Pólýfenól sem miða á MAPK miðlaða oxunarálagi og bólgu í iktsýki

Vinsamlegast hafðu sambandoscar.xiao@wecistanche.comfyrir meiri upplýsingar

Ágrip:Ig Þrátt fyrir að meðhöndlun á iktsýki hafi batnað jafnt og þétt er meinalífeðlisfræðilegi aðferðin ófullkomlega útskýrður og meðferðarmöguleikar eru enn takmarkaðir. Vegna annmarka á verkun eða öryggissniði hefðbundinna iktsýkismeðferða hafa meðferðarúrræði verið íhugað. Þess vegna geta náttúruleg útdrættir sem innihalda polyphenolic efnasambönd orðið efnileg hjálparefni fyrir RA alþjóðlega stjórnun, vegna andoxunar, bólgueyðandi og apoptótískra eiginleika þeirra. Pólýfenól geta stjórnað innanfrumuboðaleiðum í iktsýki og geta myndað mismunandi ónæmissvörun í gegnum nokkra lykilþætti (þ.e. MAPK, interleukín (ILs 1 og 6), æxlisdrep (TNF), kjarnaþáttur ljós k keðjuhvata virkjaðs viðtaka (NF- KB), og c-Jun N-enda kínasa (JNK)). Stuttlega hefur verið fjallað um mikilvæga virkni Tol-like-viðtaka (TLR) háðs mítógenvirkjandi próteinkínasa (MAPK) boðleiðar við að miðla sjúkdómsvaldandi eiginleikum RA. Oxunarálag getur komið af stað breytingum á umritunarþáttum, sem leiðir til mismunandi tjáningar sumra gena sem taka þátt í bólguferlinu. Þessi endurskoðun miðar að því að veita yfirgripsmikið sjónarhorn á virkni pólýfenóla við að draga úr iktsýki með því að hindra boðleiðir, sem bendir til framtíðarrannsóknasjónarmiða til að sannreyna notkun þeirra.

Vinsamlegast smelltu hér til að læra meira

Leitarorð:liðagigt; TLR/MAPK; flavonoids;stilbenes; interleukin; TNF; oxandi

1. Inngangur

Ig Mótefni (eins og and-citrullinated prótein mótefni (ACPA) og iktsýki (RF)) hafa fundist hjá mörgum sjúklingum með iktsýki. Það dregur úr starfsgetu sjúklinga á sama tíma og dánar- og dánarhlutfall eykst [2]. Konur verða fyrir meiri áhrifum en karlar. Yfirráðahlutfallið er 1 prósent af jarðarbúum. Frá og með 2015 er áætlað að iktsýki hafi áhrif á um 24,5 milljónir manna. Þessi tala nær yfir 0,5 til 1 prósent fullorðinna í þróuðum heimi, með 5 til 50 af hverjum 100,000 sjúklingum sem nýlega bætast við á hverju ári [3,4]. Orsök sjúkdómsins og meingerð eru enn óþekkt. Samspil margra þátta, þar á meðal arfgengra og náttúrulegra þátta, valda rangri aðlögun á ónæmissvörun og bólguferli sem skemmir liðhimnu. Nokkrar skýringar hafa verið lagðar fram þar sem ekki er fullkominn skilningur á meinalífeðlisfræðilegum aðferðum sem liggja að baki iktsýki. Sýnt hefur verið fram á að ónæmissjúkdómar eigi sér stað nokkrum árum áður en merki og einkenni koma fram, tímabil sem er þekkt sem pre-RA fasi [5].

Samspil helstu erfðaþátta (prótein tyrosín fosfatasa non-viðtaka tegund 22, interleukin-6 viðtaka, æxlisdrepsþáttur viðtaka-tengdur þáttur-1, merkjabreytir og virkja umritunar 4, peptidyl arginine deiminasa 4, CC chemokine bindill 21, DNA metýleringarbreytingar, Fc gamma viðtaka, helstu vefjasamrýmanleika flókin svæði sem kóða prótein úr hvítfrumnamótefnavaka (HLA) og umhverfisþættir (loftmengun, vinnuryk, reykingar, örverur í þörmum, ójafnvægi í mataræði o.s.frv.) breytt sjálfsmótefnavaka með ferli sem kallast sítrúllínun [6]. Ennfremur getur ónæmiskerfið ekki lengur greint sítrúlínuð prótein sem sjálfsbyggingu. Frumur sem sýna mótefnavaka eru örvaðar til að mynda ónæmissvörun og bera breytta sjálfsmótefnavaka inn í eitla. Á þessu stigi á sér stað virkjun T-frumna, sem mun leiða til virkjunar B-frumna með samörvun. Í kjölfar nokkurra ferla ofstökkbreytinga og flokksskipta endursamsetningar, byrja B frumur að fjölga sér og aðgreina sig í plasmafrumur sem mynda sjálfsmótefni (RF, ACPA, osfrv.), allt eftir frumuforverum [5]. RF og ACPA eru prótein framleidd af ónæmiskerfi sem hefur misst getu til að greina á milli sjálfs- og ósjálfsbygginga þannig að í þessu tilviki geta vefir og líffæri orðið skotmörk fyrir slysni [7].

