Hluti 2: Virkni nýrna og munnvatnskirtla eftir þrjár lotur af PSMA-617 meðferð á fjögurra vikna fresti hjá sjúklingum með blöðruhálskirtilskrabbamein sem er ónæmt fyrir meinvörpum

Cistancheer rhizome af ættkvíslinni Cistanche í fjölskyldunni Lidangaceae. Það er sætt og salt á bragðið og hlýtt í náttúrunni. Það tilheyrir lengdarbaugi nýrna og þéttargirnis. Það hefur ákveðin áhrif á endurnærandi nýrna-yang og nærandi kjarna og blóð. Fyrir getuleysi af völdum getuleysis, nýrnaskorts eða skorts á kjarna og blóði hefur Cistanche ákveðin áhrif þegar það er tekið í hófi. Þess vegna hefur Cistanche ákveðin nýrnastyrkjandi áhrif. Cistanche hefur góð meðferðaráhrif á nýrnaskort. Cistanche er ríkt af alkalóíðum,echinacoside, fjölsykrur,kristallað hlutlaus efni, amínósýrur, snefilefni, vítamín og önnur efni. Það getur lífgað upp á nýrna-yang, endurnýjað kjarna og blóð, hamlað útliti "yang-skorts" einkenna og komið í veg fyrir þyngdartap. Það getur í raun komið í veg fyrir og meðhöndlað sjúkdóma eins og nýrnaskort karla,getuleysi, næturlosun, ótímabært sáðlát og óreglulegar tíðir kvenna, tíðateppa og ófrjósemi.

3. Úrslit

3.1. Rannsóknarfjöldi

Alls 27 sjúklingar sem gengust undir rétta [68Ga]Ga-PSMA PET skönnun auk munnvatns- ognýru ljósritun fyrir fyrstu lotu og 4 vikum eftir þriðju lotu PSMA-RLT voru með í þessari rannsókn. Meðalaldur sjúklinga var 71±7 ár. Fyrir meðferð var miðgildi og svið kreatíníngilda fyrir alla sjúklinga 0.95 （0.71-1.16 mg/dL）, í sömu röð og PSA-gildi í sermi var 81,03 （5 .91-3305 ug/L）, í sömu röð. Eiginleikar sjúklinganna sem rannsakaðir voru eru teknir saman í töflu 1. Af þessum sjúklingum fór undirhópur 24 sjúklinga í viðbótar munnvatns- og nýrnascintigrafíu strax fyrir hverja PSMA-RLT lotu.

3.2.Salioary Gland Scintigraphy

Alls voru gerðar 98 munnvatnsscintigrafanir. Hjá öllum sjúklingum (n: 27), og eins og sýnt er í töflu 2, var enginn marktækur munur á EF fyrir og á milli hverrar meðferðarlotu og fjórum vikum eftir 3. PSMA-RLT lotu fyrir hægri og vinstri hálskirtla eins og sem og fyrir hægri og vinstri undirkjálkann og fyrir alla kirtla saman. Að því er varðar hámarkstíma í munnvatnsscintigrafíu fyrir og á milli þriggja meðferðarlota og einum mánuði eftir síðustu meðferðarlotu var enginn marktækur munur á hægri og vinstri hálskirtli, eða fyrir hægri og vinstri undirkirtla. Hins vegar, fyrir alla munnvatnskirtla samanlagt, sýndi ANOVA próf marktækan mun á gildum hámarkstíma fyrir upphaf meðferðar samanborið við gildin fjórum vikum eftir síðustu þriðju meðferð (p=0.03), með Scheffe próf sem post-hoc próf sem sýndi þá engan marktækan mun á meðalgildum milli lota, eins og sýnt er í töflu 2. Auk þess var enginn marktækur munur á gildum RA eftir 5 mínútur fyrir vinstri og hægri hálskirtla sem og fyrir vinstri og hægri undirkjarnakirtla, og fyrir alla kirtla saman áður en PSMA-RLT hófst og fjórum vikum eftir síðustu þriðju lotu, allt sýnt í töflu 2 og mynd 2a.

