-1 hindra framgang briskrabbameins. Heimurinn J Gastroenterol (2020) 26:3737–49. doi: 10.3748/wjg.v26.i26.3737

195. Schonfeld M, Zhao J, Komatz A, Weinman SA, Tikhanovich I. Fjölbreytileiki Rs975484 í próteini arginín metýltransferasa 1 geni mótar tjáningu á ónæmiseftirlitsgenum í lifrarfrumukrabbameini. J Biol Chem (2020) 295:7126-37. doi: 10.1074/ jbc.RA120.013401\

196. Lu SX, De Neef E, Thomas JD, Sabio E, Rousseau B, Gigoux M, et al. Lyfjafræðileg breyting á RNA-skerðingu eykur ónæmi gegn æxlum. Cell (2021) 184:4032–4047.e31. doi: 10.1016/j.cell.2021.05.038

197. Moon JW, Kong SK, Kim BS, Kim HJ, Lim H, Noh K, et al. Ifng framkallar oftjáningu PDL1 með JAK2/STAT1/IRF-1 merkjum í EBV-jákvæðu magakrabbameini. Sci Rep (2017) 7:17810. doi: 10.1038/s41598-017-18132-0

198. Zhang X, Zeng Y, Qu Q, Zhu J, Liu Z, Ning W, o.fl. PD-L1 framkallað af IFN-g frá æxlistengdum átfrumum í gegnum JAK/STAT3 og PI3K/AKT merkjaleiðir stuðlað að framgangi lungnakrabbameins. Int J Clin Oncol (2017) 22:1026–33. doi: 10.1007/s10147-017-1161-7

199. Liu J, Hamrouni A, Wolowiec D, Coiteux V, Kuliczkowski K, Hetuin D, et al. Plasmafrumur frá mergæxlissjúklingum tjá B7-H1 (PD-L1) og auka tjáningu eftir örvun með IFN-{Gamma} og TLR bindlum í gegnum MyD88-, TRAF6- og MEK-háð leið. Blóð (2007) 110:296–304. doi: 10.1182/blóð-2006-10-051482

200. Snyder KJ, Zitzer NC, Gao Y, Choe HK, Sell NE, Neidemire-Colley L, o.fl. PRMT5 stjórnar T frumu interferónsvörun og er skotmark fyrir bráðan graft-versus-host sjúkdóm. JCI Insight (2020) 5:131099. doi: 10.1172/jci.insight.131099

201. Bonham K, Hemmers S, Lim YH, Hill DM, Finn MG, Mowen KA. Áhrif nýs arginínmetýltransferasahemils á T-hjálparfrumu cýtókínframleiðslu. FEBS J (2010) 277:2096–108. doi: 10.1111/j.1742-4658.2010.07623.x\

202. Yang ML, Gee AJP, Gee RJ, Zurita-Lopez CI, Khare S, Clarke SG, o.fl. Lupus sjálfsofnæmi breytt af frumu metýleringu umbrotum. Sjálfsofnæmi (2013) 46:21–31. doi: 10.3109/08916934.2012.732133

203. Jiang Y, Yuan Y, Chen M, Li S, Bai J, Zhang Y, o.fl. PRMT5 truflun knýr æxlaónæmi í leghálskrabbameini með því að endurforrita T CellMediated svörun og stjórna PD-L1 tjáningu. Theranostics (2021) 11:9162–76. doi: 10.7150/thno.59605

204. Fedoriw A, Rajapurkar SR, O'Brien S, Gerhart SV, Mitchell LH, Adams ND, o.fl. Æxlishemjandi virkni PRMT hemils af tegund I, GSK3368715, samverkar PRMT5 hömlun með MTAP tapi. Krabbameinsfruma (2019) 36:100–114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014

205. Siu LL, Rasco DW, Vinay SP, Romano PM, Menis J, Opdam FL, o.fl. 438o - METEOR-1: I. stigs rannsókn á GSK3326595, fyrsta flokks próteinarginínmetýltransferasa 5 (PRMT5) hemli, í háþróuðum föstum æxlum. Ann Oncol (2019) 30:v159. doi: 10.1093/annonc/mdz244

Hagsmunaárekstur:

Höfundar lýsa því yfir að rannsóknin hafi verið gerð án viðskipta- eða fjárhagstengsla sem gætu talist hugsanlegur hagsmunaárekstrar.

Gagnrýnandinn JZ lýsti yfir sameiginlegri tengingu við höfunda við ritstjórann þegar hún fór yfir.

Athugasemd útgefanda:

Allar fullyrðingar sem settar eru fram í þessari grein eru eingöngu kröfur höfunda og eru ekki endilega fulltrúar tengdra samtaka þeirra, eða útgefanda, ritstjóra og gagnrýnenda. Sérhver vara sem kann að vera metin í þessari grein, eða fullyrðingar sem kunna að vera settar fram af framleiðanda hennar, er ekki tryggð eða samþykkt af útgefanda.

Höfundarréttur © 2022 Dai, Zhang, Li, He, Liu, Gong, Yang, Gong, Tang, Wang og Xie. Þetta er grein með opnum aðgangi sem dreift er samkvæmt skilmálum Creative Commons Attribution License (CC BY). Notkun, dreifing eða fjölföldun á öðrum vettvangi er leyfð, að því tilskildu að upprunalegi höfundurinn/höfundarnir og eigandi höfundarréttar séu færðir til heiðurs og að vitnað sé í upprunalega ritið í þessu tímariti, samkvæmt viðurkenndum fræðilegum venjum. Engin notkun, dreifing eða fjölföldun er leyfð sem er ekki í samræmi við þessa skilmála.

Geisla- og krabbameinsdeild, Zhongnan sjúkrahúsið í Wuhan háskólanum, Wuhan, Kína, 2 Hubei lykilrannsóknarstofa í æxlislíffræðilegri hegðun, Zhongnan sjúkrahúsið í Wuhan háskólanum, Wuhan, Kína, 3 Hubei krabbameinsrannsóknarmiðstöðin, Zhongnan sjúkrahúsið í Wuhan háskólanum, Wuhan , Kína, 4 brjóstholsskurðdeild, Zhongnan sjúkrahúsið í Wuhan háskólanum, Wuhan, Kína, 5 deild líffræðilegra geymsla, Zhongnan sjúkrahúsið í Wuhan háskólanum, Wuhan, Kína, 6 æxlisnákvæmni greiningar og meðferðartækni og þýðingarlækningar, Hubei verkfræðirannsóknarmiðstöðin , Zhongnan sjúkrahúsi Wuhan háskólans, Wuhan, Kína