Virkjun iktsýkiseinkenna er ófullkomlega útskýrð, en ónæmisfræðilegir ferlar geta átt sér stað bæði í liðvökva og liðvökva. Einn af þeim aðferðum sem best lýst er í liðhimnunni er frumulosun (I-1, IL-6, TNF- ) frá átfrumum og plasmafrumum sem getur leitt til örvunar á beinoklastvirkni og framleiðslu fylkis metalloproteinasi (MMP), ferli sem geta valdið beinveðrun og brjóskskemmdum. Ennfremur eru daufkyrninga og ónæmisfléttur sem eru til staðar í liðvökvanum einnig ábyrgir fyrir eyðingu brjósks og beina með verkun MMP, komplementkerfis og hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) [5,8]. ROS var talinn aðal þátttakandi í þessu ferli [9].

Algengasta tegund róttæklinga sem framleidd er af lifandi kerfum er ROS. Ofuroxíð stakeindinn (O2), peroxýl stakeindinn (ROO), hvern hýdroxýl stakinn (HO,) og hýdroxýl stakinninn (OH) eru súrefnis fengnar stakeindir, auk ófrjálsra efna eins og vetnisperoxíðs (H2O2) og singlet. súrefni (O2). Þrjár mikilvægustu hvarfgjörnu köfnunarefnistegundirnar (RNS) eru nituroxíð (NO), köfnunarefnisdíoxíð (NO2) og peroxý-nítrít (OONO)[10]. Atóm og frumefni með eina eða fleiri óparaðar rafeindir í ytsta sporbrautarskelinni eru þekkt sem sindurefna [11].

Cistanche getur bætt ónæmi

Þau eru óstöðug, mjög móttækileg og endast í takmarkaðan tíma. Sindurefni geta gripið rafeindir úr mismunandi blöndum til að öðlast áreiðanleika; sem viðbrögð missa tilnefndu atómin rafeindir sínar og verða að sindurefnum, sem veldur keðjusvörun. ROS er grundvallaratriði til að halda í við afoxunarskilyrði frumna og taka þátt í frumuflöggun, aðskilnaði, útþenslu, þróun, fráfalli, umfrymisstýringu og átfrumumyndun. Engu að síður, ef ROS-festingar fara yfir fast efni, geta þær skaðað frumuhluta eins og fitusýrur og fosfólípíð í frumuhimnunni (keðjur amínósýra og kjarnsýru). kjósa oxunarefni, redoxflöggun er trufluð, sem veldur breytingum sem og undir-atómskemmdum. Þetta frumuástand, þekkt sem oxunarálag, getur stafað af ofgnótt oxunarefna, skorts á andoxunarefnum eða blöndu af þessu tvennu [12].

Andoxunarefni koma í veg fyrir skaðleg áhrif sindurefna. Andoxunarefni eru allar sameindir sem geta hreinsað sindurefna eða hindrað oxunarsamskipti innan frumna [13]. Ofuroxíð dismútasa-(SOD), katalasa-(CAT) og glútaþíon(GSH)-tengd efnasambönd taka þátt í ensímsjúkdómsstjórnun á krabbameinsbælandi viðbrögðum, glútaþíon peroxidasi (GPx), glútaþíon redúktasi (GR) og þíóredoxín redúktasi ( TR). Mikilvægasta vörnin fyrir andoxunarsvörun frumna sem ekki eru ensím er karótín, sem einnig er nauðsynlegt til að meðhöndla sjúkdóminn, eða fyrirbyggjandi steinefni (kopar, ferritín, sink, mangan og selen), sem og L-glútamýl-sýsteinýl glýsín |14 ].

Ein af röskunum sem valda oxunarálagi í iktsýki. Fimmföld stækkun í krafthúsi ROS frumna sem framkallað er í heilblóði og einfrumum sjúklinga, öfugt við heilbrigða viðmiðunarhópa, sýnir að oxunarþrýstingur er sjúkdómsvaldandi þáttur í sjúkdómnum. Þar sem sindurefna gegna mikilvægu hlutverki sem aukaboðefni í örvun og ónæmisfræðilegri frumuviðbrögðum, taka þeir óbeint þátt í liðeyðingu [15]. T frumur sem verða fyrir afar hækkuðu oxunarálagi verða ónæmar fyrir ýmsum merkjum, þar á meðal þeim sem stjórna þroska og dánartíðni, sem getur hjálpað til við að viðhalda ójafnvægi ónæmissvörunarinnar. Samtímis hafa sindurefna bein áhrif á liðbrjósk með því að miða á próteóglýkan þess og með því að draga úr og bæla myndun þess [16].