3.3. Nýrnastarfsemi og scintigraphy

Enginn marktækur munur var á meðalgildum kreatíníns milli 3 meðferðarlota og 4 vikum eftir síðustu lotu:(síðasta lota 0.98±0.28;2. lota: 0 .94± 0.27;3. lota: 0.95±0.28; fjórum vikum eftir 3. lotu: 1.02±0.35;p{{ 21}}.58), eins og sýnt er í töflu 3. Ennfremur færibreytur afstættnýrnastarfsemifengin úr nýrnaskintigrafíu eins og halla hægri og vinstri Patlak leiddi ekki í ljós marktækan mun á fyrstu þremur meðferðarlotunum og einum mánuði eftir þriðju lotuna hjá öllum sjúklingum sem rannsakaðir voru: Patlak hægri 1. lota:47,3±11,9; 2. hringrás:48.9±13.1;3. lota:51.6±8.0; fjórum vikum eftir 3. lotu:45,4±11,1;p{{20}}.28)og (Patlak vinstri:1. lota:52,7 ±11,9;2. lota:51,1±13,1;3. lota:48,4±8. 0 fjórum vikum eftir 3. lotu: 54,6±11,1;p=0.28). Það var heldur enginn marktækur munur fyrir heildina 0,7 til 2 mín á endurritunarferlunum sem voru staðlaðar fyrir virkni sem sprautað var sem mælikvarði á úthreinsun, auk þess sem enginn marktækur munur var á gildunum fyrir loturnar þrjár meðferðar og gildin fjórum vikum eftir þriðju til síðustu lotu:(bæði nýrun samanlagt:1. lota: 94,5± 46,7; 2. lota:94,3±40},5;3. vikur eftir 3. lotu:83,1±32,7;p=0,16), (hægra nýra:1. lota: 88,7±42,3; 2. lota: 89,1± 38,8;3. lota: 100,8±31,7; fjórar vikur eftir 3. lotu:7.0. ±34,2;p=0.20)og (vinstra nýra:1. lota: 100.4±50.5; 2. lota:99.7±43.0;3. lota: 102.2±41.8; fjórum vikum eftir 3. lotu:89,2±30,6;p {113}}.67), sjá töflu 3 og mynd 2b.

3.4. 168Ga]Ga-PSMA PET myndgreining

Magngreining á [6Ga]Ga-PSMA PET myndunum sýndi marktækan mun á SUVmax gildum fyrir heila undirkjarnakirtla beggja hliða (20,2±5,5 á móti 16,6±4,8;p= 0.001) fyrir fyrstu lotu og 4 vikum eftir þriðju meðferðarlotu. Ennfremur, SUVmax gildi vinstri (20.5主 5.7vs.16.6±4.8; p=0.014） og hægri （19.9 土 5.4 á móti 16.6主 4.9;p= 0.03） kirtlar undir kjálka lækkuðu marktækt fjórum vikum eftir þriðju meðferðarlotu samanborið við SUVmax gildi fyrir meðferð hefst, tafla 4.

Varðandi efnaskiptarúmmál bentu niðurstöður hins vegar ekki til marktæks munar á PSMA skönnun fyrir og 4 vikum eftir síðustu meðferðarlotu, hvorki fyrir hægri né vinstri hlið, né fyrir allan undirkjarnakirtilinn, sjá töflu 4 og mynd 2c.

