Hluti annar að rannsaka ný meðferðarmöguleika fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm í sykursýki af tegund 2: Hlutverk finerenóns

Finerenone Phase III verkefni

FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD eru umfangsmiklar (n ¼ 5674 og n ¼ 7354, í sömu röð) alþjóðlegar, slembivalsaðar, tvíblindar, lyfleysu-stýrðar rannsóknir sem rannsaka virkni og öryggi fínni enóns við að draga úr þróun langvinnrar nýrnasjúkdóms og dánartíðni í hjartasjúkdómum og sjúkdómur hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og T2D [43, 44]. Rannsóknirnar tóku þátt í sjúklingum frá 48 löndum og svæðum í 6 heimsálfum (mynd 3 og viðbótargögn, mynd 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD eru óháðar atburðadrifnar tilraunir sem hver fyrir sig, með heildarfjölda uppsafnaðra aðalendapunkta, veita að lágmarki 90 prósent kraft til að greina 20 prósent hlutfallslega áhættuminnkun í viðkomandi aðalendapunktum sínum með fínni enone samanborið við lyfleysu. Rannsóknirnar voru hannaðar til að innihalda algenga og gagnkvæma aðal- og aukaendapunkta sem samanstanda af mikilvægum og viðeigandi niðurstöðum um nýru og CV (mynd 3). FIDELIO-DKD aðalendapunktur er samsettur tími þar til nýrnabilun kemur fyrst fram, skilgreindur sem annað hvort upphaf langvarandi skilunar á 90 dögum eða nýrnaígræðslu (ESKD) eða viðvarandi eGFR<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Aðrir aukaendapunktar eru dauðsföll og sjúkrahúsinnlagnir af hvaða orsökum sem er. Könnunarendapunktar eins og árleg eGFR halli verða einnig rannsakaðir. Að auki munu rannsóknirnar meta framvirkt breytingar á heilsutengdum lífsgæðum, sem verða metin hjá öllum sjúklingum með því að nota 36-hlutinn Lífsgæði nýrnasjúkdóma og 5-stig Evrópu lífsgæði { {3}} Mál spurningalistar. Þar að auki munu rannsóknirnar fela í sér hjartaómskoðun og undirrannsóknir á lífmerkjum, og stuðla þannig að dýpt innsýnar sem tekur mið af meinalífeðlisfræði sem og sjúklingamiðuðum útkomum, þáttum sem ekki hefur áður verið fjallað um í þessum sjúklingahópi.

Smelltu hér til að fáCistanche ávinningurinn

Samanburður á FIGARO-DKD og FIDELIO-DKD þýðum við aðrar rannsóknir á langvinnri krabbameini og T2D

Sjúklingar með varðveitt eGFR eru oft útilokaðir frá langvinnan nýrnasjúkdóm með T2D rannsóknum. Sjúklingahópar sem áður hafa verið vanmenntaðir varðandi nýrna- og hjartaáfall, eins og þá sem eru með mikla albúmínmigu (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 mL/mín/1,73 m2 (Mynd 4A og Tafla 1) er nú vel táknað. Alls samsvaraði 39,9 prósent (5196/ 13 028) sjúklinga sem tóku þátt í báðum rannsóknunum þessu þýði með varðveitt eGFR.

Til að meta betur áhættu á hjarta og nýru í FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD sjúklingahópunum notuðum við fullgilt tæki. KDIGO CKD vinnuhópurinn notar blöndu af eGFR og UACR flokkum í áhættulagskiptingartóli sínu til að spá fyrir um CKD og CV niðurstöður [12]. Niðurstöðurnar eru sýndar á mynd 4B. Í þessum tveimur rannsóknum var meðal, hátt og mjög hátt KDIGO áhættustig skráð hjá 10, 41,1 og 48,3 prósent sjúklinga, í sömu röð; ~90 prósent höfðu að minnsta kosti mikla hættu á meiriháttar klínískri niðurstöðu.