Í iktsýki hefur verið greint frá oxunaráhrifum á ætandi hýalúrón- og lípóperoxunaráhrifum, oxun á lágþykkt lípópróteini og karbónýlþenslu af völdum próteinoxunarefna, svo og DNA skemmdum. ROS-virkjaðar erfðaeiturverkanir hafa auk þess tengst umbreytingu p53 í RA-ályktuðum vefjafrumulíkum synoviocytum [17I. Auk þess hefur verið bent á frumustyrkingarkerfi, ef það er ensímbundið, að það sé í hættu við iktsýki. Minnkuð GR og SOD hreyfing, sem og lágt GSH tókóferól, beta-karótín og retínól gildi, voru öll tengd [18].

Aukinn þrýstingsþáttur í liðum í RA liðum er talinn vera orsök viðvarandi oxunarþrýstings í RA liðhimnu þar sem hann eykur ROS myndun í oxandi fosfórun frumna og skapar samfellda súrefnisskort/enduroxunarhringrás. Súrefnisskortur er fyrirbæri sem finnst í RA-liðum og hefur verið rakið til hröðrar frumufjölgunar bólguviðbragðsins; í öllum tilvikum, miðað við heimildir, kemur súrefnisskortur fram fyrir ertingu, aðallega í gigtarlíkani dýra [19]. Þessi röð einkenna kemur fram í veikindum manna, samkvæmt „Risk Model“, þar sem liðfruman er skemmd fruma [20]. Við oxunarlosun, sem átfrumufrumur valda, getur oxunarálag einnig aukist. Reykingar, fíkniefni og UV-ljós geta allt haft áhrif á sjúkdóminn. Mismunandi vísbendingar um oxunarefni eða krabbameinsvörn hafa verið notaðar til að kanna tengsl oxunarálags og iktsýki. Fitusýrur, fosfólípíð, keðjur amínósýra, erfðafræðilegar breytingar og oxunarmerki, svo og skref ensímverkunar, krabbameinsvarnarefni og beinar spár um sindurefna, eru dæmi um lífmerki [21].

Pólýfenól eru náttúruleg kjarni, sem finnast aðallega í ákveðnum hlutum plantna (ávextir, rætur, lauf), þar sem vel þekkt dæmi eru epli, ber, sítrusávextir, spergilkál, kakó, te og kaffi. Þessi plöntubundnu efnasambönd hafa ýmsa líffræðilega virkni [22], þar sem efnafræðileg uppbygging þessara efnasambanda gefur augljóslega til kynna virkni þeirra, bæði in vitro og in vivo [23]. Þar að auki, með því að meta líffræðilega virkni þessara náttúrulegu fjölfenólefnasambanda, hefur verið sýnt fram á jákvæð áhrif í forvarnir og meðhöndlun aldurstengdra kvilla, húðskemmda, sýkinga, illkynja sjúkdóma og hjarta- og æðasjúkdóma, en hugsanleg notkun þeirra við meðhöndlun á iktsýki er gefið af andoxunarefnum og bólgueyðandi virkni þeirra. Andoxunarvirkni pólýfenóla hefur verið mikið rannsökuð, þar á meðal hreinsun sindurefna, minnkun á hýdróperoxíðframleiðslu og bælingu á fituoxun [24].

Slembiröðuð krossrannsókn metin andoxunargetu græns tes við mismunandi styrk pólýfenóls og sýndi línulega fylgni milli andoxunarinnihalds græns tes og andoxunargetu plasma [25].

Tæknilegar og læknisfræðilegar framfarir hafa veitt betri skilning á samskiptum ýmissa pólýfenóla við leiðir bólgusvörunar. Pólýfenól hafa bólgueyðandi eiginleika vegna nokkurra aðferða, eins og hér segir:● Stjórnun á virkni sýklóoxýgenasa-2;

Hömlun á eicosanoid-myndandi ensímum (fosfólípasa A2 og sýklóoxýgenasa);

● Hindrun á NO losun;

● Stjórnun cýtókína;

● Hindrun á NF-kB;

● Reglugerð um MAPK feril [24].

Pólýfenólum hefur í grundvallaratriðum verið skipt í fjóra vel þekkta flokka, sem hér segir: fenólsýrur, flavonoids, stilbenes og lignans.

Núverandi rannsókn miðar að því að meta náttúrulega útdrætti flavonoids, fenólsýra, stilbena og annarra fenólefnasambanda sem hafa verið rannsökuð fyrir bólgueyðandi og andoxunareiginleika gegn iktsýki. Oxunarálag og bólga í liðvefjum í liðum tengist framgangi og alvarleika þessa sjúkdóms, einnig sýnt af dýralíkönum með slitgigt (OA). Núverandi bókmenntir benda til þess að pólýfenól (eins og quercetin, rutin, morin, o.s.frv.) sýni mótandi áhrif á frumurnar sem taka þátt í bólgu, sem sýnir hugsanlega notkun þeirra til að hámarka stjórnun iktsýkismeðferðar.

2. Meingerð iktsýki

Fjölmargar rannsóknir hafa sýnt fram á hlutverk ROS í framvindu sjúkdómsbólgu í langtíma liðkvilla eins og RA9. Þar af leiðandi gæti það hjálpað til við þróun nýrra iktsýkismeðferðar og lyfjaleiða að öðlast betri þekkingu á flóknu samtengingunum á milli þessara leiða.