3.5. Spurningalisti

Af 27 sjúklingum svaraði 21 spurningalista um munnþurrkur áður en þeir fengu fyrstu lotu, 20 fyrir aðra lotu, 14 fyrir þriðja lotu og 19 mánuði eftir þriðja lotu. Þar af svöruðu fjórir sjúklingar „já“ (19 prósent) og sautján (81 prósent) svöruðu „nei“ við spurningunni um munnþurrkur áður en þeir fengu PSMA-RLT. Fyrir seinni lotuna svöruðu þrír karlmenn (15 prósent) „já“ og sautján (85 prósent) svöruðu „nei“. Fyrir þriðju lotu svöruðu tveir sjúklingar (14 prósent) „já“ og tólf (86 prósent ) svöruðu „nei“. Fjórum vikum eftir þriðju lotu svöruðu sjö sjúklingar (37 prósent) „já“ og tólf (63 prósent) svöruðu „nei“. Niðurstöður Cochran's O prófsins sýndu engan marktækan mun á spurningunni um munnþurrkur (já eða nei) fyrir hverja lotu og fjórum vikum eftir síðustu þriðju lotu, p=0.19.

4. Umræður

Munnvatnskirtlar eru með mikla tjáningu PSMA viðtaka og eru þar af leiðandi það líffæri sem hefur hæsta frásogna geislaskammtinn (1.0±0.6 Gy/GBq) á eftir PSMA-RLT [43]. Þessi rannsókn er sú fyrsta sem notar bæði munnvatnskirtilssintigrafíu og [68Ga]Ga-PSMA PET myndir til að meta áhrif mikillar PSMA-RLT meðferðar með þremur lotum af 7400 PSMA-RLT á fjögurra vikna fresti á starfsemi munnvatnskirtla. Fyrir utan þá staðreynd að gildi munnvatnsscintigraphy breytur eins og EF, RA eftir 5 mínútur og hámarkstími breyttust ekki marktækt fyrir og eftir meðferð með þessari meðferðaráætlun, var aðeins lítil en tölfræðilega ómarktæk aukning úr 19 prósentum í 37 prósent sjúklinga tilkynntu um munnþurrkur. Þetta er í góðu samræmi við væga og tímabundna skerðingu á munnvatnskirtlum sem áður hefur komið fram í öðrum rannsóknum undir ýmsum PSMA-RLT meðferðum. Ahmadzarfar o.fl. greint var frá þurrum vörum hjá aðeins 20 prósentum sjúklinga 2 vikum eftir að þeir fengu 4 lotu.1-6.1 GBq[/Lu]Lu-PSMA-617 [31]. Aðrar rannsóknir hafa annað hvort greint frá tímabundinni xerostomia eða aðeins örlítið hlutfall xerostomia (um 8,7 prósent) hjá körlum sem fengu 1-2 lotur af 4.1-7.1 GBq PSMA-RLT[44,45]. Að auki skráðu Scarpa et al. xerostomia hjá þremur af hverjum tíu sjúklingum, sem var skammvinn hjá tveimur sjúklingum og varanleg hjá aðeins einum sjúklingi [46], og Kratochwil og félagar lýstu viðeigandi xerostomia eftir þrjár PSMA-RLT lotur í tveimur af hverjum þrjátíu. sjúklingar [27]. Þó að það hafi aðeins verið væg (þ.e. gráðu 1) eða tímabundin skerðing á starfsemi, greindu aðrar fyrri rannsóknir æðakölkun hjá stórum hluta sjúklinga (87 prósent) eftir allt að fjórar lotur af 7,5 GBq PSMA-RLT [43,47]. Þess vegna, fyrir sjúklingana sem við rannsökuðum, jókst meðalhámarkstíminn um um það bil eina mínútu þegar við borin saman gildi fyrir og fjórum vikum eftir þriðju lotu, sem bendir til lítilsháttar skerðingar á starfsemi munnvatnskirtla eftir þrjár meðferðarlotur.