Cistanche þykkni og Cistanche duft

Til að bera frekar saman FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD sjúklingahópana við aðrar rannsóknir teiknuðum við samantekt á grunnlínu UACR og eGFR gögnum sem skráðir voru í nýlegar CKD í T2D rannsóknum þar sem rannsókn á CV og/eða nýrnaútkomum (Mynd 5; Viðbótargögn, mynd 2) og viðbótargögn, tafla 2). Hátt albúmínmiguþýði er undirtáknuð í öðrum rannsóknum en er vel fulltrúi í FIDELIODKD og FIGARO-DKD áætluninni, þar sem 4070 (31,2 prósent) sjúklingar eru með mikla albúmínmigu í upphafi (mynd 5; viðbótargögn, mynd 2 og viðbótargögn, tafla 2) . Albúmínmía er sjálfstætt áhættumerki fyrir CV og dánartíðni af öllum orsökum, jafnvel við gildi innan efri eðlilegra marka [8, 9]. Í samræmi við það ætti þetta áhættusama CV þýði að leyfa meiri innsýn í hugsanlegan ávinning af fínni enóni til að draga úr CV niðurstöðum hjá þessum hópi sjúklinga með fyrri stig langvinnrar nýrnasjúkdóms.

Þrátt fyrir að sameinaða rannsóknaþýðið sé í mikilli hættu á hjartasjúkdómum og með lægra meðaltal eGFR við upphafsgildi samanborið við CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) rannsókn á kanaglíflózíni hjá sjúklingum með T2D og langvinnan nýrnasjúkdóm (tafla 1; viðbótarupplýsingar). gögn, töflu 2 og viðbótargögn, mynd 2), FIDELIODKD og FIGARO-DKD þýðinu var vel stjórnað miðað við CREDENCE rannsóknina varðandi lægri upphafsgildi HbA1c og slagbilsþrýstings (tafla 1; viðbótargögn, tafla 2). Með því að meta vel stjórnaða sjúklingahópi er dregið úr breytileika og truflandi þáttum í niðurstöðum rannsóknarinnar. Ennfremur gerir það kleift að staðfesta hugsanlegan ávinning af fínni enóni fyrir hjarta og nýru, auk bestu staðlaða umönnunar fyrir blóðsykursstjórnun og áhættu á hjartasjúkdómum.

FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD rannsóknirnar eru hannaðar til að kanna áhrif fínni enóns á að draga úr hættu á CV sjúkdómi í FIGARO-DKD sem og CKD versnun í FIDELIO-DKD, en krossstaðfesta niðurstöðurnar innan einni tilraunaáætlun. Ekkert fyrri prufuforrit hefur verið hannað með þessum hætti. Eins og með aðrar rannsóknir rannsökuðu FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD sjúklinga sem fengu viðurkennda staðlaða umönnun með hámarks þolanlegum merktum skömmtum af ACEi eða ARB (tafla 1). Að auki fengu ~7 prósent sjúklinga sem tóku þátt einnig SGLT2is og glúkagonlíka peptíð-1 viðtakaörva við grunnlínu (tafla 1). Þrátt fyrir að þýðið sem fær SGLT2is í FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD rannsóknunum sé tiltölulega lítið, getur þessi undirhópur veitt innsýn í áhrif þess að fá bæði fínna enón og SGLT2i.

Herba Cistanche

Ályktanir

FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD rannsóknirnar samanstanda af stærstu lungnasjúkdómsárangri hingað til og munu ákvarða áhrif nýrrar aðferðar við meðferð á langvinnri lungnateppu í T2D sem miðar að undirliggjandi sjúkdómsferlum. Þessi nálgun eykur útbreiðslu nýrnasjúkdómssjúklinga með því að taka með undirhópa hjarta- og nýrnasjúkdóma sem áður hafa verið vanrannsakaðir og áhættusamir. Sem slíkar innihéldu rannsóknirnar vísvitandi sjúklinga með mikla og mjög mikla albúmínmigu í mikilli hættu á hjarta- og nýrnastarfsemi þrátt fyrir bestu staðlaða umönnun fyrir blóðsykursstjórnun og eftirlit með áhættuþáttum CV (tafla 1). Einnig eru rannsóknirnar knúnar til að sýna fram á bæði verkun og öryggi á helstu niðurstöðum nýrna og CV-sjúkdóma hjá þessum áhættuhópi. Að lokum eru FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD rannsóknirnar fyrirfram tilgreindar yfirburðarannsóknir öfugt við öryggisrannsóknir og meta meðferð sem hefur ekki glúkósalækkandi áhrif. Þessar rannsóknir hafa tilhneigingu til að draga úr framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms og veita hjarta- og nýrnavörn hjá sjúklingum með T2D í gegnum langvinnan nýrnasjúkdóm. Gert er ráð fyrir að tilraununum ljúki árið 2020 og 2021, í sömu röð

