Meinalífeðlisfræði COVID-19- tengd bráða nýrnaskaða
Mar 26, 2022
Matthieu Legrand1,2,Samira Bell3o.fl
Ágrip |Þótt öndunarbilun og súrefnisskortur séu helstu birtingarmyndirCOVID-19, nýruþátttaka er líka algeng. Fyrirliggjandi vísbendingar styðja ýmsar hugsanlegar meinalífeðlisfræðilegar leiðir þar sem bráður nýrnaskaði (AKI) getur þróast í tengslum viðSARS-CoV-2sýkingu. Vefjameinafræðilegar niðurstöður hafa bent á bæði líkindi og mun á AKI hjá sjúklingum meðCOVID-19og hjá þeim sem eru með AKI í blóðsýkingu sem ekki tengist COVID. Bráður pípuskaði er algengur, þó hann sé oft vægur, þrátt fyrir verulega minnkunnýruvirka. Altækur blóðaflfræðilegur óstöðugleiki stuðlar mjög líklega að pípluskaða. Þrátt fyrir lýsingar á COVID-19 sem frumustormsheilkenni, er magn frumuefna í blóðrás oft lægra hjá sjúklingum meðCOVID-19en hjá sjúklingum með bráða öndunarerfiðleikaheilkenni af öðrum orsökum enCOVID-19. Ítrekað hefur komið fram vefjabólga og staðbundin íferð ónæmisfrumna og gætu haft mikilvægan þátt ínýrumeiðslum, eins og æðaþelsskaða og segamyndun í smáæðum. Niðurstöður um mikið veirumagn hjá sjúklingum sem hafa látist af völdum AKI benda til þess að veiruinnrás hafi verið framlag í nýru, þó að vandamálið um nýrnasótt sé enn umdeilt. Einnig hefur verið greint frá skertri tegund I interferónsvörun hjá sjúklingum með alvarlegaCOVID-19. Í ljósi þessara athugana eru hugsanlegir meinalífeðlisfræðilegir aðferðirCOVID-19-tengd AKI getur veitt innsýn í meðferðaraðferðir.
Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
cistanche tubulosa þykkni duftfyrirnýru
Alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 (SARS-CoV-2) var fyrst lýst í desember 2019 og ber ábyrgð á kransæðaveirusjúkdómnum 2019 (COVID-19) og núverandi heimsfaraldri. Lungnabirtingar COVID-19 eru mest áberandi, en bráðarnýruskaði (AKI) er nú einnig viðurkennt sem algengur fylgikvilli sjúkdómsins og er oft áberandi við innlögn á sjúkrahús. Þrátt fyrir að fyrstu skýrslur frá Kína hafi bent til tiltölulega lágs hlutfalls nýrnaþátttöku 1–4, benda síðari skýrslur frá Bandaríkjunum og Evrópu til mun hærri tíðni AKI, sérstaklega á gjörgæslu, með allt að 45 prósent sjúklinga á gjörgæsludeild (ICU) ) sem þarfnast nýrnauppbótarmeðferðar (KRT)5–8. Dánartíðni meðal sjúkrahússjúklinga með COVID-19-tengt AKI (COVID-19 AKI) er hærri en hjá þeim sem eru án nýrnaþátttöku8,9. Eins og á við um öll tilvik um AKI í tengslum við fjöllíffærabilun sem krefst innlögn á gjörgæsludeild, er dánartíðni meðal sjúklinga sem leggjast inn á gjörgæsludeild með COVID-19 AKI sem þarfnast KRT sérstaklega hár10. Frásagnarskýrslur um skort á bata nýrna hjá þeim sem lifa af miðað við það sem greint er frá fyrir aðrar tegundir AKI eru sérstakar áhyggjur7,9,10. Hins vegar eru langtímaárangur sjúklinga ekki enn skilinn að fullu þar sem þær eru flóknar vegna langvarandi sjúkrahúsinnlagna og skorts á eftirfylgni. Erfitt er að ganga úr skugga um raunverulega faraldsfræði COVID-19 AKI vegna mismunar á undirliggjandi fylgisjúkdómum þýðanna sem skoðaðir voru, sem og mögulegs breytileika í framkvæmd og aðferðum við greiningu og tilkynningar um AKI. Aldur, saga um háþrýsting og sykursýki hafa ítrekað verið tengd meiri hættu á AKI hjá sjúklingum með COVID-19. Langvinnur nýrnasjúkdómur (CKD) er vel þekktur áhættuþáttur fyrir AKI hjá sjúklingum á sjúkrahúsi og var gefið til kynna að hann væri mikilvægasti áhættuþátturinn fyrir AKI sem þarfnast KRT hjá 3.099 bráðveikum sjúklingum með COVID-19 (tilvísun 9). Reyndar hafa nokkrar faraldsfræðilegar rannsóknir sýnt greinilega fram á að langvinn nýrnasjúkdómur er mikilvægur og óháður áhættuþáttur fyrir verri útkomu í COVID-19. Tilfellasamanburðarrannsókn frá 2021 þar sem sjúklingar með COVID-19 voru bornir saman við danska almenna íbúafjöldann með tilliti til aldurs, kyns og fylgisjúkdóma benti til tengsla milli lægri áætlaðrar gauklasíunartíðni (eGFR) og tíðni sjúkrahúsgreindra COVID{{ 29}} og dauða10. OpenSAFELY greining á breytum tengdum COVID-19-tengdum dauðsföllum í ~17 milljónum sjúklinga benti á CKD sem einn algengasta fylgisjúkdóminn sem tengist dánartíðni (HR 2,52 fyrir sjúklinga með eGFR)<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">12.
Lækkuð GFR og RFR gildi geta einnig stutt þróun AKI, eins og faraldsfræðilegar rannsóknir gefa til kynna. Í rannsókn á 4,020 sjúklingum á sjúkrahúsi með COVID-19 í röð í Wuhan, Kína, voru 285 (7,09 prósent) auðkennd með AKI. Bæði snemma og seint form AKI (þ.e. AKI við kynningu og AKI sem þróast eftir kynningu) tengdust aukinni hættu á dánartíðni á sjúkrahúsum. Þar að auki tengdust langvinn nýrnasjúkdómur, eldri aldur og magn bólgulífsmerkja aukinni hættu á seint AKI13. Í annarri rannsókn á 1.603 sjúklingum sem voru lagðir inn í röð á háskólasjúkrahúsi á Spáni sýndu 21,0 prósent sjúklinga hækkuð kreatínínmagn í sermi við innlögn, þar af 43,5 prósent með langvinnan nýrnasjúkdóm; 11,4 prósent sjúklinga með eðlilegt kreatínínmagn í sermi við innlögn þróuðu AKI14. Í enn einni rannsókn á 777 sjúklingum á sjúkrahúsi í Genúa, Ítalíu, þróuðu 176 (22,6 prósent) AKI; af þeim sýndu 79 (45 prósent) bráða versnun á fyrirliggjandi langvinnri lungnabólgu og 21 (12 prósent) þurftu KRT. Óháðar breytur fyrir þróun AKI voru tilvist nýrnabilunar, C-viðbragðs próteinmagns og þörf fyrir öndunarstuðning15. Engu að síður er ljóst að meinalífeðlisfræðin er margþætt og mismunandi undirsvipgerðir COVID-19 AKI eru til. Í þessari umfjöllun ræðum við núverandi skilning á meinalífeðlisfræði COVID-19 AKI, skoðum hugsanlega aðferðir sem SARS-CoV-2 sýking gæti haft bein og óbein áhrif á nýru og þætti sem eru ekki sérstakur fyrir COVID-19 en getur haft áhrif á nýrnastarfsemi með blóðaflfræðilegum breytingum og/eða víxlun líffæra (mynd 1).