Ennfremur sýndu niðurstöður magnbundinnar [6Ga]Ga-PSMA PET skönnunar marktæka lækkun á SUVmax fyrir hægri og vinstri undirkirtla og fyrir báða undirkirtla samanlagt. Þetta er í samræmi við niðurstöður fyrri rannsóknar [46] þar sem marktæk lækkun á SUVmax var einnig áberandi fyrir undirkjarnakirtla eftir 2-3 lotur upp á 6,1±0,3 GBq PSMA-RLT. Reyndar er vitað að PSMA er tjáð á þekju kirtilfrumna en ekki á gangfrumum [48]. Lækkun á SUVmax má því líklega skýra með frumudauða sem stafar af eiturverkunum í munnvatni, sem fylgir skertri starfsemi. Öfugt við Scarpa o.fl. sem fundu marktæka minnkun á rúmmáli undirkirtlanna úr 7,5 ml í 6,2 ml, fundum við ekki marktæka breytingu á efnaskiptarúmmáli, sem þyrfti að tengjast töluverðu frumutapi. Þetta er einnig stutt af þeirri skoðun að miðað við að frásogaður skammtur í munnvatnskirtlana sé 0,8 til 2,5 Gy/GBq [49], er uppsafnaður hámarksskammtur undir meðferðaráætlun okkar sem er 3 lotur af 7,4 GBq aðeins örlítið. fer yfir mikilvæga skammtinn fyrir munnvatnskirtla 26-50 Gy[43]. Eins og getið er um í innganginum, er einnig hægt að framkvæma PSMA-RLT með alfa-geislum, sérstaklega með [225Ac]Actinium. Hér eru eiturverkanir á munnvatnskirtlum einnig mikilvægur takmarkandi þáttur þessarar meðferðar [50,51. Þannig að rannsóknir sem eru sambærilegar við okkar með munnvatnskirtlamyndatöku væru gagnlegar til að meta nákvæm áhrif slíkrar meðferðar á starfsemi munnvatnskirtlanna.

Varðandi nýrnastarfsemi var engin marktæk breyting á meðalgildum kreatíníns meðan á meðferð stóð og fjórum vikum eftir síðustu lotu. Þetta samsvarar vel niðurstöðum nokkurra annarra rannsókna sem notuðu aðrar meðferðaráætlanir, þar sem ekki var greint frá neinum marktækum breytingum á nýrnastarfsemi eftir PSMA-RLT. Þar á meðal er nýlegt verk Rosar o.fl. sem sýndi aukningu á GFR ákvörðuð með MDRD formúlunni eftir sex lotur af PSMA-RLT með miðgildi virkni 6,5 GBq [52]. Sumar rannsóknir lýstu skammtaháðri vægri skerðingu á nýrnastarfsemi upp á um það bil 4,5 prósent eftir 2-5 fimm lotur af PSMA-RLT með meðaluppsafnaðan [//Lu]lútetíumskammt upp á 18,8± 6,7 GBq eftir 6-10 viku millibili [53,54]. Í öðrum fyrri rannsóknum, eins og rannsókn Yadav o.fl., greindust engin eiturverkanir á nýru hjá 31 sjúklingi eftir 1.11-5.55 GBq [177LulLu-PSMA-617 [55]. Hlutfall sjúklinga með hækkað cystatín C sem höfðu hærra greiningarnæmi en kreatínín í sermi og gátu greint jafnvel miðlungsmikla GFR takmörkun, jókst úr 25 prósentum í upphafi í 58 prósent eftir meðferð í rannsókn Yordanova o.fl. [23], sem gæti ennfremur bent til lítils háttar minnkunar sem nemur aðeins um 30 prósentum frá grunnlínu og lítillar álags meðferðar á nýrnastarfsemi mCRPC sjúklinga. Engu að síður, Rahbar o.fl. fann enga marktæka breytingu á miðgildi kreatíníns og miðgildi pípuútdráttarhraða hjá karlkyns sjúklingum sem fengu allt að tvo skammta af PSMA-RLT með meðalvirkni 5,9± 0,5 GBq [56].

Í meginatriðum, jafnvel á strangara meðferðarbili okkar, sem var aðeins 4 vikur, voru engar viðeigandi eiturverkanir á nýru, sem einnig var staðfest af niðurstöðum nýrnaeitrun.