RA framleiðir ROS með tveimur meginaðferðum: virkum fjölbreytikjarna frumum (PMNs) og frumudep í bólguliðum. Fituperoxun á sér stað ef þessar hvarfgjarnu tegundir eru ekki hreinsaðar. Fjölómettað og ómettuð fita voru oxuð við lípíðperoxun til að móta lípíðperoxýl byltingarkennda, sem síðan, á þeim tímapunkti, leiddi til aukinnar oxunar á fjölómettaðri og ómettuðum fitu, sem hugsanlega olli skemmdum á frumuhimnunni. Sýnt hefur verið fram á að fituoxunarvörur valda oxunarskemmdum í liðvökva og vefjum í RA liðvökva. Í blóðvökva iktsýkissjúklinga fannst tilkomumikið meira áberandi magn af byltingarkenndum súperoxíð anjónum og HO Extended SOD virkni er líkleg til að ákvarða súperoxíð anjón byltingarkennda í plasma til að framleiða vetnisperoxíð. Þar að auki fannst ekki CAT eða glútaþíon afeitrun H2O2 [26]. Aukin blóðfituperoxun hjá fólki gæti hafa náðst með því að vetnisperoxíð hefur verið umbreytt í hýdroxýl með járni vegna minnkaðs transferrínmagns. Við venjulegar aðstæður er sýnt fram á að köfnunarefnisoxíð (NO) stýrir virkni T-frumna, á meðan óhófleg myndun NO gæti falið í sér bilun í T-eitilfrumum [27,28]. Magn NO í plasma hjá sjúklingum með iktsýki var verulega frábrugðin samanburði við samanburðarhópa í rannsókninni. Eins og með NO, þá eru sterk neikvæð tengsl við GSH, sem búast má við að bæti upp áhrif innanfrumu andoxunarhringa án ensíma vegna viðbragða þeirra við aukinni NO2 myndun [29].

Nokkrar rannsóknir á iktsýkisjúklingum hafa fundið merki um aukna innræna myndun, sem bendir til þess að NO offramleiðsla geti átt þátt í meingerð sjúkdómsins. Aðalstaður NO í iktsýki er bólginn liður [21]. Nokkrir vísindamenn fundu tengsl milli nítrítmagns í sermi og virkni iktsýkissjúkdóms eða röntgenmyndaskemmda, en aðrir ekki. Hjá fólki með iktsýki var bent á tengsl milli verkunar sjúkdóms og tilvistar oxunarálags [30]. Mismunandi sérfræðingar hafa ekki fundið nein veruleg tengsl milli verkunar sjúkdómsins og tilvistar oxunarþrýstings hjá sjúklingum með iktsýki. Til að verja lífræna kerfið fyrir oxunarskaða hafa komið upp mörg varnarkerfi. Tengingin milli rauðkorna SOD og RA er ekki að fullu þekkt [21].

3. Pólýfenól og iktsýki

Pólýfenól virka á þrjár leiðir til að hægja á hreyfingu iktsýki: bólguferlar, oxunarferlar og apoptotic leiðir. Pólýfenól hafa í grundvallaratriðum áhrif á bólgukerfið í gegnum MAPK brautina og leiðbeiningar um NFATC1 gæði í beinþynningar. MAPK, ILs 1 og 6, TNF- , NF-kB, JNK, utanfrumumerkjastýrður kínasi (ERK1/2), virkjaprótein-1(AP-1) og COX-2 tákna hluta af mikilvægum ögnum sem tengjast þessum ferlum [31].

3.1. Fenólsýrur

Einkennandi fenólsýrur eru hýdroxýbensósýrur og hýdroxýkanilsýrur. Fenólsýrur eru næstum 33 prósent af fjölfenólefnum í mataræði okkar og má finna í náttúrulegum plöntuefnum; þó eru þær mikið af eitruðum náttúruvörum. Venjulegar fenólsýrur innihalda koffein ætandi, gallísk ætandi og ætandi. Fenólsýrur hafa árásargjarn verkun á RA. Þegar einfrumur nagdýra og átfrumna eru fyrirfram útsettar í tuttugu og fjórar klukkustundir fyrir ferulic ætandi efni, sem fannst í korni og grænmeti, náttúrulegum vörum og hnetum, hafa þau áhrif á atómeiginleika virkjuðrar T frumu C1 (NFATc1), c-Fos , NF-kB, Tartrat-öruggur ætandi fosfatasi, netmatrix metalloproteinasar (MMP)-9 og katepsín [32]. Í lifur og miltisfrumum hjá liðagigtarrottum var N-ferúlóýl serótónín (Nf-5HT), náttúrulegt pólýfenól úr Leuzea carthamoides, hamlaði C-viðbragðsprótein (CRP), 12/15-lípoxýgenasa (LOX) ), TNF-, reynslusögulegur NO synthasi (iNOS) og IL-1. Rannsóknin notaði 3 mg/kg af Nf-5HT og stóð í 28 daga [33]. Klórógensýra frá Gardenia jiasminoides hamlaði p38, utanfrumumerkjastýrðum kínasa (ERK) og fosfórýleringu og kom af stað T frumu ávöxtun mRNA eiginleika (NFATcl). Sömuleiðis, í 4 daga, þegar tíu, tuttugu og fimm eða fimmtíu g/mM af CGA voru veitt til beinmergsátfrumna (BMM), var niðurbrot af völdum lípópólýsykru (LPS) studd in vivo [34].

