Hugsanlegt nýtt hlutverk COVID-19 í Alzheimerssjúkdómi og fyrirbyggjandi mótvægisaðgerðir

ali.ma@wecistanche.com

Sean X. Naughtona, Urdhva Ravala og Giulio M. Pasinettia,b,∗

Ágrip

Það eru ýmsar hugsanlegar afleiðingar fyrir sviðiðAlzheimers sjúkdómur(AD) sem stafar af alþjóðlegri útbreiðsluSARS-CoV-2. Taugabólga er þekkt fyrir að vera áberandi þáttur í taugahrörnun og gegnir stóru hlutverki í AD meinafræði. Ónæmissvörun og of mikil bólga íCOVID-19getur einnig flýtt fyrir framgangi bólgueyðandi taugahrörnunar í heila og aldraðir einstaklingar eru næmari fyrir alvarlegum afleiðingum eftir SARS-CoV-2sýkingu. Einstaklingar með sykursýki af tegund 2 (T2D) eru í aukinni hættu á að fá AD sem og alvarlegar afleiðingar eftirSARS-CoV-2sýkingu. Erfðafræðilegir og félagshagfræðilegir þættir sem hafa áhrif á tíðni T2D, AD ogCOVID-19alvarleiki getur skapað einstaklega áhættusnið fyrir ákveðna lýðfræði eins og Afríku-Ameríku og Rómönsku Bandaríkjamenn. Týpa Iinterferónsvörun gegnir mikilvægu hlutverki bæði í svörun hýsils við veirusýkingu, sem og AD meinafræði og ef til vill viðeigandi meðferðarmarkmiði bæði í AD ogCOVID-19.

Leitarorð: Alzheimerssjúkdómur, amyloid, COVID-19, SARS-CoV-2

Cistanche hefur einnig and-Alzheimer virkni.

Smelltu til að cistanche tubulosa kosti og aukaverkanir fyrir Alzheimerssjúkdóm

kórónuveiran novelSARS-CoV-2kom fram í Kína síðla árs 2019 og hefur uppruna þess verið rakinn til markaðar í Wuhan í Kína [1]. Veiran sem ber ábyrgð áCOVID-19breiddist síðan út um allan heim og var lýst yfir að vera heimsfaraldur af Alþjóðaheilbrigðismálastofnuninni þann 11. mars 2020 [2]. Þann 3. maí 2020 voru þær alls 3.349.786COVID-19tilfelli og 238.628 dauðsföll á heimsvísu [3]. Eins og þekking okkar áCOVID-19hefur þróast hefur háan aldur orðið viðurkenndur sem einn af ríkjandi áhættuþáttum sem tengjast alvarlegum afleiðingum eftir sýkingu þar sem þeir eldri en 59 ára eru 5 sinnum líklegri til að deyja úr COVID-19 en yngra fólk [4]. Yfirgnæfandi áhættuþátta eins og hjarta- og æðasjúkdóma og efnaskiptasjúkdóma bendir til þess að líffræðilegur aldur (öfugt við tímaröð) gæti verið stærsti einstaki áhættuþátturinn í átt að alvarlegum eða banvænum afleiðingum [5].Sykursýkier talinn vera stór samhliða þáttur í banaslysum tengdum COVID-19 [6]. Sykursýki af tegund 2 (T2D), algengasta form sykursýki, hefur einnig verið tengt aukinni tilhneigingu til Alzheimerssjúkdóms (AD) í gegnum sameiginlega erfðafræði [7]. Erfðafræðilegir og félagshagfræðilegir þættir hafa aukið hættuna á AD, T2D ogCOVID-19í ákveðnum hópum. Afríku-Ameríkanar og Rómönskubúar voru með 1,5-2 sinnum hærri tíðni bæði T2D og AD samanborið við hvíta sem ekki voru Rómönsku [8,9]. Þessi mismunur á kynþáttum og þjóðerni er enn aukinn í COVID-19. Til dæmis, í Wisconsin synd og Louisiana, eru Afríku-Ameríkanar 70 prósent af COVID-19 dauðsföllum þrátt fyrir að vera aðeins 26 prósent og 32 prósent af þessum íbúafjölda, í sömu röð [10]. Í New York borg eru Afríku-Ameríkanar 24,3 prósent íbúanna en þeir voru 35,4 prósent af COVID-19 sjúkrahúsinnlögnum og 30 prósent af COVID-19 dauðsföllum. Að sama skapi eru Rómönsku íbúar 29,1 prósent íbúanna en þeir voru 31,3 prósent af COVID-19 sjúkrahúsinnlögnum og 30,4 prósent af COVID-19 dauðsföllum [11]. Miðað við samsvörun á milli hærra tíðni T2D, AD og COVID-19 ásamt því að sykursýki hefur verið skilgreind sem helsti fylgiþáttur COVID 19, eru þessar lýðfræðilegar aðstæður í aukinni hættu á alvarlegum afleiðingum sem tengjast COVID-19 .