Cistanche pillur

HEIMILDIR

1. National Kidney Foundation. KDOQI klínískar leiðbeiningar um sykursýki og langvinnan nýrnasjúkdóm: 2012 uppfærsla. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Alþjóðasamtök sykursýki. IDF Diabetes Atlas, 9. útgáfa. Brussel: Alþjóðasamtök sykursýki, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Nýrnasjúkdómur á lokastigi. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Alheimsbyrði nýrnasjúkdóma og markmið um sjálfbæra þróun. Bull World Health Org 2018; 96: 414–422

5. Heilbrigðisþjónusta ríkisins. Langvinn nýrnasjúkdómur í Englandi: Mannlegur og fjárhagslegur kostnaður. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK o.fl. Sykursýki með snemma nýrnaþátttöku getur stytt lífslíkur um 16 ár. Nýra Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A o.fl. Stjórna sykursýki og hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með langvinna nýrnasjúkdóm. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, o.fl. Áhrif albúmínmíu á hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum með stöðugan kransæðasjúkdóm. Upplag 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR o.fl. Langvinnir nýrnasjúkdómar og hjarta- og æðaáhætta: faraldsfræði, aðferðir og forvarnir. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J o.fl. Nýrnasjúkdómur í sykursýki. Í: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke o.fl. (ritstj.). Sykursýki í Ameríku, 3. útg. Rit 17-1468. Bethesda, læknir, National Institute of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Nýrnasjúkdómur með sykursýki: áskoranir, framfarir og möguleikar. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Nýrnasjúkdómur: Að bæta alþjóðlegan árangur CKD vinnuhópur. KDIGO 2012 klínísk leiðbeiningar um mat og stjórnun á langvinnum nýrnasjúkdómum. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Bandaríska sykursýkissamtökin. Fylgikvillar í smáæðum og fótumönnun: staðlar um læknishjálp við sykursýki. Sykursýkisþjónusta 2020; 43 (viðauki 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B o.fl. Kanagliflozin og nýrnaárangur við sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla. N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY o.fl. Stera og nýir viðtakablokkar sem ekki eru sterar viðtaka við hjartabilun og hjarta- og nýrnasjúkdóma: samanburður við bekk og rúm. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Sterar og ekki sterar steinefnasteraviðtakablokkar í hjarta- og nýrnalækningum. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Mikilvægi þess að greina snemma á langvinnum nýrnasjúkdómum. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolacton) töflur til inntöku, upplýsingar um ávísun. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9. nóvember 2020, síðasti dagsetningin)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg filmuhúðaðar töflur, samantekt á eiginleikum vöru.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenone) töflur til inntöku, upplýsingar um ávísun.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg filmuhúðaðar töflur, samantekt á eiginleikum vöru.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ o.fl. Áhrif spírónólaktóns á sjúkdóma og dánartíðni hjá sjúklingum með alvarlega hjartabilun. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, o.fl. Eplerenón hjá sjúklingum með slagbilshjartabilun og væg einkenni. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A o.fl. Finerenone, nýr sértækur sterabarksteraviðtakablokki verndar gegn hjarta- og nýrnaskaða hjá rottum. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64:69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S o.fl. Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist fínnari enone verndar gegn bráðum nýrnaskaða miðluðum langvinnum nýrnasjúkdómum: hlutverk oxunarálags. Háþrýstingur 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM o.fl. Myeloid steinefnasteraviðtakinn stjórnar bólgusvörun og trefjasvörun eftir nýrnaskaða með merkjum átfrumna interleukin-4 viðtaka. Nýra Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 ára steinefnasteraviðtaka: steinefnasteraviðtakablokkar: 60 ára rannsóknir og þróun. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC o.fl. Áhrif fínna enóns á albúmínmigu hjá sjúklingum með nýrnakvilla í sykursýki: slembiröðuð klínísk rannsókn. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y o.fl. Virkjun mergsteinasteraviðtaka stuðlar að versnandi nýrnasjúkdómi. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spírónólaktón eykur lífvirkni nituroxíðs, bætir vanstarfsemi æðavíkkandi æðaþels og bælir umbreytingu angíótensíns I/angíótensíns II í æðakerfi hjá sjúklingum með langvinna hjartabilun. Upplag 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, o.fl. Spírónólaktón skerðir starfsemi æðaþels og breytileika hjartsláttartíðni hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C o.fl. Áhrif eplerenóns á móti spírónólaktóns á kortisól og blóðrauða A1c gildi hjá sjúklingum með langvinna hjartabilun. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, o.fl. Spírónólaktón og glúkósa umbrot, kerfisbundin endurskoðun og meta-greining á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. J Am Soc Háþrýstingur 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Gögn á skrá. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B o.fl. Þættir sem tengjast vannotkun steinefnasteraviðtakablokka í hjartabilun með minni útfallshlutfalli: greining á 11 215 sjúklingum úr sænsku hjartabilunarskránni. Eur J Hjartabilun 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P o.fl. Finerenone hindrar aldósterónháðan kjarnainnflutning steinefnabarkaviðtakans og kemur í veg fyrir erfðafræðilega nýliðun steraviðtakasamvirkara-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E o.fl. Sérhæfð steinefnabarkviðtaka samþáttur mótun sem sameindagrundvöllur fyrir fibróvirkni fíngerðar enóns. Háþrýstingur 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S o.fl. Stera- og sterastera viðtakablokkar valda mismunandi hjartagenatjáningu í hjartastækkun af völdum þrýstingsofhleðslu. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJ et al. Bæling á ört versnandi gauklabólgu í músum með viðtakablokkanum BR-4628 sem ekki eru sterar. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, o.fl. Slembiraðað samanburðarrannsókn á fínni enóni á móti eplerenóni hjá sjúklingum með versnandi langvinna hjartabilun og sykursýki og/eða langvinnan nýrnasjúkdóm. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P o.fl. Öryggi og þol nýrra steinefnastera viðtakablokka BAY 94-8862 hjá sjúklingum með langvinna hjartabilun og vægan eða miðlungsmikinn langvinnan nýrnasjúkdóm: slembiraðað, tvíblind rannsókn. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD o.fl. Aldósterónblokkar til að koma í veg fyrir framgang langvinns nýrnasjúkdóms. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD o.fl. Hönnun og grunnlínueiginleikar fínna enónsins til að draga úr nýrnabilun og framvindu sjúkdóms í rannsóknum á nýrnasjúkdómum með sykursýki. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD o.fl. Hönnun og grunnlínueiginleikar fínna enónsins til að draga úr hjarta- og æðadauða og sjúkdómum í nýrnasjúkdómsrannsóknum með sykursýki. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-NYRA (rannsóknin á hjarta- og nýrnavernd með empagliflozini).