TNF-x, IL-1 og IL-6 eru bólgueyðandi frumudrep sem taka þátt í að stjórna ónæmissvörun við iktsýki og tengjast bólguferlum og örvun á beinþynningarvirkni. Mítógenvirkjaðir próteinkínasar (MAPK) gegna lykilhlutverki við að stjórna framleiðslu þessara bólgueyðandi frumuefna, sem leiðir til liðbólgu og eyðileggingar [35]. Vegna þátttöku þeirra í ýmsum lífeðlisfræðilegum aðferðum hafa þau orðið hugsanleg lækningaleg markmið til að meðhöndla iktsýki. TNF-x(etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-1(anakinra, canakinumab, gevokizumab) og IL-6 hemlar (tocilizumab, sarilumab, elotuzumab) eru líffræðileg lyf fáanleg á lyfjamarkaði til meðferðar á iktsýki. Ennfremur er p38 MAPK efnilegt markmið fyrir mörg lækningalyf sem eru í öðrum áfanga prófunar [36].

Viðtakavirkjari kjarnaþátta kappa-B-bindils (RANKL) og Thrombin receptor-activating peptide (TRAP) viðtaka styðja bólgusýknurnar IL-1b, IL-6,IL-17, og iNOS(COX-2) sem örvar myndun efnasambanda og NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos og NF-KB-p65, og NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Efnafræðileg uppbygging nokkurra fenólsýra er sýnd á mynd 1.

3.2. Stilbenes

Stilbenin, 1,2-dífenýletýlen, skiptast í tvær tegundir: Trans ísómerurnar eru (E)-stilbenar, en cis-ísómerurnar eru (Z)-stilbenar [38]. Stilbene er pólýfenól sem hefur bólgueyðandi, frumulíf og andoxunareiginleika. Það áberandi af ofangreindum 400 náttúrulegum stilbenum er resveratrol (RSV). RSV hefur nýlega verið skilgreint sem nýr mögulegur meðferðarkostur til að bæla bólgu í múslíkani af liðagigt af völdum kollagena. Þar að auki, út frá þessum niðurstöðum, hafa klínískar rannsóknir verið þróaðar til að sýna fram á jákvæð áhrif RSV á iktsýkisjúklinga.

Slembiröðuð klínísk samanburðarrannsókn sem tók til 100 iktsýkisjúklinga hefur sýnt að það að bæta RSV sem hjálparefni við hefðbundin gigtarlyf (leflúnómíð, hýdroxýklórókín, súlfasalasín, metótrexat) bætir verulega gildi klínískra (28 liðafjölda) og lífefnafræðilegra próteina (C). , TNF-, útfellingarhraði rauðkorna, IL-6), sem og sjúkdómsvirkniskor [39]. Mögulegur verkunarmáti RSV felst í því að hindra MAPK boðleiðir með því að draga úr ROS uppsöfnun, ásamt því að draga úr súrefnisframkallanlegum þáttum 1 (HIF-1) ​​miðlaðri æðamyndun [40].

Fibroblast-like synoviocytes (FLS) eru sérhæfðar frumur staðsettar í liðhimnunni. Í tengslum við RA eru FLS virkjuð og geta framleitt MMP, en geta einnig örvað RANKL tjáningu, sem leiðir til beinveðrunar og eyðileggingar á brjóski. Mikilvægt hlutverk FLS í meingerð iktsýki og samspil þeirra við aðrar frumur bendir til þess að þessar frumugerðir gætu verið nýtt markmið fyrir iktsýkismeðferð [41].

Sykursýkishemlar draga ekki aðeins úr árásargjarnri FLS svipgerð heldur koma einnig í veg fyrir vefja- og brjóskskemmdir í nokkrum gerðum liðagigtar. Efnið bældi Beclin one, LC3A/B og mangan-víkjandi súperoxíð dismutasa (MnSOD) og hvatti til MtROSs í FLS af hvarfgjörnum amyloids (AA) sem voru gefin í skömmtum fimm, fimmtán og fjörutíu og fimm mg/kg af RSV yfir tvær vikur [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, prostaglandín E2 (PGE2), nikótínamíð adeníndínúkleótíðfosfat (NADPH) oxidasar (ROS) [43] og NF-kB voru öll bæld í FLS í mönnum eftir a 50 g skammtur í 24 klst. Í prófi þar sem resveratrol var notað í skömmtum 6,25, 12,5, 25 og 50 μM á liðhimnu manna, hafði resveratrol sömu áhrif með því að móta IL-1, MMP-3, p-Akt og PI3K -Akt [39]. Gögn úr bókmenntum sýna að þriggja mánaða slembiraðað, stýrð klínísk tilraun var gerð þar sem fimmtíu sjúklingar fengu 1 g RSV hylki. RSV meðferð hafði töluverðan lækningalegan ávinning við iktsýki, samkvæmt þessari rannsókn [39]. Bólgnir 28-liðafjöldi (SJC-28), viðkvæmur 28-liðafjöldi (TJC-28), CRP, útfellingarhraði rauðkorna (ESR), ókarboxýlerað osteókalsín (UCOC), MMP -3, TNF, IL-6 og DAS28-ESR(Diseases Activities Score-28 fyrir iktsýki með ESR) eru einnig lækkaðar [44].