Eiginleikar COVID-19 AKI
Faraldsfræði
Tilkynnt tíðni og alvarleiki AKI í umhverfi COVID-19 fer eftir klínískum aðstæðum og skilgreiningum sem notaðar eru. Flestar rannsóknir hafa notað nýrnasjúkdómsbætandi alþjóðlega útkomu (KDIGO) skilgreiningu á AKI og nokkrar rannsóknir sem hafa notað þessa skilgreiningu hafa greint frá því að allt að 30–50 prósent sjúkrahússjúklinga með COVID-19 fái einhvers konar AKI, með hækkandi hlutfalli hjá þeim sem þurfa á gjörgæslu að halda3,7,9,12,13. Samkvæmt einni frumgreiningu frá 2020 var samanlögð tíðni AKI meðal sjúkrahússjúklinga með COVID-19 28,6 prósent (95 prósent CI 19,8–39,5) í Bandaríkjunum og Evrópu og 5,5 prósent (95 prósent CI 4,1–7,4) ) í Kína16. Á heimsvísu, meðal sjúklinga sem eru lagðir inn á gjörgæsludeild, er áætlað að 29 prósent hafi AKI; þetta hlutfall er allt að 78 prósent hjá þeim sem þurfa þræðingu17. Aðrar rannsóknir hafa greint frá því að allt að 20 prósent sjúklinga á gjörgæsludeild þurftu KRT18-22. Í umfangsmiklum afturskyggnum, athugunarhópi heilbrigðiskerfis í New York borg, þróuðu 46 prósent af 3.993 inniliggjandi sjúklingum AKI með 39 prósent , 19 prósent og 42 prósent með KDIGO stig 1, 2 og 3 AKI, í sömu röð19. Þessi gögn endurspeglast í sérstökum stórum hópi sjúklinga í New York, þar af 3.854 (39,9 prósent) með COVID-19 AKI á legudeildum, með 42,7 prósent , 21,8 prósent og 35,5 prósent með stig 1, 2 og 3 AKI, í sömu röð8. Í þessum öðrum hópi, sem einnig innihélt bæði sjúklinga á deild og gjörgæsludeild, fengu 638 af 1.370 sjúklingum með AKI á stigi 3 (46,5 prósent, eða 16,6 prósent af heildinni) KRT. Mikilvægt er að báðar þessar hóprannsóknir eru takmarkaðar að því leyti að þær notuðu aðeins kreatínínviðmið í sermi í KDIGO samstöðuskilgreiningum til að bera kennsl á þá sem eru með AKI. Athyglisvert hefur verið greint frá víðtækum landfræðilegum mismun á tíðni AKI meðal bandarískra öldunga sjúklinga á sjúkrahúsi með COVID-19, á bilinu 10 prósent til 56 prósent 23. Þessi niðurstaða ásamt vísbendingum um að tíðni COVID{{64} } AKI hefur minnkað með tímanum (úr 40 prósentum í mars 2020 í 27 prósent í júlí 2020)23 með svipaðar niðurstöður sem greint var frá í New York rannsókn24, bendir til þess að breytingar á meðferð sjúklinga hafi haft jákvæð áhrif á nýrnaafkomu og tíðni AKI meðal sjúklinga með COVID-19.
Klínískir eiginleikar
Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >50 prósent sjúklinga án AKI eins og skilgreint er af KDIGO kreatínínviðmiðunum í sermi voru með blóðmigu og yfir 70 prósent fengu próteinmigu. Tilvist óeðlilegrar þvaggreiningar hjá þeim sem uppfylla ekki skilgreininguna á AKI bendir til tilvistar nýrnaskaða án merkjanlegra bráðra breytinga á nýrnastarfsemi. Tilkynnt hefur verið um Fanconi-heilkenni (sem einkennist af próteinmigu, fosfatsleka í nýrum, ofþvagi og blóðsykurmigu) á undan AKI25 (mynd 2). Þessi kynning er í samræmi við stig 1S í nýjum ráðleggingum um AKI stigun þegar vísbendingar eru um nýrnaskaða sem ekki er greint með kreatínín- og þvagframleiðsluviðmiðunum26
Meinalífeðlisfræði COVID-19 AKI
Talið er að meinalífeðlisfræði COVID-19 AKI feli í sér staðbundin og almenn bólgu- og ónæmissvörun, æðaþelsskaða og virkjun storkuferla og renín-angíótensínkerfisins31,35. Bein veirusýking með nýrnasýkingu af veirunni hefur einnig verið lögð til en er enn umdeild36.
Ósértækir þættir sem eru algengir hjá alvarlega veikum sjúklingum, svo sem vélræn loftræsting, súrefnisskortur, lágþrýstingur, lágt útfall hjarta og eiturverkanir á nýru, gætu einnig stuðlað að nýrnaskaða og/eða hnignun í starfsemi þeirra sjúklinga sem verst eru fyrir áhrifum (Rammi 1) .
Önnur greining á nýrnasýnum úr vefjasýni úr 17 sjúklingum með SARS-CoV-2 sýkingu og aðallega væg COVID-19 einkenni benti á AKI og próteinmigu hjá 15 og 11 sjúklingum, í sömu röð. Bráður pípulaga skaði (n=14; 82 prósent), fallhnoðrakvilli (n=7; 41 prósent) og æðaþelsskaðar eða segamyndun í öræfa (n=6; 35 prósent) voru algengustu vefjafræðilegu niðurstöður41 (viðbótartafla 1). Veirugreining (með því að nota ónæmisvefjaefnafræði fyrir SARS-CoV-2 núkleókapsíð og RNA in situ blendingu) voru neikvæð sýni á legudeildum sem það var gert á. Önnur röð frá Frakklandi sýndi pípulaga meiðsli í alvarlega veika hópnum á meðan gauklasjúkdómur var takmarkaður við sjúklinga sem ekki voru á gjörgæsludeild34. Athygli vekur að flestar vefjasýni voru gerðar nokkrum vikum eftir að COVID-19 einkenni komu fram og flestar hafa ekki sýnt áberandi SARS-CoV-2 sýkingu í nýrum. Þrátt fyrir fyrstu áhyggjur af aðferðafræði og túlkun sumra fyrstu rannsókna sem greindu frá beinum veirutropisma í nýrum36,42–44, sýndi ein rannsókn sem greindi og einangraði SARS-CoV-2 úr nýrnavef eftir slátrun að veiran gæti endurtaka sig í nýrnapípulaga þekjufrumum sem ekki eru úr mönnum, sem sýnir getu þess til að sýkja nýrnafrumur45. Rannsakendur greindu ennfremur að 23 af 32 sjúklingum með AKI (72 prósent) sýndu veiru-RNA í nýrnavef, en veiru-RNA var auðkennt hjá aðeins 3 af 7 (43 prósent) sjúklingum án AKI. Önnur krufningarannsókn þar sem gerð var smáskurður á nýrum úr 6 sjúklingum með COVID-19 greindi SARS-CoV-2 í mismunandi nýrnahólfum, sérstaklega í glomerulus43. Veiru-RNA og prótein greindust einnig í nýrum með in situ blendingu með confocal smásjá. Að auki hafa SARS-CoV-2 agnir sést í þvagsýnum33,46,47 — niðurstaða sem annað hvort endurspeglar losun veiru frá sýktum, skemmdum pípluþekjufrumum eða síun veirubrota, sem hásameinda þyngd SARS-CoV-2 (600kDa) ætti að koma í veg fyrir að það sé síað í gegnum ósnortinn gaukulsíunarhindrun48. Þannig benda nú töluverðar vísbendingar til þess að SARS-CoV-2 geti sýkt nýrnavef; þó á eftir að staðfesta beinan þátt veirunnar í þróun AKI.
