Forspárgildi Aquaporin 2 í þvagi fyrir bráðan nýrnaskaða hjá sjúklingum með bráða hjartabilun Ⅱ

3. Úrslit

3.1. Einkenni sjúklinga

Alls voru 189 fullorðnir sjúklingar (129 karlar og 60 konur) rannsakaðir.AKIgreindist hjá 69 (36,5%) sjúklingum. Í samanburði við sjúklinga í hópnum sem ekki var AKI, höfðu þeir í AKI hópnum eftirfarandi einkenni: þeir voru eldri, voru ólíklegri til að vera með LVEF og líklegri til að hafalangvinnan nýrnasjúkdóm(CKD) eða háþrýstingur og hafði hærri grunnlínukreatínín í sermi, lægriblóðrauða, oghærra kalíumgildi(p < 0.05). Varðandi lífmerki sem vekja áhuga, miðgildiBNP gildi í sermivoru 1210 pg/ml og 479 pg/ml, og miðgildi UAQP2 þéttni var 61,5 ng/ml og 30,9 ng/mL, í sömu röð, íAKI og ekki AKIhópar (p < {{0}}.001). Til að vega upp á móti breytileika í þvagþynningu voru UAQP2 gildi í þvagi stillt í samræmi við UCr. Miðgildi UAQP2/Cr þéttni í AKI og non-AKI hópnum var 1,09 fmól/mg og 0,35 fmól/mg, í sömu röð (p < 0,001; Tafla 1). Að auki jókst styrkur bæði BNP og UAQP2 í sermi með AKI alvarleika (Mynd 1).

HVAÐ TEKIÐ LANGAN tíma fyrir CISTANCHE AÐ VIRKA HJÁ NÝRASJÚKKA Sjúklingum?

Tafla 1. Grunneiginleikar sjúklinga sem voru lagðir inn vegna hjartabilunar með eða án AKI.

AKI,bráðum nýrnaskaða; BNP,natriuretic peptíð í heila; Hb,blóðrauða; LVEF, útfallsbrot vinstri slegils; MAP, meðalslagæðaþrýstingur; UAQP2, útskilnaður aquaporin 2 í þvagi; UCr,þvag kreatínín; WBC, fjöldi hvítra blóðkorna. Stöðug gögn eru sett fram sem meðaltal ± staðalfrávik eða miðgildi (25., 75. hundraðshluti).

Mynd 1. Styrkur BNP í sermi (a) og þvagi AQP2 (b) yfir KDIGO stigum. Skammstafanir: AQP2, aquaporin 2; BNP, natriuretic peptíð í heila; KDIGO, nýrnasjúkdómur: að bæta árangur á heimsvísu. Skammstafanir: BNP, natriuretic peptíð í heila; UAQP2, útskilnaður aquaporin 2 í þvagi; UCr, kreatínín í þvagi. Mynd 1. Styrkur BNP í sermi (a) og þvagi AQP2 (b) yfir KDIGO stigum. Skammstafanir: AQP2, aquaporin 2; BNP, natriuretic peptíð í heila; KDIGO, nýrnasjúkdómur: að bæta árangur á heimsvísu. Skammstafanir: BNP, natriuretic peptíð í heila; UAQP2, útskilnaður aquaporin 2 í þvagi; UCr, kreatínín í þvagi.

Um það bil helmingur AKI sjúklinganna var með stig 2 eða 3 AKI (tafla 2). Að lokum fóru sjö (11,1%) AKI sjúklinganna í blóðskilun. Alls voru 24 sjúklingar með samsetta niðurstöðu AKI og dánartíðni á sjúkrahúsum. Sjúklingar í AKI hópnum höfðu marktækt lengri sjúkrahúslegu. Sjúklingarnir höfðu einnig tilhneigingu til að vera með hærri dánartíðni á sjúkrahúsum, hærri endurinnlögn innan 180 daga og hærri endurinnlögn innan 365 daga en hliðstæða þeirra sem ekki voru með AKI, þó munurinn væri ekki marktækur (tafla 2).