Þar að auki, með 20 mg/kg skammti, lét RSV ábendingar um iktsýki með því að lækka immúnóglóbúlín G(lgG1, IgG2a). Útstreymi I-17 og interferóns (IFN)- minnkaði eftir að hafa meðhöndlað rottueyðandi eitla (DLN) frumur og Th frumur með fjörutíu M RSV í 3 daga. Innrennsli 30 M eða 50 M í 3 daga kæfðu TH-17 og IL-17 í svipaðri frumulínu. Efnafræðileg uppbygging 1,2-dífenýlmetans og resveratróls er sýnd á mynd 2.

3.3. Flavonoids

Flavonoids eru eins konar pólýfenól sem samanstendur af tveimur fenýlhringjum sem eru skipulagðir í 15-kolefnisbyggingar. Sennilega áberandi flavonoids eru quercetin og epigallocatechin-3-gallate (EGCG), flavonoid sem finnast intea. Byggingar quercetins og epigallocatechin-3-gallats eru sýndar á mynd 3.

Þessi náttúrulegu efnasambönd hafa bólgueyðandi eiginleika og eru fjandsamleg kólínesterasa og eru því notuð til að meðhöndla margs konar sjúkdóma. Flavonoid-ríkt mataræði, til dæmis, hefur verið tengt við minni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum [45]. Sítrusflavonoids geta haft áhrif á fituefnaskipti og er hægt að nota til að meðhöndla efnaskiptasjúkdóma. Bólgueyðandi eiginleikar flavonoids eru notaðir til að draga úr einkennum RA [46]. Þegar 3 mg á 0,3 ml af -glúkósýlhesperidíni voru gefin þrisvar í viku í 31 dag fyrir kollagen-framkallaða liðagigt (CIA) rotta líkan, sýndi það áhrif gegn iktsýki í gegnum niðurstýringu æxlisdrepsþáttar ( TNF)[47,48]. EGCG, öflugt efnasamband frá Camellia sinensis, hafði and-RA eiginleika fyrir iktsýkisverki í mönnum sem versna liðvefjafrumur (RASF), þegar það var gefið í 12 klst, með því að lækka þekjudaufkyrninga-byrjandi peptíð (ENA)-78, stjórnað af Virkjun, venjuleg T fruma tjáð og væntanlega seytt (RANTES) og vaxtarstýrt krabbameinsgen (GRO)-IL-1-örvaði MMP-2 [49]. Í RA liðvefjafrumum úr mönnum (RASF) hamluðu EGCG skammtar upp á 125.250 og 500nM í 24 klst myndun MAPK, MMP-1, MMP-3, p-extracellular regulated kínasa (ERK)1/2, p-JNK, p-p38 og AP-1 (RASF) [50].

Þegar CIA rottur voru meðhöndlaðar með 10 mg skammti fyrir hvert kg líkamsþyngdar í þrjár vikur, voru IL-6, TNF og interferon (IFN)- haldið í skefjum, en and-gerð II kollagen (CII) skýr IgG1 mótefni voru virkjaðar [51]. Aðhald á myeloperoxidasa með EGCG við tíu mg/kg í fimm daga afhjúpaði ávinninginn gegn iktsýki í liðagigt (PIA), myeloperoxidasa (MPO)[52], CTR, kolsýruanhýdrasa II, katepsín K, alfa- og beta -integrins og NF-ATcl svöruðu öll neikvæð í beinþynningar og músum úr mönnum eftir 15 daga meðferð við 20 og 50 M [53].

3.4.Önnur efnasambönd

Mismunandi pólýfenól voru skoðuð á svipaðan hátt vegna misvísandi eiginleika þeirra gegn iktsýki. Extra virgin ólífuolía (EVOO) polyphenol, sem var unnið úr extra virgin olíu, hamlaði RA í músum með kollagen-framkallaða liðagigt (CIA). EVOO fjölfenól

voru framkölluð í um það bil 2 vikur með því að minnka TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, INK og P65[54,55]. Önnur aðferð til að auka aðgengi CA er með því að framleiða CM-staflað Ns (CM-Ns). Þeir notuðu einnig þrjá mismunandi könnunarhópa og einn viðmiðunarhóp til að undirbúa tilraunir sínar. Engu að síður er engin athugun á undiratómahluta CM-N mótlyfsins fyrir RA áhrifum [56]. Önnur rannsókn kannaði hvernig emodin hefur áhrif á apoptósuleiðina, með áherslu á B-frumu eitilfrumukrabbamein prótein 2 (Bcl-2) tengd X(Bax) óreglu og kaspasa 3 og caspasa 9 upphaf [57].