Hrunhimnukvilli
Greint hefur verið frá fallandi gauklakvilla hjá nokkrum sjúklingum með COVID-19 (aukatafla 1). Þessari aðili hefur verið lýst sem COVID-19-tengdum nýrnakvilla (COVAN) og virðist aðallega koma fram hjá sjúklingum með óalvarleg öndunarfæraeinkenni af COVID-19 og einangruðu AKI eða hjá þeim sem eru með gauklapróteinmigu30,32, 34. Athygli vekur að hrunheklakvilla hefur áður verið lýst í samhengi við aðrar veirusýkingar, þar á meðal HIV parvóveiru B19, cýtómegalóveiru og Epstein-Barr veirusýkingar. COVAN tengist áhættusömum APOL1 arfgerðum og hefur aðallega sést hjá svörtum sjúklingum. Raunveruleg tíðni hrunheklakvilla og framlag hans til nýrnabilunar í samhengi við COVID-19 samanborið við áhrif annarra undirliggjandi sjúkdóma (td háþrýstings eða langvinnrar nýrnasjúkdóms) er óþekkt. Þrátt fyrir að nákvæm meinafræði COVAN sé enn óþekkt, getur það deilt sameiginlegum aðferðum með HIV-tengdum nýrnakvilla, með skaða á fræfrumum vegna truflunar á sjálfsát og jafnvægi í hvatbera31.
Truflun á starfsemi æðaþels og storknun
Lífmerki um storku- og fíbrínlýsuvirkjun (til dæmis fíbrínógen og D-dímer) hafa ítrekað verið tengd aukinni hættu á dauða hjá sjúklingum með COVID-19. Krufningarrannsóknir hafa greint frá níufalt hærri tíðni segamyndunar í smáæðum og stóræðum í lungum sjúklinga með COVID-19 en sjúklinga með inflúensulungnabólgu49. Einnig hefur ítrekað verið greint frá almennum ör- og stóræðasegamyndun í líffærum, þar með talið nýrum, í tengslum við COVID-19 (refs50–52). Margir alvarlegir sjúkdómar tengjast smáæða- og æðaþelsskaða en talið er að SARS-CoV-2 hafi sérstaklega áhrif á æðaþelið. Rannsóknir eftir slátrun hafa greint frá æðaendóþelíni hjá sjúklingum með COVID-19 (refs49,53). Þar að auki benda niðurstöður úr að minnsta kosti einni skýrslu til veirusýkingar í æðaþelsfrumum nýrna53; í þeirri skýrslu var hins vegar notað rafræn smásjárskoðun til að bera kennsl á veiruþætti, sem er ekki nægilega sértækt, og því skortir haldbærar vísbendingar um beina veirusýkingu í æðaþelsfrumum nýrna. Engu að síður er aukið magn lífmerkja í blóðvökva fyrir æðaþelsskaða (td leysanlegt (s) E-selectin, sP-selectin, ANG2, sICAM1 og von Willebrand þáttur mótefnavaka) og blóðflöguvirkjun (leysanlegt thrombomodulin) tengd slæmum horfum54–56 . Öræðabólga getur komið af stað virkjun æðaþels, leitt til æðavíkkunar, aukins gegndræpis í æðum og segamyndunarsjúkdóma57–59. Viðbótsvirkjun – sem sést af auknu magni leysanlegra komplementþátta C5b–9 og C5a í blóðrás og með vefútfellingu C5b–9 og C4d í lungna- og nýrnavef60–62 – getur ýtt enn frekar undir bólgu- og storknunarferla í COVID-19. Losun á skaðatengdum sameindamynstri frá frumum sem gangast undir drep gæti enn frekar stuðlað að æðaþelsskaða í COVID-19 (tilvísun 63). SARS-CoV-2 hefur ennfremur verið sýnt fram á að bindast blóðflögum í gegnum ACE2, sem leiðir til blóðflöguvirkjunar og ónæmisblóðsega64–66. Þannig getur virkjun blóðflagna verið hugsanlegur þátttakandi í meinalífeðlisfræði COVID-19 AKI67,68. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsmótefni í blóðrás sem miða að fosfólípíðum og fosfólípíðbindandi próteinum69. Hjá hópi 172 sjúklinga á sjúkrahúsi með COVID-19 tengdust hærri titrar af segamyndunarmótefnum lægri eGFR. In vitro rannsóknir staðfestu að sjálfsmótefnin eru drifkraftar virkjunar æðaþelsfrumna, sem hugsanlega stuðla að segamyndunaráhrifum sem koma fram við alvarlegan COVID-19 (tilvísun 70).
Hins vegar hefur ósamræmi verið vart við örsega og örsega í nýrum sjúklinga sem hafa látist af völdum COVID-19 eða hafa aðeins tekið þátt í litlum hluta nýrnaháræða. Lítil krufning rannsókn frá New York, Bandaríkjunum, sást segamyndun örangiopathy innan glomeruli í aðeins 1 af 7 tilfellum51. Önnur röð nýrnasýna úr vefjasýni úr 17 sjúklingum með væg COVID-19 einkenni bentu til vísbendinga um bráða gauklaæðaþelsfrumuskaða hjá 6 sjúklingum, sem flestir sýndu einkenni segamyndunar öræfasjúkdóms á rannsóknarstofu41. Athygli vekur að engar vísbendingar um skaða á æðum í kviðarholi sáust í þeirri rannsókn. Daufkyrninga og daufkyrninga utanfrumugildrur - oft safnast saman við blóðflögur - hafa sést í mörgum líffærum, þar á meðal nýrum, þrátt fyrir að veira sé til staðar í vefjafræði, sem bendir til hlutverks bólgu í myndun segamyndunar í æð71. Einnig hefur verið greint frá tilfellum segamyndunar í nýrnaslagæðum72,73. Að lokum eru sjúklingar með alvarlega COVID-19 oft með fylgikvilla sem tengjast langvarandi truflun á starfsemi æðaþels, svo sem háþrýstingi eða sykursýki, sem í sjálfu sér tengjast minnkaðri virkni nituroxíðsyntasa í æðaþels og aðgengi nituroxíðs — stórt æðavíkkandi og segavarnandi þáttur74 .
Bólga.Aukin losun bólgumiðla frá ónæmisfrumum og nýrnafrumum er líklegt til að vera lykilaðferð vefjaskemmda hjá sjúklingum með COVID-19. Bólgumiðlar, eins og TNF og FAS, geta bundist sértækum viðtökum þeirra sem eru tjáðir af nýrnaæðaþekju- og pípluþekjufrumum og valda beinum meiðslum76,77. Slíkar milliverkanir hafa sést í tilraunalíkönum af blóðsýkingu og eru studdar af mælingum á cýtókínmagni í plasma hjá sjúklingum með blóðsýkingartengd AKI78, þó að enn eigi eftir að sýna fram á hlutverk þeirra í COVID-19 AKI.
Interferón.Aðrar rannsóknir hafa sýnt fram á lykilhlutverk fyrir interferónsvörun af tegund I við að bæla veiruafmyndun og stjórna ónæmissvörun í samhengi við COVID-19. Fyrirliggjandi sannanir benda til þess að SARS-CoV-2 sýking geti leitt til bælingar á losun interferóns; ennfremur sýndu sjúklingar sem fengu interferón bætta veiruúthreinsun með samhliða lækkun á gildum IL-6 og C-viðbragðs próteins79. Ein rannsókn sýndi fram á að sjúklingar með meðfæddar villur af tegund I interferón ónæmi og mjög lágt sermisþéttni IFN (<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">
Viðbót.Meðfædda ónæmissvörun við veirusýkingum felur í sér virkjun á complement cacade; hins vegar getur viðvarandi og stjórnlaus virkjun þess stuðlað að bólguferlum sem valda vefjaskaða. Eins og fyrr segir er plasmaþéttni leysanlegs C5b–9 og C5a hærri hjá sjúklingum með COVID-19 en hjá heilbrigðum viðmiðunarhópum, sérstaklega hjá þeim sem eru með alvarlegan sjúkdóm62. Viðbótarhlutir gætu virkað í takt við aðra þætti til að koma af stað bólgu, storknun og æðaþelsskemmdum. Fjöldi rannsókna hefur sýnt fram á virkjun á komplement fossinum í mismunandi líffærum, þar á meðal nýrum, hjá sjúklingum með COVID-19. Ein rannsókn greindi C3c og C3d í nýrnaslagæðum og gauklaháræðum, C3d í pípulaga hólfinu og himnuárásarkomplexið C5b–9 í peritubular háræðum, nýrnaslagæðum og pípulaga grunnhimnu60. Önnur rannsókn sem birt var í forprentunarformi greindi fráfall útfellinga í pípulaga þekjufrumum og æðum, með aðeins væga C5b–9 litun í glomeruli61. Þessar niðurstöður benda til virkjunar á lektíni og klassískum ferlum í háræðum í peritubular og nýrnaslagæðum, en önnur leið gæti haft meira áberandi hlutverk í að miðla pípulaga skemmdum60.