46. ​​Fried LF, Emanuele N, Zhang JH o.fl. Samsett angíótensín hömlun til meðferðar á nýrnakvilla af völdum sykursýki. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL o.fl. Atrasentan og nýrnatilvik hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm (SONAR): tvíblind, slembiröðuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, o.fl. Rökstuðningur og samskiptareglur Dapagliflozin og forvarnir gegn skaðlegum afleiðingum í langvinnum nýrnasjúkdómum (DAPA-CKD) slembiraðaða samanburðarrannsókn. Nephrol Dial Transplant 2020; 35: 274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, o.fl. Endpunktar hjarta- og nýrnasjúkdóma í rannsókn á aliskireni fyrir sykursýki af tegund 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 og Amer Joseph14; fyrir hönd rannsóknarmanna FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center og Indiana University, Indianapolis, IN, Bandaríkjunum,

2 Hjartalækningadeild (CVK) og Heilbrigðisstofnun Berlínar fyrir endurnýjunarmeðferðir, Þýska miðstöðin fyrir hjarta- og æðarannsóknir samstarfsaðili Berlín, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlín, Þýskalandi,

3 Department of Medicine, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, Bandaríkjunum,

4 National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, Department of Cardiology, Attikon University Hospital, Aþena, Grikkland,

5 Department of Medicine, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI, Bandaríkjunum,

6 Steno Diabetes Center Kaupmannahöfn, Gentofte, Danmörku,

7 Klínísk læknisfræðideild, Kaupmannahafnarháskóli, Kaupmannahöfn, Danmörku,

8 Þýðingarrannsóknarstofa og háþrýstingsdeild í hjarta og nýru, Rannsóknastofnun imas12, Madríd, Spáni,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Spáni,

10 íþróttavísindadeild, Evrópuháskólinn í Madrid, Madrid, Spáni,

11 Rannsóknir og þróun, tölfræði og gagnainnsýn, Bayer AG, Berlín, Þýskalandi,

12 Rannsóknir og þróun, forklínískar rannsóknir á hjarta- og æðasjúkdómum, Bayer AG, Wuppertal, Þýskalandi,

13 Rannsóknir og þróun, Clinical Development Operations, Bayer AG, Wuppertal, Þýskalandi

14 Cardiology and Nephrology Clinical Development, Bayer AG, Berlín, Þýskalandi