Pólýfenól gegna leiðandi hlutverki við að draga úr RA einkennum. Hins vegar eru oxunar- og apoptótísk kerfi ekki almennt rædd í rannsókninni. Eiginleikar pólýfenóla gegn RA hafa fyrst og fremst verið rannsakaðir varðandi bólguferli. Nokkrar rannsóknir beindust að andoxunar- og apoptótískum áhrifum pólýfenóla, sem draga úr RA einkennum, en þær voru fáar. Búist er við að meiri könnun muni skilja atómkerfi polyphenols andoxunar- og apoptótísk virkni í RA sjúkdómsvaldandi ferlum [58]. 4. Plöntupólýfenól sem miða á oxunarálag og bólgu

Pólýfenól eru umbrotsefni þróuð af plöntum, þar á meðal lífrænar vörur, lauf og gelta. Pólýfenól eru mikið í mörgum eðlilegum náttúruvörum (vínberjum, kirsuberjum, eplum, granatepli og appelsínum)[59], kryddi og bragði. Þessi efni hafa bólgueyðandi og andoxunaráhrif, auk forvarnarefna. Andoxunareiginleikar pólýfenóla eru háðir getu til að hreinsa ROS sameindir, bæla tjáningu prooxidant gena í liðum og koma á framfæri andoxunargenum eins og SODs og catalases [60,61].

Þeir sýna einnig bólgueyðandi eiginleika sem eru háðir getu þeirra til að hindra bólgueyðandi merkjaspor, þar á meðal (MAPK), AP-1 og NF-kB. Ýmsar rannsóknir hafa sýnt að pólýfenól efni, aðallega þekkt fyrir andoxunar- og bólgueyðandi eiginleika, geta hjálpað til við að koma í veg fyrir OA [61-63]. Mörg pólýfenól hafa verið rannsökuð in vitro og in vivo líkön af OA, þar á meðal granatepli útdrætti, Butlin, grænt te pólýfenól, EGCG, resveratrol, wogonin, quercetin, harpagoside, curcumin, morin, o.fl. Nýlega var sýnt fram á að Butein, kalkón- ríkt þykkni af Butea monosperma blómum, rétt eins og ómengað Butein, hafði umtalsverða krabbameins-fyrirbyggjandi eiginleika og bældi myndun IL-sex og málmpróteasa í chondrocytes með því að auka sjálfsát í gegnum virkjaða próteinkínasa (AMPK)/mTOR boðleiðina [62]. Bútein virkjar AMPK með því að auka fosfórun AMPKThr172 og hindrar hreyfingu mTOR með því að draga úr fosfórun MTORSer-2448 [63].

Að auki kom í ljós að sameining útdráttar af Scutellaria baicalensis með hreinum wogonínum hindrar útflæði IL-6, COX-2,iNOS og málmpróteasa sem IL-1 setur af stað, sem og þróun PGE2 og NO. Í nauðsynlegum kondrocytum úr mönnum hjálpa wogonín hreyfingu Nrf2, sérfræðingur skráastjórnunar andoxunarvarnarpróteina, þar sem sköpun HO1 býður upp á vernd gegn IL-1-völdum oxunarálagi [64]. Harpagoside, iridoid, bælt IL-1, olli myndun MMP-13 og fjölda bólgueyðandi frumu- og efnavaka, þar á meðal IL-6, í ómissandi OA chondrocytes úr mönnum með því að hefta cFos/AP-1 merkjaleiðin, sem var laus við c-Jun og NF-kB leiðina [65]. Harpagoside, þegar það var blandað með glúkósamínhýdróklóríði, kondroitínsúlfati, metýlsúlfónýlmetani og brómelaínseyði, bældi framleiðslu á IL-1 og TNF-a í formalínvirku OA líkani ]66).

Curcumin, fenýlprópanóíð og aðalþátturinn í túrmerik, hefur skemmtilega bragð, með bólgueyðandi eiginleika sem hafa verið sýndar. Curcumin og resveratrol eru nokkur af frægustu efnasamböndunum sem þekkt eru fyrir bólgueyðandi og lækningaeiginleika þeirra, sem sýna einnig ýmis boðsameindamarkmið sem virka á frumustigi sem styður OA og RA sjúkdómsvalda. TNF- er aðal eftirlitsaðilinn í OA og RA og þessum áhrifum er viðhaldið með virkjun NF-kB. Þó er vitað að TNF- er helsti öflugi NF-kB virkjarinn [67-69]. Hugsanleg hreyfing curcumins hefur verið sýnd í ýmsum in vitro og in vivo rannsóknum með því að nota chondrocytes, brjósklos og úrval dýralíkana [70-72]. Inntöku curcumins og tetrahýdró-curcumins dró úr framleiðslu á IL-1, IL-six og málmpróteasa í rottum og músum af tilraunasjúkdómum, en létta einnig sársauka og hrörnun brjósks [71]. Ensímbreytt curcumin dró úr bólgum og hægði á OA í fremri krossbandsþrengsli (ACLT) af völdum OA í kanínum líkani [73]. Ferulic acid (FA)[74], curcumin afleiða sem finnast í frumuskiptingum mismunandi plantna, sem inniheldur hafrar, hrísgrjón og appelsínu- og eplafræ, hefur bólgueyðandi og andoxunareiginleika og hefur sýnt sig að hindra TNF og IL{ {16}} tjáning þegar hún verður fyrir H2O2[75]. Sýnt hefur verið fram á að resveratrol dregur úr sjúkdómseiginleikum [76].