Alvarlegar afleiðingar eftir SARS-CoV-2 sýkingu eru oft tengdar „cytokine stormi“ af áberandi bólgu [12]. Ein af ástæðunum fyrir því að aldraðir einstaklingar eru í meiri hættu eftir sýkingu getur verið vegna hærri grunnlínu bólgu. Bólga eykst jafnt og þétt með aldrinum í ferli sem nefnt er „bólga“ [13]. „Cýtókínstormurinn“ sem tengist COVID-19 hefur verið tengdur aukningu á bólgueyðandi frumudrínum eins og æxlisdrep factor-alfa, interleukin-1 (IL-1) ​​og IL{{9 }} sem öll hafa verið auðkennd að aukist hjá öldruðum [13, 14]. Þetta gerir aldraða sérstaklega viðkvæmt fyrir alvarlegum afleiðingum af völdum COVID-19. Interferon regulatory factor 5(IRF5) gegnir lykilhlutverki í að auðvelda ýkt ónæmissvörun (cytókínstormur) eftir inflúensuaveirusýkingu og er stjórnað af glúkósanæma andstreymisþáttinum O-GlcNAc transferasa [15]. Möguleikinn á hækkun á blóðsykri til að auka bólgu með IRF5 virkni, ásamt skarast meinafræði T2D og AD getur skapað „fullkominn storm“ af of mikilli ónæmissvörun eftir sýkingu með SARS-CoV-2 hjá AD sjúklingum (mynd 1). Aukin IRF5 virkni sem stafar af T2D fylgisjúkdómum getur einnig haft samvirkni við amyloid-örvuð interferon (IFN) svörun af gerð I (lýst hér að neðan).

ferskur cistanche

IFN eru hópur cýtókína sem gegna mikilvægu hlutverki við að miðla svörun hýsils við veirusýkingu [16]. Roy og félagar sýndu nýlega fram á hlutverk IFN við að miðla AD meinafræði. Hippocam pal vefir frá mörgum mismunandi erfðabreyttum músamódelum af AD reyndust allir hafa aukna tjáningu á genum sem vitað er að eru framkölluð af IFN. Ennfremur var sýnt fram á að kjarnsýru-innihaldandi amyloid fibrils örva tjáningu gena sem vitað er að taka þátt í IFN svörun bæði in vitro og in vivo. Hlutmengi örveru sem er þekktur sem „örn taugahrörnunarsvipgerð“ sem tengist amyloid skellum sem innihalda kjarnsýrur og sýndi aukna tjáningu gena tengdra IFN ferli. Í ljós kom að IFN virkjar örverur beint og örvar bólgueyðandi svörun. Ennfremur kom í ljós að IFN örvar complement cascade virkjun og stuðlar að synapseeelimun. Að lokum kom einnig í ljós að interferón-örvuð gen voru uppstýrð í heila sjúklinga með AD og tengdust hækkandi Braak stigum [17]. Niðurstöður Roy o.fl. eru sérstaklega áhugaverðar vegna þess að amyloid fibrils sem reyndust framkalla interferónsvörun innihéldu kjarnsýrur (DNA og RNA). Áður sýndu Eimer og félagar að 5XFAD mýs sýktar af herpes simplex veiru 1 (tvíþátta DNA veira) sýndu hraðari amyloid fibrillization. Að auki kom í ljós að amyloid festir veiruagnir í ferli sem talið var að væri hluti af meðfædda ónæmiskerfi miðtaugakerfisins [18]. Readhead og félagar fundu aukið magn manna herpesveiru 6 og humanherpesvirus 7 á nokkrum svæðum í dauðaheila AD sjúklinga [19]. Þannig virðist sem amyloid-virki sem hluti af svörun hýsilsins við sýkingu. Hugsanlegt er að amyloid fibrils fanga örverusjúkdómsvalda og í kjölfarið framkalla örveruvirkjun og IFN svörun (mynd 1). Eins og er er ekki ljóst hvort meinafræði AD er fyrst og fremst knúin áfram af örverusýkingu eða hvort þetta ónæmissvörun hafi farið úrskeiðis. Þessar hugmyndir varpa áhugaverðu ljósi á það sem við gætum búist við hvað varðar taugaskemmdir hjá þeim sem lifa af COVID-19. SARS-CoV-2innkoma í heilann hefur þegar verið skráð; þetta er áhugavert að íhuga í ljósi þess að 43,2 prósent COVID-19 sjúklinga eru einkennalausir [20,21]. Hugsanlegt er að það gæti verið til staðar hópur sem hefur orðið ómeðvitað tilhneigingu til taugahrörnunar vegna hljóðlausrar veiruinngöngu inn í heilann. Þar að auki geta einstaklingar með ógreindan AD fundið fyrir einkennum vegna kerfisbundinnar bólgu sem stafar af sýkingu. Varanleg áhrif SARS-CoV-2 og áhrif þess á heilann eru enn ekki þekkt, en möguleiki þess sem upphafsþáttur fyrir taugahrörnun getur skipt miklu máli á sviði AD-rannsókna.

Mynd 1. Hugsanleg milliverkanir milli SARS-CoV-2 og Alzheimerssjúkdóms

Þó að enn eigi eftir að kanna möguleika á IFN svörun í AD og COVID19 til að auka samvirkni og auka meinafræði, en IFN svörun gæti einnig gegnt hlutverki í bráðum áhrifum COVID-19 á heilann. }} sýking felur í sér heilahimnubólga og bráðdrepandi heilakvilla, sem og bragð- og lyktarskerðingu [20, 22, 23]. IFN hefur áður verið tengt veiruheilabólgu sem og arfgengum heilakvilla Aicardi-Goutieres `heilkenni [24, 25].

Bæling á IFN-svörun bæði í AD og COVID-19 (eða samsvörun þeirra tveggja) getur verið hagstæð aðferð til að stjórna of mikilli ónæmissvörun. Að auki er áhugavert að velta fyrir sér hvernig AD-meðferð gæti haft samskipti við SARS-CoV-2 sýkingu. Eins og er, verka samþykktu meðferðirnar donepezil, rivastigmin og galantamine allar með því að auka acetýlkólínmagn með því að hindra niðurbrotsensím þess acetýlkólínesterasa [26]. Þó að það sé ekki enn kannað, getur kólínvirka bólgueyðandi ferillinn verið raunhæft markmið til að stjórna bólgu og koma í veg fyrir" eftir "cytokinestorm" SARS-CoV-2 sýking og asetýlkólínesterasa (AChE) hemlar gætu hugsanlega verið notaðir sem viðbótarmeðferð. Athyglisvert hefur verið sýnt fram á að AChE hemill galantamín dregur úr sermi cýtókínum og efnafræðilegum kemókínum eins og TNF-, IL-10 og MCP-1 í rottulíkani af liðagigt [27]. Örvun vagustaugarinnar í gegnum 7 nikótínviðtaka getur haft bólgueyðandi áhrif [28], sem leiðir til þess að sumir geta jafnvel velt því fyrir sér að nikótíngjöf geti verið áhrifarík til að koma í veg fyrir of mikla bólgu hjá COVID-19 sjúklingum [29]. Ef örvun á kólínvirka andstæðingnum -Bólguleiðir ættu að vera gagnleg aðferð, gnægð núverandi nikótínefnasambanda sem áður hafa verið þróuð til að meðhöndla AD og aðra tauga-/geðsjúkdóma gæti veitt fjölda annarra meðferðarúrræða [30].

Það er líka mikilvægt að viðurkenna óbeinu áhrifin sem COVID-19 heimsfaraldurinn mun líklega hafa á AD-sjúklinga. Þar sem aldraðir einstaklingar eru í meiri hættu á að deyja eftir SARS-CoV-2 sýkingu er nauðsynlegt að einangra þessa einstaklinga og takmarka samskipti þeirra við annað fólk á meðan á þessum heimsfaraldri stendur. Hins vegar er tími sem varið er með umsjónarmönnum og fjölskyldu, auk félagslegra samskipta og daglegra athafna, almennt talinn hjálpa til við að koma í veg fyrir vitræna hnignun hjá öldruðum. Þannig getur einangrun, þótt nauðsynlegt sé, því miður haft í för með sér aukna hættu á vitrænni hnignun aldraðra einstaklinga. Þó að heildaráhrif COVID19 heimsfaraldursins séu ekki enn þekkt mun það án efa hafa áhrif á marga AD sjúklinga annað hvort beint eða óbeint. Aðeins umfangsmikil afturskyggn greining til viðbótar við forklínískar rannsóknir mun leiða í ljós alhliða afleiðingar fyrir öldrun og taugahrörnun.

Cistanche hefur úrval af forritum fyrir öldrun ogtaugahrörnun.

Fyrir frekari upplýsingar, vinsamlegast smelltu á myndina.

HEIMILDIR

[1] Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R, Leung KSM, Lau EHY, Wong JY, Xing X, Xiang N, Wu Y, Li C, Chen Q, Li D , Liu T, Zhao J, Liu M, Tu W, Chen C, JinL, Yang R, Wang Q, Zhou S, Wang R, Liu H, Luo Y, Liu Y,Shao G, Li H, Tao Z, Yang Y , Deng Z, Liu B, Ma Z, ZhangY, Shi G, Lam TTY, Wu JT, Gao GF, Cowling BJ, Yang B, Leung GM, Feng Z (2020) Snemma flutningsvirkni í Wuhan, Kína, nýrra kransæðaveiru-sýkta pneumonia.N Engl J Med 382, ​​1199-1207.

[2] Opnunarorð WHO (2020) framkvæmdastjóra WHO á upplýsingafundi fjölmiðla um COVID-19 – 11. mars 2020, World Health Organization.

[3] WHO (2020) Coronavirus disease (COVID-19) Situation Report – 104, Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin.

[4] Wu JT, Leung K, Bushman M, Kishore N, Niehus R, deSalazar PM, Cowling BJ, Lipsitch M, Leung GM (2020) Mat á klínískri alvarleika COVID-19 út frá flutningsvirkni í Wuhan, Kína . Nat Med 26, 506-510.

[5] Lauc G, Sinclair D (2020) Biomarkers of biological ageas forspár um alvarleika COVID-19 sjúkdómsins. Öldrun (AlbanyNY) 12, 6490-6491.

[6] Fang L, Karakiulakis G, Roth M (2020) Eru sjúklingar með háþrýsting og sykursýki í aukinni hættu á COVID-19 sýkingu? Lancet Respir Med 8, e21.

[7] Hao K, Di Narzo AF, Ho L, Luo W, Li S, Chen R, Li T, Dubner L, Pasinetti GM (2015) Sameiginleg erfðafræðileg orsök undirliggjandi Alzheimerssjúkdóms og sykursýki af tegund 2. MolAspects Med 43-44, 66-76.

[8] CDC (2020) National Diabetes Statistics Report 2020 – Áætlanir um sykursýki og byrði þess í Bandaríkjunum.

[9] Heilbrigðis- og mannúðarráðuneyti Bandaríkjanna (2014) Mismunur á kynþáttum á milli kynþátta í Alzheimerssjúkdómi: bókmenntaskoðun.

[10] Dyer O (2020) Covid-19: Svart fólk og aðrir minnihlutahópar verða verst úti í Bandaríkjunum. BMJ 369, m1483.

[11] Heilbrigðisdeild NYC (2020) Aldursleiðrétt tíðni COVID-19 tilfella sem ekki eru á sjúkrahúsi staðfest á sjúkrahúsi, áætlaðra sjúkrahústilfella sem ekki eru banvæn, og alls einstaklinga sem vitað er að hafi látist (staðfest á rannsóknarstofu og líklegt) af hverjum 100,{ {8}} kynþáttur/þjóðerni hópur.

[12] Ye Q, Wang B, Mao J (2020) Meingerð og meðferð „Cytokine Storm“ í COVID-19. J Infect 80, 607-613.

[13] Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, McNerlan SE, Alexander HD, Ross OA (2018) Aldur og aldurstengdir sjúkdómar: hlutverk bólgukveikja og frumuefna. Framan Immunol 9.586.

[14] Scarpa R, Costa L, Del Puente A, Caso F (2020) Hlutverk blóðmyndunar og bólguöldrunar í COVID-19 svipgerð. Pediatr Neonatol 61, 364-365.

[15] Wang Q, Fang P, He R, Li M, Yu H, Zhou L, Yi Y, Wang F, Rong Y, Zhang Y, Chen A, Peng N, Lin Y, Lu M, Zhu Y, PengG, Rao L, Liu S (2020) O-GlcNAc transferasi stuðlar að inflúensu A veiru af völdum cýtókínstormur með því að miða á interferon regulatory factor-5. Sci Adv 6, eaaz7086.

[16] McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A (2015) Interferón af tegund I í smitsjúkdómum. Nat RevImmunol 15, 87-103.