Viðbótarvirkjun virðist gegna ríkjandi hlutverki í COVID-19-tengdri æðaþelsröskun: C5a getur beinlínis tengst viðtakanum C5aR á æðaþelsfrumum, framkallað uppstjórnun vefjaþáttar (TF) og tap á segamyndun. Þessi ferli framkalla storknun, útfrumnun P-selektíns og myndun ofurstórra von Willebrand þáttar fjölliða, sem leiðir til aukinnar viðloðun og samloðun blóðflagna. C5b–9 stuðlar einnig að truflun á starfsemi æðaþels, auknu gegndræpi í æðum og veldur bólgu og storknun87,88. Þar að auki stuðlar binding C5a við C5aR á pípluþekjufrumum DNA-metýleringu gena sem taka þátt í frumuöldrun og stuðlar þannig að AKI þrávirkni og framvindu í átt að langvinnri nýrnastarfsemi vegna virkjunar á trefjavefsferlum89. Saman benda þessar niðurstöður til þess að COVID-19 geti talist segamyndunarsjúkdómur og að lokun á komplement fossinum gæti verið mögulegur meðferðarkostur til að takmarka COVID-tengda AKI, fjöllíffærabilun og alvarleika sjúkdómsins90. Í samræmi við þessa tillögu greindist rannsókn á litlum hópi blóðskilunarsjúklinga með COVID-19 hækkuð magn C3a og C5a í plasma áður en alvarlegur sjúkdómur þróaðist, sem bendir til þess að komplementörvun hafi verið á undan alvarlegum einkennum91.
Aðlagandi ónæmi.Nokkrar rannsóknir benda til þess að ófullnægjandi aðlögunarónæmi geti einnig stuðlað að slæmum útkomum í COVID-19, þar sem CD4 plús og CD8 plús T eitilfæð eru dæmigerð einkenni alvarlegustu tegunda COVID-19 (tilvísun 92). Einnig hefur verið greint frá eyðingu plasmacytoid dendritic frumna (aðal uppspretta IFN), eósínófíla og náttúrulegra drápsfrumna93. Að auki eru 2-tengdur þáttur 2 (NRF2) sem tengist kjarnaþætti rauðkorna (NRF2) og niðurstreymismerkjahlutir hans einnig bældir í lungnasýnum frá sjúklingum með COVID-19 (tilvísun 94). NRF2 er umritunarþáttur sem stjórnar andoxunarviðbrögðum frumna. Það er venjulega haldið í óvirku ástandi í umfrymi með tengingu við hemill prótein þess Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) en sem svar við oxunarálagi, eins og sést í veirusýkingum, er KEAP1 óvirkt og NRF2 losnar , sem örvar NRF2-viðbrögð gen til að draga úr frumudauða af völdum streitu. Þessar aðgerðir benda til þess að NRF2 gæti virkað sem aðalstjórnandi vefjaskemmda meðan á sýkingu stendur - kenning sem studd er af þeirri niðurstöðu að NRF2 örvalyf geti framkallað veirueyðandi virkni með interferónóháðum aðferðum94 og bendir til þess að svipuð nálgun gæti haft gildi í meðferðinni af COVID-19. Tillagan um að virkjun NRF2 gæti haft verndandi hlutverk í COVID-19 AKI er eins og er íhugandi; Hins vegar styðja gögn frá tilrauna AKI í öðrum stillingum þessa tilgátu. Í múslíkani af blóðþurrðar-endurflæðisskaða, til dæmis, veitti aukning á T-frumu-sértækri tjáningu NRF2 nýrnastarfsemi og vefjafræðilega vernd, sem tengist lægra magni TNF, IFN og IL-17 (tilvísun 95) . Aftur á móti eykur skortur á NRF2 næmni fyrir blóðþurrðar- og nýrnaeitruðum vefskaða, sem styður hlutverk þessa umritunarþáttar sem hugsanlegt meðferðarmarkmið96.
Húmorískt friðhelgi.Hvað varðar húmorsónæmi hefur verið tekið fram að sjúklingar með COVID-19 geta sýnt mismunandi svipgerðarsvörun sem einkennist af minni fjölda B-minnisfrumna í blóðrásinni eða aukningu á blóðvökvafrumum í blóðrásinni, eins og einnig sést fyrir aðrar veirusýkingar eins og Ebola97 . Örvun sértækrar mótefnasvörunar með fullnægjandi IgG þætti www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: er almennt nauðsynlegt til að stjórna veirusýkingu; hins vegar, í samhengi við COVID-19, gæti ónæmisgræðsla leitt til þreytu T-frumna og til afbrigðilegrar framleiðslu vefsértækra sjálfsmótefna. Eins og greint hefur verið frá fyrir sjálfsmótefni gegn interferóni, getur þessi ónæmissvörun legið undir sjálfsofnæmissvörun sem beinist gegn leysanlegu formi ACE2 (sACE2). Talið er að sACE2, sem er til staðar í blóði og utanfrumuvökva, virki sem sýndarviðtaka og óvirkjandi sameind fyrir SARS-CoV-2, eins og lýst hefur verið fyrir aðra leysanlega viðtaka fyrir aðrar sjúkdómsvaldandi veirur98. Hins vegar getur mikil sækni SARS-CoV-2 topppróteinsins fyrir ACE2 leitt til myndunar SARS-CoV-2–sACE2 fléttna og til þróunar and-ACE2 sjálfsmótefna sem gætu beint ACE2 vefjum — viðtakinn sem gerir veiru kleift að komast inn í frumur — myndar æðabólgulíkar skemmdir eftir snemma sýkingarfasa veirunnar99.100. Þannig að þó að miða á ACE2 gæti verið gagnlegt á fyrstu stigum sjúkdómsins til að koma í veg fyrir upptöku veiru af frumum (rætt síðar), getur tilvist ACE2-miðaðra sjálfsmótefna eftir sýkingarfasa verið skaðleg og leitt til líffæraskemmda.
Skýrslur um IgM sjálfsmótefnasvörun gegn ACE2 veita frekari stuðning við þá hugmynd að COVID-19 geti tengst öflugri sjálfsofnæmissvörun. Hreinsað and-ACE2 IgM getur virkjað komplementþætti í æðaþelsfrumum - uppgötvun studd af vefjafræðilegri greiningu á lungnavef eftir slátrun og varpa ljósi á ofnamiðjulega meinafræði alvarlegs sjúkdóms101. Athygli vekur að and-ACE2 IgM-framleiðsla hefur verið tengd öflugri and-SARS-CoV-2 toppprótein-IgG svörun, sem bendir til þess að and-ídiotýpísk IgM-svörun sé til staðar sem krosshvarf við ACE2 (tilvísun 100). Vegna víðtækrar tjáningar ACE2 í mismunandi líffærum, þ.mt nýrum, er ekki hægt að útiloka hlutverk and-ACE2 sjálfsmótefna í COVID-19 meingerð, þar sem framleiðsla sjálfsmótefna getur leitt til ójafnvægis á hlutfalli ACE og ACE2 (vegna þess að ACE2 er neikvæður ACE-stjórnandi), sem leiðir til versnandi vefjabjúgs, bólgu og skemmda102. Hins vegar er þessi kenning íhugandi eins og er og á eftir að staðfesta hana. Ennfremur gæti samsvörun milli viðtaka leitt til krossviðbragða milli ACE2 og ACE viðtaka103. Að lokum eru vísbendingar um hlutverk sjálfsofnæmis í meingerð COVID-19 veittar með rannsókn þar sem notuð var afkastamikil sjálfsmótefnauppgötvun tækni sem kallast hröð utanfrumumótefnavakasnið, sem sýndi framleiðslu sjálfsmótefna sem beinast gegn ýmsum utanfrumu og seyttum ónæmistengd eða vefsértæk prótein104–106.
Hlutverk cýtókínstormsheilkennis
Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) og ekki-COVID ARDS (nálægst 10,000 pg/ml í frumudrepunarheilkenni)112. Þessar athuganir eru studdar af safngreiningu, sem leiddi í ljós að IL-6 gildi í alvarlegu COVID-19 voru lægri en hjá sjúklingum með blóðsýkingu, blóðsýkingarlost eða ofbólga ARDS112. Á sama hátt, rannsókn frá Hollandi sem bar saman magn bólgueyðandi frumuvaka (IL-6, IL-8 og TNF) hjá bráðveikum sjúklingum með COVID-19 við þá sem eru í öðrum alvarlega veikum Einstaklingar113 sýndu fram á að styrkur cýtókína í blóðrás var lægri hjá sjúklingum með COVID-19 en hjá sjúklingum með bakteríusýkingu og svipað og hjá öðrum alvarlega veikum sjúklingum. Hins vegar höfðu sjúklingar með COVID-19-tengda ARDS lægri APACHE2 stig en sjúklingar með aðra sjúkdóma, sem bendir til lægri alvarleika alvarlegra veikinda. Þessar niðurstöður benda til þess að COVID-19 einkennist ef til vill ekki af CSS og hlutverk þess í þróun COVID-19 AKI er því vafasamt. Eins og fjallað er um síðar hefur þessi tillaga mikilvæg áhrif á notkun blóðhreinsunaraðferða utan líkama. Mikilvægt er að útilokun á sjúkdómsvaldandi hlutverki fyrir CSS útilokar ekki hlutverk svæðisbundinnar bólgu í sjúkdómsvaldandi áhrifum COVID-19, sem er studd af vísbendingum um mikið magn bráðfasa hvarfefna bólgulífsmerkja, svo sem C-viðbragðsefna. prótein, hjá sjúklingum með COVID-19 (tilvísun 112).
ACE2 og renín-angíótensín kerfið
Þrátt fyrir að ACE2 sé talinn vera klassíski viðtakinn sem SARS-CoV-2 kemst inn í frumur, greindi rannsókn sem birt var í forprentunarformi nýrnaskaðasameind 1 (KIM1; einnig þekkt sem T-frumu immúnóglóbúlín múcin lén 1) sem annar viðtaka fyrir SARS-CoV-2 í pípluþekjufrumum114. Nýrnafrumur tjá einnig trans-himnu próteasa serín 2 (TMPRSS2) - ensím sem klýfur ACE2 með próteingreiningu og er nauðsynlegt fyrir veiruinngang43,115. TMPRSS2 sameinast í mismunandi hólf nýrna, þó tjáning þess sé mest í fjarpíplum, en ACE2 er aðallega tjáð í nærpíplum116–118
Auk þess að miðla innkomu SARS-CoV-2 inn í frumur, virkar ACE2 sem ensím innan renín-angíótensínkerfisins, umbrotnar angíótensín II með því að kljúfa endanlegt peptíð til að mynda angíótensín(1–7) (Ang1–7)119,120 . Ang(1–7) er almennt á móti verkun angíótensíns II, sem felur í sér virkjun æðaþels og blóðflagna, æðasamdrátt og losun bólgueyðandi frumudrepna. Eftir bindingu SARS-CoV-2 við ACE2 í mönnum er talið að ACE2 sé minnkað121, sem leiðir til aukins magns angíótensíns II og minnkaðs Ang(1–7)122–124. Þessi tillaga er í samræmi við lækkun á plasmaþéttni angíótensíns II sem sést hjá sjúklingi með COVID-19 eftir gjöf raðbrigða sACE2 úr mönnum, sem, eins og innrænt sACE2, getur virkað sem líkneski viðtaki til að binda og binda SARS -CoV-2 (tilvísun 125). Raðbrigða manna sACE2 leiddi einnig til marktækrar lækkunar á IL-6 og IL-8 (tilvísun 125). Einnig var greint frá lægri plasmaþéttni Ang1 og Ang(1–7) hjá sjúklingum með COVID-19 en hjá heilbrigðum viðmiðunarhópum og sjúklingum sem ekki eru á gjörgæsludeild111.
Mikilvægt er, þó að myndun Ang(1–7) úr angíótensíni II í nýrum sé aðallega miðlað af ACE2, þá er myndun Ang(1–7) í plasma og lungum að mestu óháð ACE2 (tilvísun 126). Athygli vekur að blóðrásarmagn sACE2 er mjög lágt110, sem fræðilega gerir nýrun næmari fyrir ACE2 virkni með tilliti til angíótensín II og Ang(1–7) jafnvægis. Hvort ójafnvægi milli angíótensíns II og Ang(1–7) hafi beinan þátt í virkjun æðaþels og COVID-19 AKI er enn íhugandi eins og er59.
Fjölbreytni í ACE2 hefur verið lýst en engar upplýsingar eru til um tengsl þeirra við COVID-19 AKI127. Þó að sumar þessara fjölbreytileika gætu aukið SARS-COV-2 inngöngu inn í þekjufrumurnar í píplum ættu framtíðarrannsóknir að kanna hvort þessi erfðafræðilegi munur tengist sérstökum skaðamynstri.
Saman benda fyrirliggjandi gögn til þess að sambandið milli ACE2 og angíótensíns II stuðli að nýrnaskaða í COVID-19. Þessi milliverkun getur hins vegar verið háð alvarleika sjúkdómsins og að hve miklu leyti hann táknar aðlögunarsvörun við losti, þar sem lágt magn angíótensíns II getur tengst slæmum útkomum hjá alvarlega veikum sjúklingum128,129. Ein lítil einni-sentu rannsókn á bráðveikum sjúklingum með COVID-19 sýndi tengsl á milli AKI og aukningar á reníngildum í plasma, sem bendir til lítillar virkni angíótensíns II130. Þessi tengsl eru einnig vart við aðrar neyðaraðstæður, svo sem dreifingarlost eða hjartaskurðaðgerðir sem afleiðing af hlutfallslegum skorti á angíótensíni II, sem veldur losun reníns um jákvæða endurgjöf129,130. Tilvist svipaðs kerfis í COVID-19 er gefið til kynna vegna tilvistar lægra angíótensíns II gildi hjá sjúklingum með COVID-19 og ARDS en hjá sjúklingum með vægari sjúkdóm131.
Mikil umræða hefur verið um áhrif þess að halda aftur af renín-angíótensínkerfisblokkum, eins og angíótensínbreytandi ensímhemlum og angíótensínviðtakablokkum, hjá sjúklingum með COVID-19 en þau virðast ekki hafa áhrif á niðurstöður132,133. Rannsóknir á músum sýna að gjöf kaptópríls eða telmisartans leiðir til minnkunar á ACE2 tjáningu í einangruðum nýrnahimnum, án áhrifa á ACE2 virkni í einangruðum lungnahimnum, sem bendir til mismunandi áhrifa á nýru og lungu134. Ennfremur, í slembiraðaðri samanburðarrannsókn á sjúklingum sem voru lagðir inn á sjúkrahús með COVID-19, hafði stöðvun meðferðar með renín-angíótensínkerfishemlum engin áhrif á alvarleika sjúkdómsins eða nýrnastarfsemi.135.
Ósértækir þættir
Auk vírussértækra viðbragða felur meingerð AKI í samhengi við COVID-19 að öllum líkindum einnig þátt í þáttum sem eru ekki sértækir fyrir vírusinn en eru hluti af almennri viðbrögðum við alvarlegum veikindum eða meðferð hans, þ.mt blóðafl þættir, eiturverkanir lyfja og áhrif stuðningskerfa líffæra.