Nánar tiltekið bendir niðurstaðan á að heildin ({{0}}.7-2.0mín.)/virknin, sem staðgöngubreytu nýrnastarfsemi, ekki marktækt að engin klínískt mikilvæg takmörkun á nýrnastarfsemi á sér stað eftir PSMA-RLT. Sömuleiðis leiddi vísbending um [51Cr]Cr-EDTA GFR í rannsókn Hofman o.fl. til að meta eiturverkanir á nýru undir áhrifum PSMA-RLT engin eituráhrif á nýru af þessari meðferð á mCRPC sjúklinga eftir að hafa fengið allt að 4 lotur með a. miðgildi virkni 7,5 GBq og miðgildi tíma milli meðferðarlota var 6,1 vika [47].

Þrátt fyrir notkun scintigraphy sem áreiðanlega rannsókn til að meta munnvatns- og nýrnastarfsemi hjá hópi sjúklinga sem allir fengu einsleita meðferðaráætlun með jöfnum virkniskammti og bili milli lota, afturskyggn hönnun rannsóknarinnar og litla úrtaksstærð greindir sjúklingar gætu takmarkað niðurstöður þessarar rannsóknar. Þess vegna gæti munur á sjúklingaþýðinu varðandi meðferð þeirra fyrir PSMA-RLT, þ.mt krabbameinslyfjameðferð, sem gæti haft neikvæð áhrif á nýrnastarfsemi og æxlisstig haft áhrif á tíðni eiturverkana á meðferð hjá sjúklingum sem tóku þátt í þessari rannsókn. Að auki er stuttur eftirfylgnitími, aðeins 4 vikur eftir síðustu meðferðarlotu, annað mál sem gæti hindrað niðurstöður þessarar rannsóknar.

5. Ályktanir

Á heildina litið komumst við að þeirri niðurstöðu að munnvatnskirtill og nýrnastarfsemi mCRPC-sjúklinga væri aðeins fyrir áhrifum við strangari meðferðaráætlun, 7,4 GBq á hverri lotu og aðeins 4 vikur á milli lota. Þetta styður enn frekar við góða þol og sakleysi PSMA-RLT hjá karlkyns sjúklingum með mCRPC, jafnvel þó að langtímarannsóknir á starfsemi munnvatnskirtla eftir PSMA-RLT gætu veitt betra mat á langtímaáhrifum þessarar meðferðar.