[17] Roy ER, Wang B, Wan Y, Chiu G, Cole A, Yin Z, PropsonNE, Xu Y, Jankowsky JL, Liu Z, Lee VM-Y, TrojanowskiJQ, Ginsberg SD, Butovsky O, Zheng H, Cao W. (2020) Interferónsvörun af gerð I knýr taugabólgu og taugamót í Alzheimer-sjúkdómi. J Clin Invest 130, 1912-1930.

[18] Eimer WA, Vijaya Kumar DK, Navalpur Shanmugam NK, Rodriguez AS, Mitchell T, Washicosky KJ, Gyorgy B, ¨Breakefield XO, Tanzi RE, Moir RD (2018) Alzheimerssjúkdómstengd -amyloid er fljótt sáð af herpesvirida til að vernda gegn heilasýkingu. Taugafruma 99,56-63.e3.

[19] Readhead B, Haure-Mirande JV, Funk CC, Richards MA, Shannon P, Haroutunian V, Sano M, Liang WS, BeckmannND, Price ND, Reiman EM, Schadt EE, Ehrlich ME, GandyS, Dudley JT (2018) Fjölskalagreining á óháðum árgöngum Alzheimers finnur truflun á sameinda-, erfðafræðilegum og klínískum netkerfum af völdum herpesveiru manna. Taugafruma 99,64-82.e7.

[20] Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, GriffithB (2020) COVID-19-tengdur bráður blæðingardrepandi heilakvilli: CT og MRI eiginleikar. Geislafræði

[21] Lavezzo E, Franchin E, Ciavarella C, Cuomo-DannenburgG, Barzon L, Del Vecchio C, Rossi L, Manganelli R, Loregian A, Navarin N, Abate D, Sciro M, Merigliano S, Decanale E, Vanuzzo MC, Saluzzo F, Onelia F, PacentiM, Parisi S, Carretta G, Donato D, Flor L, Cocchio S, Masi G, Sperduti A, Cattarino L, Salvador R, GaythorpeKAM, Imperial College London COVID-19 ResponseTeam, Brazzale AR , Toppo S, Trevisan M, Baldo V, Donnelly CA, Ferguson NM, Dorigatti I, Crisanti A(2020) Bæling á COVID-19 faraldri í sveitarfélaginu Vo á Ítalíu. medRxiv 2020.04.17.20053157;

[22] Moriguchi T, Harii N, Goto J, Harada D, Sugawara H, Takamino J, Ueno M, Sakata H, Kondo K, Myose N, NakaoA, Takeda M, Haro H, Inoue O, Suzuki-Inoue K, KubokawaK , Ogihara S, Sasaki T, Kinouchi H, Kojin H, Ito M, OnishiH, Shimizu T, Sasaki Y, Enomoto N, Ishihara H, Furuya S,Yamamoto T, Shimada S (2020) Fyrsta tilfelli heilahimnubólgu/heilabólgu sem tengist SARS-Coronavirus-2. Int JInfect Dis 94, 55-58.

[23] Vavougios GD (2020) Hugsanlega óafturkræf lyktar- og tilfinningaskerðing í COVID-19: Indolent vs. fulminant SARS-CoV-2 taugasýking. Brain Behav Immun.

[24] Delhaye S, Paul S, Blakqori G, Minet M, Weber F, Staeheli P, Michiels T (2006) Taugafrumur framleiða interferón af tegund I við veiruheilabólgu. Proc Natl Acad Sci USA 103, 7835-7840.

[25] Hofer MJ, Campbell IL (2013) Interferón af tegund I í taugasjúkdómum - Djöfullinn innan frá. Cytokine GrowthFactor Rev 24, 257-267.

[26] Ellis JM (2005) Kólínesterasahemlar við meðferð á vitglöpum. J Am Osteopath Assoc 105, 145-158.

[27] Gowayed MA, Refaat R, Ahmed WM, El-Abhar HS (2015) Áhrif galantamíns á liðagigt af völdum hjálparefna í rottum.Eur J Pharmacol 764, 547-553.

[28] Ulloa L (2005) The vagus taug og nikótín bólgueyðandi leið. Nat Rev Drug Discov 4, 673-684.

[29] Farsalinos K, Niaura R, Le Houezec J, Barbouni A, Tsatsakis A, Kouretas D, Vantarakis A, Poulas K (2020) Ritstjórn: Nikótín og SARS-CoV-2: COVID-19 getur bea sjúkdómur í nikótínkólínvirka kerfinu. Toxicol Rep 7,658-663.

[30] Bertrand D, Terry AV (2018) Undraland tauga- og nikótínískra asetýlkólínviðtaka. Biochem Pharmacol 151,214-225.