Tafla 2. Niðurstaða á sjúkrahúsum og endurinnlagnartíðni sjúklinga sem lögðust inn vegna hjartabilunar með eða án AKI.

3.2. Samtök BNP í sermi, UAQP2 og áhættu á AKI

Þegar ekki var leiðrétt fyrir þekktri áhættu á AKI var hærra BNP í sermi, UAQP2 og eðlilegt UAQP2 marktækt tengt aukinni hættu á AKI (líkan 1 í töflu 3). Þessi lífmerki héldust marktækt tengd hættunni á AKI þrátt fyrir frekari aðlögun fyrir allar fylgibreytur (líkan 5 í töflu 3). Aftur á móti voru tengsl þessara þriggja lífmerkja og hættu á samsettri niðurstöðu (AKI stig 3 og dánartíðni á sjúkrahúsum) ekki marktæk með leiðréttingu fyrir fylgibreytum.

Tafla 3. Samband BNP, UAQP2 og UAQP2/Cr við hættu á AKI og samsettri AKI stigi 3 og dánartíðni á sjúkrahúsum

Tafla 4. Mismunun á milli AKI og samsettrar AKI stigs 3 og dánartíðni á sjúkrahúsum: greining á einkennandi ferli móttakara á lífmerkjum hjartabilunar og nýrnabilunar.

3.4. 180-Dagslifunarhlutfall undirhópa með háa og lága lífmerki

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmól/mg, í sömu röð (tafla 4). Hins vegar, hvort sem UAQP2 var staðlað eða ekki, sást enginn marktækur munur á 180-daga lifunartíðni háu og lágu undirhópanna (mynd 3).

Mynd 3. Uppsöfnuð dánartíðni meðan á 180-daga eftirfylgni sjúklinga stendur, með lagskiptingu á ákjósanlegri mörk UAQP2 (a) og UAQP2/UCr (b). Skammstafanir: UAQP2, útskilnaður aquaporin 2 í þvagi; UCr, kreatínín í þvagi.

4. Umræður

Að því er við vitum er þetta fyrsta rannsóknin til að meta UAQP2 stig í AKI meðal CCU sjúklinga með ADHF. Óháð því hvort þau voru eðlileg með UCr, UAQP2 gildi voru marktækt hærri hjá þeim sem voru með AKI en hjá þeim sem voru án. Að auki jókst UAQP2 stig með AKI stiginu. Jafnvel eftir að aldur, kynlíf, sykursýki, háþrýstingur, meðalslagæðaþrýstingur, LVEF og grunnlínu kreatíníns voru leiðrétt, var UAQP2 stigið tengt hættu á AKI. UAQP2 sýndi einnig sanngjarnan mismunun á AKI og samsettri niðurstöðu AKI á 3. stigi og dánartíðni á sjúkrahúsum. Niðurstöður okkar styðja greiningarmöguleika UAQP2 í AKI fyrir einstaklinga með ADHD.

Taugahormónavirkjun gegnir lykilhlutverki við hjarta- og nýrnaheilkenni. Eftir því sem hjartabilun verður alvarlegri lækkar blóðþrýstingur og nýrnaflæði versnar, sem veldur virkjun baróviðtaka og renín-angíótensín-aldósterónkerfis, í sömu röð [34]. Taugahormónavirkjun versnar enn frekar skerta hjartastarfsemi, sem aftur leiðir til frekari versnunar á starfsemi marklíffæra og myndar vítahring [35]. Meðal flókinna taugahormónavirkjunarferla gegnir AVP mikilvægu hlutverki við hjartabilun [36]. Hjá sjúklingum með hjartabilun veldur minnkun á virku blóðrúmmáli blóðrásar, þversagnakennt, aukningu [37,38]. Í nýrum binst AVP V2 viðtakanum, sem leiðir til aukinnar framleiðslu á hringlaga adenósínmónófosfati, sem veldur enn frekar AQP2 fosfórun í gegnum prótein kínasa A og flytur AQP2 til apical himnu aðalfrumna [39,40]. AVP-miðluð vökvasöfnun og þynnt blóðnatríumlækkun eru algeng hjá sjúklingum með hjartabilun og eftir hjartaaðgerð [41,42]. Athyglisvert er að UAQP2 stigið er nátengt AQP2 í nýrum [23,24]. Niðurstöður okkar eru í samræmi við núverandi kenningar um meinalífeðlisfræðilegt hlutverk AVP við hjarta- og nýrnaheilkenni og styðja greiningargildi UAQP2 til að greina AKI hjá sjúklingum með ADHF.

AKI er algengt hjá einstaklingum með ADHD og hefðbundin greining á AKI með kreatínínaðferð takmarkast af 24–72 klst seinkun frá upphafi til hækkunar [13]. Fyrri rannsóknir hafa einnig stutt notkun lífmerkja til að bæta greiningu og horfur á AKI hjá alvarlega veikum íbúa [43,44]. Læknar geta beitt nýrnaverndarráðstöfunum til að bæta árangur sjúklinga ef AKI er viðurkennt snemma [6]. Þrátt fyrir að sumir sérfræðingar hafi lýst yfir efasemdum varðandi notkun lífmerkja til að greina AKI hjá ADHF sjúklingum vegna ósamræmis þeirra, þá er núverandi niðurstaða um hækkun UAQP2 á AKI meðal sjúklinga með hjartabilun efnilegur vegna hugsanlegs meðferðarhlutverks. Eins og er eru V2 viðtakablokkar eins og tolvaptan fáanlegir í verslun og eru notaðir fyrir sjúklinga með sjúkdóma allt frá hjartabilunarþolnum til hefðbundinna þvagræsilyfja [45]. Nýleg rannsókn Imamura o.fl. lagði til að nota UAQP2 til að spá fyrir um svörun við tolvaptani hjá sjúklingum með hjartabilun [46]. Í tiltölulega varðveittri safnrás örvar AVP í plasma AQP2 fosfórun og flutning til apical himnu aðalfrumna og hægt er að nota UAQP2 sem starfhæft lífmerki fyrir safnrásina [46]. Aftur á móti er UAQP2 nánast ógreinanlegt hjá sjúklingum sem svara ekki tolvaptan meðferð, svo sem sjúklingum með langt genginn langvinnan nýrnakvilla eða nýrnakvilla af völdum sykursýki, hugsanlega vegna versnunar á starfsemi safnrásar [46-49]. Þar að auki lagði nýleg rannsókn einnig til breytingar á UAQP2 sem hægt væri að nota til að spá fyrir um tolvaptan svörun hjá sjúklingum með sjálfsfrumna ríkjandi fjölblöðru nýrnasjúkdóm [50]. Uppgötvun okkar um aukið magn UAQP2 hjá AKI sjúklingum með ADHF getur hjálpað til við að finna mögulegan frambjóðanda fyrir sjúklinga sem svara tolvaptan meðferð. Að auki var öryggi tolvaptans hagstætt og sjúklingar fengu aðeins minniháttar aukaverkanir, svo sem þorsta og munnþurrkur [51]. Frekari rannsókna er nauðsynleg til að meta notkun UAQP2-leiðbeinandi tolvaptansmeðferðar hjá ADHD sjúklingum með AKI.

Hækkun UAQP2 í AKI af völdum ADHF gæti ekki verið algild í öllum AKI tilfellum. Lækkun á UAQP2 gildum utanaðkomandi hefur verið mæld í nokkrum dýralíkönum af AKI, þar á meðal I/R, lípópólýsykrum (LPS) af völdum, cisplatín völdum og gentamicín af völdum nýrnaskaða [30-32,39,52]. Asvapromtada o.fl. greint frá marktækt lækkað magn af exosome UAQP2 við alvarlegt AKI framkallað af I/R. Apical verslun með AQP2 í aðalfrumunni minnkar einnig við nýrnaskaða af völdum I/R. Að auki, hjá einhliða I/R AKI rottum, var tilkynnt um minnkað osmólality í þvagi og aukið þvagrúmmál, sem bendir til alvarlegs þvagþéttnigalla [30]. Að auki, í LPS-völdum AKI, er tjáning AQP2 einnig minnkað þrátt fyrir verulega aukningu á AVP gildum í sermi [53]. Ein skýring á slíkum mun á UAQP2 stigum getur verið mismunandi meinafræði AKI; AKI er heilkenni með ólíkum orsökum og mismunandi AKI líkön hafa mismunandi leiðir til nýrnaskaða. Til dæmis gegnir AVP mikilvægu hlutverki í meinalífeðlisfræði ADHF-tengts AKI en mun síður í öðrum gerðum AKI. Í einhliða I/R AKI getur aukning endóþelíns-1 hindrað vatnsgegndræpi af völdum AVP í gegnum endóþelín B viðtaka [30,54]. Hraða niðurbrot AQP2 próteins var lagt til fyrir LPS-framkallað AKI [53]. Önnur möguleg skýring getur verið mismunandi tímasetning mælinga á UAQP2 miðað við upphafsatburðinn. Við mældum UAQP2 þegar sjúklingar voru lagðir inn á CCU, en minnkuð UAQP2 þéttni gæti komið fram á degi 7 í tvíhliða I/R rottulíkani. Raðmælingar á UAQP2 hjá sjúklingum með ADHF geta veitt meiri innsýn. Ólíkt fyrri rannsóknum, sem mældu utanaðkomandi UAQP2, greindum við heildar UAQP2 í þessari rannsókn. AQP2 er bæði til í leysanlegu formi og himnubundnu formi í þvagi og UAQP2 er aðallega staðbundið í lágþéttni exósómi [55]. UAQP2 í exósóminu er því í réttu hlutfalli við UAQP2 gildi í heild [20,55]. Svipað og leysanlegt UAQP2, er utanaðkomandi UAQP2 stig í tengslum við AQP2 í nýrum [56]. ELISA var notað í rannsókn okkar til að mæla UAQP2, sem mælir bæði utanaðkomandi og leysanleg form UAQP2 með góðum árangri [57]. Þrátt fyrir að utanaðkomandi UAQP2 mæling gæti verið góður frambjóðandi, er enn deilt um bestu aðferðina til að einangra exosomes [58]. Frekara náms er krafist.

Rannsókn okkar hefur nokkrar takmarkanir. Í fyrsta lagi mældum við UAQP2 aðeins einu sinni til að spá fyrir um AKI hjá ADHF sjúklingum. Raðmælingar á lífmerkjum gætu betur endurspeglað nýrnaskaða og bætt forspár. Að auki voru AVP gildi í plasma ekki tiltæk í rannsókn okkar. Í öðru lagi þurfa bæði hlutverk og tjáning UAQP2 í AKI með ADHF frekari rannsókna. Verkunarháttur seytingar AQP2 í þvagi er enn illa þekktur. Frekari dýralíkön geta hjálpað til við að framreikna nákvæmlega kerfi og notkun UAQP2 í ADHF með AKI. Í þriðja lagi voru þvagfrumuefni ekki metin í rannsókn okkar vegna tæknilegra takmarkana. Að lokum er ástæða til að gera frekari væntanlegar rannsóknir til að kanna notkun UAQP2 fyrir AKI, miðað við litla úrtaksstærð og athugunarhönnun rannsóknarinnar.

5. Ályktanir

Í stuttu máli sýnir UAQP2 ásættanlegan aðgreiningarmátt til að greina AKI snemma hjá sjúklingum með ADHF, sem og BNP í sermi. Að auki getur samsetning þessara tveggja merkja þjónað sem nýr, ekki ífarandi lífmerki til að aðgreina AKI. Samsetningin hafði hæsta AUROC; þannig, það hefur möguleika á snemma auðkenningu á AKI. Frekari rannsókna er krafist til að meta tengslin milli UAQP2 stiga og tolvaptans svörunar í AKI hjá sjúklingum með ADHD.