Heimildir
1. Sungið, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN áætlanir um nýgengi og dánartíðni á heimsvísu fyrir 36 krabbamein í 185 löndum. CA Krabbamein J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef] [PubMed]
2. Sviti, SD; Pacelli, A.; Murphy, heimilislæknir; Bostwick, DG Tjáning fyrir blöðruhálskirtilssértæk himnumótefnavaka er mest í kirtilkrabbameini í blöðruhálskirtli og meinvörpum í eitlum. Urology 1998, 52, 637–640. [Krossvísun]
3. Ghosh, A.; Heston, WD Æxli miða við blöðruhálskirtilssértæka himnumótefnavaka (PSMA) og stjórnun þess í krabbameini í blöðruhálskirtli. J. Cell. Biochem. 2004, 91, 528–539. [Krossvísun]
4. O'Keefe, DS; Bacich, DJ; Huang, SS; Heston, WD Sjónarhorn á þróunarsögu PSMA líffræði, PSMA-Based Imaging og Endoradiotherapeutic Strategies. J. Nucl. Med. 2018, 59, 1007–1013. [CrossRef] [PubMed]
5. Silfur, DA; Pellicer, I.; Fair, WR; Heston, WD; Cordon-Cardo, C. Tjáning himnumótefnavaka fyrir blöðruhálskirtli í eðlilegum og illkynja mannavef. Clin. Cancer Res. 1997, 3, 81–85. [PubMed]
6. Bostwick, DG; Pacelli, A.; Blute, M.; Roche, P.; Murphy, GP Tjáning á blöðruhálskirtilssértækri himnumótefnavaka í blöðruhálskirtilsæxli og kirtilkrabbameini: Rannsókn á 184 tilfellum. Krabbamein 1998, 82, 2256–2261. [Krossvísun]
7. Hillier, SM; Maresca, KP; Lu, G.; Merkin, RD; Marquis, JC; Zimmerman, CN; Eckelman, WC; Joyal, JL; Babich, JW 99mTc-merktir smásameindahemlar á blöðruhálskirtilssértækum himnumótefnavaka fyrir sameindamyndgreiningu á krabbameini í blöðruhálskirtli. J. Nucl. Med. 2013, 54, 1369–1376. [CrossRef] [PubMed]
8. Eder, M.; Schäfer, M.; Bauder-Wüst, U.; Hull, W.-E.; Wängler, C.; Mier, W.; Haberkorn, U.; Eisenhut, M. 68Ga-Complex fitusækni og markeiginleiki PSMA hemils sem byggir á þvagefni fyrir PET myndgreiningu. Bioconjug. Chem. 2012, 23, 688–697. [CrossRef] [PubMed]
9. Weineisen, M.; Schottelius, M.; Simecek, J.; Baum, RP; Yildiz, A.; Beykan, S.; Kulkarni, HR; Lassmann, M.; Klette, I.; Eiber, M.; o.fl. 68Ga- og 177Lu-merkt PSMA I&T: Hagræðing á PSMA-miðaðri lækningahugmynd og fyrstu sönnunargögn um mannkynsrannsóknir. J. Nucl. Med. 2015, 56, 1169–1176.
10. Mease, RC; Dusich, CL; Foss, CA; Ravert, HT; Dannals, RF; Seidel, J.; Prideaux, A.; Refur, JJ; Sgouros, G.; Kozikowski, AP; o.fl. N-[N-[(S)-1,3-díkarboxýprópýl]karbamóýl]-4-[18F]flúorbensýl-l-sýstein, [18F]DCFBC: Ný myndrannsókn fyrir krabbamein í blöðruhálskirtli . Clin. Cancer Res. 2008, 14, 3036–3043. [Krossvísun]
11. Kratochwil, C.; Bruchertseifer, F.; Giesel, FL; Weis, M.; Verburg, FA; Mottaghy, F.; Kopka, K.; Apostolidis, C.; Haberkorn, U.; Morgenstern, A. 225Ac-PSMA-617 fyrir PSMA-miðaða -geislameðferð við blöðruhálskirtilskrabbameini með meinvörpum. J. Nucl. Med. 2016, 57, 1941–1944. [Krossvísun]
12. Rice, M.; Malhotra, SV; Stoyanova, T. Önnur kynslóð andandrógena: Frá uppgötvun til staðlaðrar umönnunar í geldingarþolnu blöðruhálskirtilskrabbameini. Framan. Oncol. 2019, 9, 801. [Krossvísun]
13. Nuhn, P.; De Bono, JS; Fizazi, K.; Freedland, SJ; Grilli, M.; Kantoff, PW; Sonpavde, G.; Sternberg, CN; Yegnasubramanian, S.; Antonarakis, ES Uppfærsla á almennum blöðruhálskirtilskrabbameinsmeðferðum: Meðhöndlun á blöðruhálskirtilskrabbameini sem er ónæmt fyrir meinvörpum á tímum nákvæmrar krabbameinslækninga. Eur. Urol. 2018, 75, 88–99. [CrossRef] [PubMed]
14. Nguyen-Nielsen, M.; Borre, M. Greiningar- og meðferðaraðferðir fyrir krabbamein í blöðruhálskirtli. Semin. Nucl. Med. 2016, 46, 484–490. [CrossRef] [PubMed]

Fyrir frekari upplýsingar. sambandtina.xiang@wecistanche.com