Líffæravíxl og samskipti milli lungna og nýra. Krosstal milli lungna og nýrna hefur verið greint í alvarlegum sjúkdómum; þessar milliverkanir eru flóknar og samanstanda af nokkrum hugsanlegum aðferðum136 sem líklegt er að sé einnig til staðar hjá sjúklingum með alvarlega COVID-19 (mynd 1). Til dæmis gæti bráð súrefnisskortur breytt nýrnastarfsemi og aukið æðaviðnám í nýrum74,137, sem gæti stuðlað að blóðflæði í nýrum138 og bráðum pípluskaða139.
Þar að auki, í kjölfar þróunar á AKI, hefur verið greint frá aukningu á magni bólgusýtókína, eins og IL-6, vegna skertrar nýrnaúthreinsunar og aukinnar framleiðslu og getur það stuðlað að öndunarbilun með nýrna-lungnavíxlun128.
Hjá sjúklingum með alvarlegan sjúkdóm getur vélræn loftræsting stuðlað að þróun AKI með ónæmismiðluðum ferlum og blóðaflfræðilegum áhrifum140. Vélræn loftræsting hefur verið tengd aukinni hættu á AKI meðal sjúklinga með COVID-19. Hjá hópi eldri sjúklinga með COVID-19 í Bandaríkjunum tengdist AKI tíðari vélrænni loftræstingu (OR 6,46; 95 prósent CI 5,52–7,57)23. Hvort þessi tengsl endurspegla meiri alvarleika sjúkdómsins og almenna bólgu eða eru bein áhrif af áhrifum vélrænnar loftræstingar er óvíst, en það er líklega sambland af hvoru tveggja.
Blóðaflæðisþættir. Víxlun milli hjarta- og æðakerfis og nýrna er einnig líkleg til að stuðla að COVID-19 AKI. Mjög sjaldgæfum tilfellum bráðrar hjartavöðvabólgu141,142 og hjartaáverka143 hefur verið lýst hjá sjúklingum með COVID-19, sem geta hugsanlega leitt til skerðingar á hjartastarfsemi og þar með hugsanlega skert nýrnaflæði með skertri útfalli hjartans eða stífluðu nýrnabláæðum144,145 . Eins og í öðrum tegundum ARDS, eykur notkun á háum jákvæðum enda-útöndunarþrýstingi og/eða sjávarfallamagni innanbrjóstþrýsting, þrýsting í hægri gátt og eftirálagi hægri slegils og getur dregið úr útfalli hjartans140. Hægri hliðar hjartavandamál og aukinn bláæðaþrýstingur getur leitt til aukins millivefs- og pípulaga vökvaþrýstings innan hjúpaðra nýrna, sem dregur úr nettó GFR og súrefnissendingu til nýrna146. Sambandið sem sést á milli vélrænnar loftræstingar eða notkunar á æðaþrýstingslyfjum og hættu á AKI bendir ennfremur til þess að blóðaflfræðilegir þættir stuðli að COVID-19 AKI5,147,148.
Nýrueitrun.Eins og á við um alla sjúklinga sem eru í hættu á að fá AKI, ætti lyfjaeftirlit með tilliti til hugsanlegra eiturlyfja á nýru að vera í fyrirrúmi. COVID-19 AKI er í þessu sambandi ekkert frábrugðið AKI af öðrum orsökum. Sérstaklega getur gjöf sýklalyfja eins og vancomycins og amínóglýkósíða, sérstaklega í tengslum við alvarlega sjúkdóma, gegnt mikilvægu hlutverki í orsök þess149.150. Gjöf nýrnatoxína (til dæmis vankómýsíns, kólistíns og amínóglýkósíða) hefur einnig verið tengd aukinni hættu á AKI hjá sjúklingum með COVID-19 (tilvísun 151).
Nokkrir óvissuþættir eru til staðar varðandi öryggi veirulyfja sem notuð eru til að meðhöndla COVID-19 hjá sjúklingum með AKI. Remdesivir er núkleótíðhliðstæða sem hamlar RNA-háðan RNA-pólýmerasa veiru og skilst að mestu út um nýru. Þrátt fyrir að vísbendingar um verkun þess hafi verið greint frá í sumum, ekki öllum rannsóknum, getur endurgjöf haft eituráhrif á nýru með því að framkalla hvatberaskaða í nýrnapíplum þekjufrumum. Þessi eiturverkun á nýru er líklegast eftir langvarandi útsetningu eða við stóra skammta. Slembiraðað samanburðarrannsókn á 1.062 sjúklingum greindi frá styttri bata eftir COVID-19 einkenni með notkun remdesivirs — ávinningur sem einkum sást meðal sjúklinga sem fengu meðferð snemma eftir að einkenni komu fram en ekki alvarlega veikra sjúklinga152. Lækkun á eGFR kom fram hjá 14 prósentum sjúklinga í lyfleysuhópnum og 10 prósentum í hópnum sem fékk meðferð; þó sjúklingar með eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">
Súrefnismyndun utan líkama himnunnar. Í tveimur evrópskum fjölsetra hópum sjúklinga með COVID-19 kom í ljós að 22 prósent og 46 prósent sjúklinga með súrefnisgjöf utan líkamahimnu (ECMO) þurftu KRT158.159. Mögulegir aðferðir sem ECMO getur stuðlað að AKI eru meðal annars bláæðastífla, meiri hætta á aukasýkingum, blóðlýsu, meiriháttar blæðingar og bólgu. Hjá einum hópi sjúklinga með COVID-19 sem þarfnast ECMO, komu meiriháttar blæðingar fram hjá 42 prósentum sjúklinga, blóðlýsu hjá 13 prósentum, holæðasýkingu hjá 23 prósentum og öndunarfæratengd lungnabólga hjá 87 prósentum 159.
Líkt og ekki-COVID-19 AKI
Áhugavert er að hve miklu leyti blóðsýkingartengd AKI og COVID-19 AKI deila líkt. Blóðsýkingartengd AKI einkennist af lækkun á GFR, en nýrnablóðflæði getur verið minna eða hærra en eðlilegt er160. Þættir sem stuðla að blóðsýkingartengdri AKI eru svæðisbundin bólga, smáæðabreytingar og blóðaflfræðilegar breytingar (þar á meðal gauklashunting, virkjun tubuloglomerular feedback og aukinn millivefsþrýstingur og þar með innanpípluþrýstingur)161,162. Síuð skaðatengd sameindamynstur og sýklatengd sameindamynstur eru talin kveikja á millivefsbólgu með virkjun TLR2 og TLR4 á burstamörkum nærliggjandi pípluþekjufrumna163,164. Auk þess er gauklaíferð hvítfrumna og myndun segamyndunar í æðahimnu vísbending um æðaþelsskemmdir og í dýralíkönum leiðir það til aukinnar gegndræpi síunarhindrunar og albúmínmigu165,166. Bólgusýtókín stuðla einnig að losun ofurstórra von Willebrand þáttar fjölmera úr æðaþelsfrumum og hamla klofningu og úthreinsun þessara segalyfja með málmpróteinasanum ADAMTS13 (tilvísun 166). Þessi aðferð, ásamt æðaþelsskaða og losun á glycocalyx af völdum bólgumiðlara, getur aukið næmni gaukla- og peritubular háræða fyrir myndun og lokun örsega og lengt útsetningu pípluþekjufrumna fyrir bólgu og súrefnisskorti. Athygli vekur að vefjafræði nýrnasýna eftir slátrun frá sjúklingum með blóðsýkingartengd AKI sýnir almennt frekar hóflegan pípulaga og gauklaskaða þrátt fyrir mikla skerðingu á nýrnastarfsemi165.167.168. Hlutfallsleg aðgreining milli vefjaskemmda og mikið breyttrar nýrnastarfsemi er í samræmi við niðurstöður í COVID-19 AKI. Þannig virðist helsti munurinn á COVID-19 AKI og öðrum tegundum blóðsýkingar, þar með talið veirusepsis169, vera ósamræmi uppgötvun veiruagna í þekjufrumum ásamt meira áberandi æðabreytingum í COVID-19 AKI. Hins vegar er hugsanlegt framlag veirusýkingar og breytinga á æðum til skertrar nýrnastarfsemi enn ekki að fullu skilið.
ARDS er fylgikvilli alvarlegs COVID-19. og kerfisbundin losun bólgueyðandi miðla, eins og plasmínógenvirkjahemla-1, IL-6 og leysanlegra TNF viðtaka, hefur verið tengd þróun AKI hjá sjúklingum með non-COVID{{5 }} ARDS170,171 og svipuð ferli eru líklega tengd þróun AKI hjá sjúklingum með COVID-19. Að auki og eins og áður hefur komið fram geta aðrir þættir sem tengjast ARDS, þar með talið súrefnisskortur, sem getur aukið nýrnaæðaviðnám172 og hækkaðan miðbláæðaþrýsting145, sem stafar af hægri hliðar hjartabilun, háum brjóstþrýstingi eða segamyndun í lungum, leitt til til aukins millivefs- og pípulaga vökvaþrýstings innan hjúpaðra nýrna, sem dregur úr nýrnaflæði og GFR.
Afleiðingar fyrir rannsóknir og meðferð
Sjúkdómslíkan sem miðast við svæðisbundna bólgu, ónæmissegamyndun, æðasjúkdóma og hugsanlegar beinar eiturverkanir á nýru í veiru hefur mikilvægar afleiðingar fyrir áframhaldandi leit að lækningaefnum173 (Rammi 2).
Aðferðir sem ekki eru sértækar fyrir nýru
Búist er við að nokkrar ósértækar ráðstafanir hafi áhrif á nýrnaárangur, sérstaklega í tengslum við víxlun líffæra. Þrátt fyrir að snemma frjálslyndis þræðingu og vélrænni loftræstingu hafi verið mælt fyrir á fyrstu stigum heimsfaraldursins, er nú venjulega beitt þrengri nálgun. Takmörkun ábendinga um ífarandi loftræstingu og takmarka því lungnaskaða af völdum öndunarvéla og afleiðingar mikils jákvæðs lokaþrýstings í lok útöndunar gæti hafa stuðlað að minni tíðni AKI á meðan á heimsfaraldrinum stóð23,174. Að þýða innsýn frá ARDS sem ekki er COVID-ARDS yfir í COVID-tengd ARDS, þar á meðal aðferðir til að forðast of mikla vökvaþurrð og vökvaofhleðslu, er einnig líkleg til að veita nýrnavernd í COVID-19.
Eins og áður hefur verið rætt um getur svæðisbundin bólga gegnt mikilvægu hlutverki í meingerð corvid-19. Í samræmi við þessa tillögu benti tilvonandi safngreining sem gerð var af WHO vinnuhópi á tengsl á milli sykursteranotkunar og 28-daga.
dánartíðni alvarlega veikra sjúklinga með COVID{{0}} (tilv.175). RECOVERY rannsóknin sem birt var í kjölfarið sýndi fram á að notkun dexametasóns leiddi til lægri 28-dagadauða hjá sjúklingum með COVID-19 sem þurftu loftræstingu eða súrefni176. Meðal sjúklinga sem ekki þurftu KRT við slembiröðun voru þeir sem fengu dexametasón ólíklegri en þeir í samanburðarhópnum til að fá KRT (4,4 prósent á móti 7,5 prósent, RR 0.61; 95 prósent CI 0 .48–0.76) sem bendir til verndaráhrifa dexametasóns á nýru. Tocilizumab er raðbrigða manngert and-IL-6 viðtaka einstofna mótefni sem hindrar bindingu -6 og viðtaka þess og hindrar þar með IL-6 boð og tengda bólgu177. Bráðabirgðaniðurstöður úr RECOVERY rannsókninni benda til þess að gjöf tocilizumabs til sjúklinga á sjúkrahúsi með COVID-19, súrefnisskortur og vísbendingar um bólgu hafi bætt lifun og möguleika á útskrift frá sjúkrahúsi eftir 28 daga. Ennfremur sýnir bráðabirgðaskýrslan verulega lækkun á kröfunni um KRT, sem bendir til jákvæðra áhrifa tocilizumabs á að koma í veg fyrir AKI og/eða stuðla að endurheimt nýrna.178.
Interferónmeðferð er ein vænlegasta aðferðin til að bæta veiruúthreinsun á fyrstu stigum COVID-19. Hins vegar, þó að litlar íhlutunarrannsóknir hafi greint frá hvetjandi niðurstöðum með interferónmeðferð, er þörf á öflugri rannsóknum179.180. Athygli er vakin á, og eins og fyrr segir, að gæta skal varúðar hjá þýðum sem eru í hættu á að hrynja í hnoðraskaða miðað við hlutverk interferóns við skaða á fræfrumum32. Notkun blóðvökvameðferðar til bata hingað til er ekki studd af fyrirliggjandi gögnum. Hugsanlegar öryggisáhyggjur hafa einnig komið fram vegna nærveru sjálfsmótefna í blóðrás gegn interferónum af tegund I sem geta verið til staðar í plasma og tengst verri niðurstöðum181. Hátt tíðni örsega- og stórsegamyndunartilvika og sýnin á segamyndun í smáæðum hjá sumum sjúklingum með COVID-19 kallar á betri skilning á segavarnaraðferðum í þessu umhverfi; Hins vegar eru hugsanleg áhrif þessara aðferða á COVID AKI óþekkt.
Eins og fyrr segir sést CSS ekki hjá flestum sjúklingum með COVID-19 og niðurstöður úr vefjafræði benda til flókinnar bólgusvörunar, sem gerir það að verkum að ólíklegt er að fjarlæging frumudrepna utan líkama sé betri en bólgueyðandi lyf hvað varðar bætt nýrnaárangur í langflestir sjúklingar. Hlutfall AKI sem þarfnast KRT meðal sjúklinga með alvarlegan COVID-19 er breytilegt á milli 5 prósent og 21 prósent — tíðni svipað og sést í öðrum alvarlegum sjúkdómum16. Þrátt fyrir að engin rannsókn hafi rannsakað sérstaklega áhrif KRT tímasetningar á COVID-19, hafa rannsóknir í tengslum við alvarlega sjúkdóma sem ekki eru COVID sýnt fram á að frjálsleg notkun KRT bætir ekki lifun en tengist aukinni hættu á skaðlegum áhrifum og notkun auðlinda182.183. Íhaldssöm notkun KRT er einnig mjög viðeigandi í umhverfi heimsfaraldurs þar sem hægt er að takmarka mikilvæg úrræði eins og skilunaraðstöðu.
Sérstakar aðferðir fyrir COVID-19 AKI
Sérstakar aðferðir til að meðhöndla eða koma í veg fyrir COVID AKI skortir eins og er. Eins og fyrir aðra alvarlega sjúkdóma, þá takmarkast skilningur á meinalífeðlisfræði COVID AKI af erfiðleikum við að fá aðgang að nýrnavef og meta blóðafl nýrna hjá mönnum. Tilraunir til að mynda COVID-19 hjá dýrum hafa verið krefjandi, aðallega vegna eiginleika milli tegunda. Til dæmis getur SARS-CoV-2 ekki notað ACE2 frá músum eða rottum á áhrifaríkan hátt til að komast inn í frumuna. Nokkrar aðferðir hafa verið þróaðar til að sigrast á þessu vandamáli, þar á meðal breyting á víruspróteininu til að gera kleift að bindast ACE2 músum eða myndun erfðabreyttra músa sem tjá ACE2 úr mönnum (refs184,185). Hins vegar gæti munur á tjáningu í vefjum ACE2 í mönnum takmarkað notkun þessara erfðalíkana til að kanna veirusýkingu í nýrnavef. Auk þess mistekst þessar líkön oft að framkalla alvarlegan sjúkdóm, þar með talið einkenni um skemmdir á líffærum utan lungna, þar með talið nýru. Á sama hátt greindust hvorki nýrnaskemmdir né veirusýking í nýrnafrumum í hamstralíkani af COVID-19 (tilvísun 184). Aðrar tegundir hafa einnig verið notaðar til að mynda COVID-19, þar á meðal prímata sem ekki eru menn, en að því er við vitum hafa nýrnaskemmdir ekki enn verið kannaðar í þeim.
Að lokum verðskuldar sérstök samspil SARS-CoV-2 og ACE2 sérstaka rannsókn. Ef nýrnaskemmdir stafa af beinni veiru inn í nýrnafrumur gæti blokkun á ACE2 takmarkað vefsýkingu og síðari skaða. Í samræmi við þessa tillögu hamlaði gjöf á raðbrigða sACE2 úr mönnum SARS-CoV-2 sýkingu á verkuðum lífrænum æðum og nýrum úr mönnum186. Notkun þess er nú í rannsókn í klínísku umhverfi125,187,188.
Ályktanir
Bráði pípluskaðinn virðist vera algengur hjá sjúklingum með COVID-19 AKI, en er oft vægur, þrátt fyrir verulega breytta nýrnastarfsemi. Áverka á æðaþels, segamyndun í smáæðum, staðbundinni bólgu og íferð ónæmisfrumna hafa ítrekað komið fram hjá sjúklingum með COVID-19 AKI; Hins vegar á eftir að koma í ljós mun og líkindi í meinalífeðlisfræði COVID-19 AKI og AKI sem ekki tengist COVID blóðeitrun. Hátt tíðni segamyndunar og storknunar í æðum gæti verið einn sláandi munur. Með hliðsjón af víxlverkunum milli lungna og nýrna er mjög líklegt að meðferð og aðferðir sem koma í veg fyrir framgang sjúkdómsins og þörf fyrir vélrænni loftræstingu vernda nýrun. Svæðisbundin bólga stuðlar að COVID-19-tengdum líffæraskaði; í samræmi við þennan fyrirkomulag líffæraskaða benda fyrirliggjandi gögn til þess að sterar og IL-6 viðtakablokkar geti verið efnilegir til að koma í veg fyrir alvarlegt AKI, þó frekari vinnu sé nauðsynleg til að staðfesta þessar niðurstöður og meta áhrif þeirra á endurheimt nýrna. Bein veirusýking á nýrnafrumum hefur sést í nokkrum árgöngum, þar á meðal í greiningu á vefjasýnum sem tekin voru nokkrum vikum eftir að sjúkdómurinn hófst. Hins vegar er hlutverk beinrar veirusýkingar í þróun AKI enn umdeilt. Athyglisvert hefur verið greint frá skertri tegund I interferónsvörun hjá alvarlega veikum sjúklingum með COVID-19 og gæti það stuðlað að árangurslausri úthreinsun veirunnar úr nýrnafrumum hjá undirhópi sjúklinga. Hins vegar virðist nýrnakvilli hjá sjúklingum með COVID-19 tengjast áhættusömu APOL1 arfgerðinni og gæti falið í sér sjúkdómsvaldandi ferla sem tengjast interferónmiðluðum áverka á frumufrumu. Þrátt fyrir aukna innsýn í ferla sem liggja að baki nýrnaskaða í COVID-19 vantar þó meðferðaraðferðir sem miða sérstaklega að nýru. Sýnt hefur verið fram á að raðbrigða sACE2 úr mönnum komi í veg fyrir veirusýkingu í nýrnafrumum in vitro og gæti verið vænleg sértæk meðferð við COVID-19 AKI í framtíðinni.
Tilvísun
1. Guan, W.-J. o.fl. Klínísk einkenni kransæðaveirusjúkdóms 2019 í Kína. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720 (2020).
2. Batlle, D. o.fl. Bráður nýrnaskaði í COVID-19: nýjar vísbendingar um sérstaka meinafræði. Sulta. Soc. Nephrol. 31, 1380–1383 (2020).
3. Cheng, Y. o.fl. Nýrnasjúkdómur tengist dauða sjúklinga með COVID-19 á sjúkrahúsi. Nýra Int. 97, 829–838 (2020).
4. Cheng, Y. o.fl. Nýgengi, áhættuþættir og horfur á bráðum nýrnaskaða hjá fullorðnum sjúklingum með kransæðaveirusjúkdóm 2019. Clin. Sulta. Soc. Nephrol. 15, 1394–1402 (2020).
5. Hirsch, JS o.fl. Bráður nýrnaskaði hjá sjúklingum á sjúkrahúsi með COVID-19. Nýra Int. 98, 209–218 (2020).
6. Mohamed, MMB o.fl. Bráð nýrnaskaðar í tengslum við kransæðaveirusjúkdóm 2019 í þéttbýli í New Orleans. Nýra360 1, 614–622(2020).
7. Cummings, MJ o.fl. Faraldsfræði, klínískt námskeið og niðurstöður bráðveikra fullorðinna með COVID-19 í New York borg: tilvonandi hóprannsókn. Lancet 395, 1763–1770 (2020).
8. Ng, JH o.fl. Niðurstöður sjúklinga á sjúkrahúsi með COVID-19 og bráða nýrnaskaða. Am. J. Kidney Dis. 77, 204–215.e1 (2021).
9. Gupta, S. o.fl. AKI meðhöndluð með nýrnauppbótarmeðferð hjá bráðveikum sjúklingum með COVID-19. Sulta. Soc. Nephrol. 32, 161–176 (2021).
10. Carlson, N. o.fl. Aukin varnarleysi fyrir COVID-19 í langvinnum nýrnasjúkdómum. J. Nemi. Med. https://doi.org/10.1111/joim.13239 (2021).
11. Williamson, EJ o.fl. Þættir sem tengjast COVID-19-tengdu dauða með því að nota OpenSAFELY. Náttúran. 584, 430–436 (2020).
12. Cantaluppi, V. o.fl. Ákall til aðgerða til að meta nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með COVID-19. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 319, F792–F795 (2020).
13. Peng, S. o.fl. Snemma á móti seint bráðum nýrnaskaða meðal sjúklinga með COVID-19 – fjölsetra rannsókn frá Wuhan, Kína. Nephrol. Hringdu. Framsfl. 35, 2095–2102 (2020).
14. Portolés, J. o.fl. Langvinnir nýrnasjúkdómar og bráðir nýrnaskaðar í COVID-19 spænska braustinu. Nephrol. Hringdu. Framsfl. 35, 1353–1361 (2020).
15. Russo, E. o.fl. Nýrnasjúkdómur og dánartíðni af öllum orsökum hjá sjúklingum með COVID-19 á sjúkrahúsi í Genúa á Norður-Ítalíu. J. Nephrol. 34, 173–183 (2021).
16. Fu, EL o.fl. Bráða nýrnaskaða og nýrnauppbótarmeðferð við COVID-19: kerfisbundin endurskoðun og safngreining. Clin. Nýra J. 13, 550-563 (2020).
17. Argenziano, MG o.fl. Einkenni og klínískt ferli 1000 sjúklinga með COVID-19 í New York: afturskyggn tilvikaröð. BMJ 369, m1996 (2020).
18. Pei, G. o.fl. Nýrnaáhrif og snemmbúnar horfur hjá sjúklingum með COVID-19 lungnabólgu. Sulta. Soc. Nephrol. 31, 1157–1165 (2020).
19. Chan, L. o.fl. AKI hjá sjúklingum á sjúkrahúsi með COVID-19. Sulta. Soc. Nephrol. 32, 151–160 (2021).
20. Heung, M. o.fl. Batamynstur fyrir bráða nýrnaskaða og síðari hættu á langvinnri lungnateppu: greining á gögnum um Veterans Health Administration. Am. J. Kidney Dis. 67, 742–752 (2016).