Framlög höfundar: Hugmyndafræði, C.-HC og Y.-CC; aðferðafræði, C.-HC og Y.-CC; hugbúnaður, M.-JC; löggilding, GK og C.-CL; formleg greining, M.-JC, GK og C.-CL; rannsókn, P.-CF og C.-HC; auðlindir, M.-JC, C.-HC og Y.-CC; gagnaöflun, M.-JC; skrifa-frumrit drög undirbúnings, M.-JC; ritrýni og ritstjórn, M.-JC og C.-HC; visualization, C.-HC; umsjón, C.-HC; verkefnastjórn, C.-HC; fjármögnunaröflun, C.-HC og M.-JC Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun: Þessi rannsókn var studd af styrkjum frá vísinda- og tækniráðuneytinu og Chang Gung Memorial Hospital Research Program (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 og CORPG5H0081).

Yfirlýsing stofnanaendurskoðunarnefndar: Rannsóknin var gerð í samræmi við leiðbeiningar Helsinki-yfirlýsingarinnar og samþykkt af endurskoðunarnefndinni á Chang Gung Memorial Hospital. (nr. 201401993B0, samþykkt 6. febrúar 2017).

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Upplýst samþykki var fengið frá öllum þátttakendum sem tóku þátt í rannsókninni.

Yfirlýsing um framboð gagna: Gögnin sem kynnt eru í þessari rannsókn eru fáanleg ef óskað er eftir því frá samsvarandi höfundi. Gögnin eru ekki aðgengileg almenningi vegna persónuverndar/siðferðilegra takmarkana.

Þakkir: Höfundarnir þakka Alfred Hsing-Fen Lin og Ben Yu-Lin Chou fyrir aðstoðina við tölfræðilega greiningu.

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Hús, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Hjarta- og nýrnaheilkenni. Sulta. Coll. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Faraldsfræði hjarta- og nýrnaheilkenna. Framlag. Nephrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Nefnd, rannsóknarmenn ASA. Hátt algengi skertrar nýrnastarfsemi og áhrif hennar á útkomu hjá 118.465 sjúklingum á sjúkrahúsi með bráða vanhæfða hjartabilun: Skýrsla úr ADHERE gagnagrunninum. J. Card. Misheppnast. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Win, TT; Gullapalli, N. Tíðni og afleiðingar bráðs nýrnaskaða hjá sjúklingum sem eru lagðir inn á sjúkrahús með bráða hjartabilun. Nemandi. Koma fram. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; o.fl. Ráðleggingar um lífmerki um bráða nýrnaskaða frá bráðasjúkdómsgæðaátakinu Consensus Consensus Consensus Consensus Consensus Consensus Statement. JAMA netv. Opið 2020, 3, e2019209. [Krossvísun]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Nýrnalæknisráðgjöf við bráða nýrnabilun: Skiptir tímasetning máli? Am. J. Med. 2002, 113, 456–461. [Krossvísun]

7. Guerchicoff, A.; Steinn, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Greining á lífmerkjum fyrir hættu á bráðum nýrnaskaða eftir aðal æðavíkkun fyrir bráða hjartadrep með ST-hækkun: Niðurstöður HORIZONS-AMI rannsóknarinnar. Leggja. Hjarta- og æðakerfi. Interv. 2015, 85, 335–342. [Krossvísun]

8. Vifta, PC; Chang, CH; Chen, YC lífmerki fyrir bráða hjarta- og nýrnaheilkenni. Nephrology 2018, 23 (Viðauki S4), 68–71. [Krossvísun]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Prognostic gagnsemi plasma daufkyrninga gelatínasa-tengd lípocalin hjá sjúklingum með bráða hjartabilun: NGAL mat ásamt B-gerð NaTriuretic Peptide í bráðabilaða hjartabilun (GALLANT) rannsókn. Eur. J. Hjartabilun. 2011, 13, 846–851. [Krossvísun]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Vifta, PC; Chang, SV; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; o.fl. Samsetning lífmerkja í þvagi bætir snemma greiningu á bráðum nýrnaskaða hjá sjúklingum með hjartabilun. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [Krossvísun]