Resveratrol (trans-3,4',5-tríhýdroxýstilben) finnst aðallega í vínberjahýði og víni, hnetum, pistasíuhnetum, bláberjum, mórberjum, kakói og súkkulaði, soja o.s.frv. Tjáning iNOS og NO í Artesunate attenuates(ACLT) OA kanínum minnkaði með innrennsli resveratrols í liðum [77]. Hjá nagdýrum með OA í tilraunaskyni minnkaði resveratrol tjáningu IL-1, TNF- og IL6. Resveratrol bældi NF-kB og AP1 merkjaleiðir [78], sem dró úr AGE-kveikju myndun iNOS, COX-2 og MMP-13 í chondrocytes [79]. Resveratrol setti SIRT1 í chondrocytes bældi NF-kB upphaf og dró úr IL-1-virkjaðri iNOS sköpun í chondrocyte manna [80]. Ólífuolía inniheldur mikið af pólýfenólum og er neytt reglulega í Miðjarðarhafsfæði [81,82]. Sýnt hefur verið fram á að ólífuolía virkar á vellíðan og getu liða í nokkrum in vitro og in vivo rannsóknum. Pólýfenólhýdroxýtýrósólið í ólífuolíu virkjar sjálfsát og stöðvar dauðsföll af völdum frumufrumna [83]. Í nagdýralíkani af ACLT-kveikju OA hafði inntöku meðferðar með jómfrúarolíuríkri fæðu mildandi áhrif, minnkaði IL-6 liðskiptingu , og stækkað lubricin liðskipti [84,85]. Þessi rannsókn og aðrar rannsóknir styðja notkun á ólífuolíuríku mataræði sem raunhæfur kostur til að viðhalda heilbrigðri liðastarfsemi [83-85].

Til viðbótar við plöntuútdregnu efnasamböndin sem fjallað er um hér að ofan, hefur verið sýnt fram á að nokkur auka pólýfenól dregur úr oxunarþrýstingi og versnun í chondrocytes, rétt eins og í OA meingerð. Sýnt var fram á að imperatorín (efri umbrotsefni sem finnast í Apiaceae og Rutaceae fjölskylduplöntum) takmarkar iNOS liðskiptingu og NO aldur með því að hefta ERK1/2-AP1(cFos/cJun) leiðina[86l; það festist við iNOS og hindrar virkni þess, samkvæmt rannsóknarniðurstöðum [87].

Genistein, ísóflavón, minnkaði COX-2, iNOS og NO myndun í chondrocytes eftir útsetningu fyrir LPS og IL-1 í in vitro rannsókn. Í mónónatríumjoðasetati (MIA) framkölluðum OA í rottum, minnkaði vatnskenndur útdráttur af Java te (Orthsiphonstamineus) bólgu og minnkaði alvarleika OA í brjósklosum [88,89].

Ólífu- og vínberafrækjarni sem er hátt í hýdroxýtýrósóli og prósýanídínum (HT/PCy) hamlaði framleiðslu á iNOS, COX-2 og málmpróteasa í chondrocytes sem komu af stað með IL-1 og sýndu vörnandi áhrif á æðasjúkdóma í OA líkönum eftir áverka í músum og kanínum [90]. In vivo rannsóknir sýndu að mataræði sem var auðgað með oleuropein minnkaði á áhrifaríkan hátt liðbólgu og blóðþéttni PGE2 í naggrísalíkani af sjálfsprottnum OA. Í kondrocytum úr mönnum dró klórógensýrumeðferð úr myndun PGE2 og NO og hindraði tjáningu iNOS og COX-2 framleidd af IL-1 [91].

Þess vegna reyndust pólýfenól hreinsa ROS, virkja varnarkerfi andoxunarefna í chondrocytes og loka fyrir bólgueyðandi boðleiðir, sem dró úr bólgu. Framtíðarrannsóknir ættu að einbeita sér að því að skila lækningagildum pólýfenólefna til skemmdra liða, sem er grundvallartakmörkun á OA meðferð. Þetta myndi bæta virkni lyfja og liðaheilbrigði og virkni. Að lokum hafa pólýfenólsambönd möguleika á að þróast sem árangursríkar meðferðir við OA, samkvæmt nýlegum rannsóknum.

Þessi grein er dregin út úr Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules