Annar hluti| NF-KB-hemill og AMPK-örvi: Netspá og samþætting fjöl-omics til að fá boðleiðir fyrir akteósíð gegn Alzheimerssjúkdómi

Fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

SMELLTU HÉR TIL AÐ HLUTA 1

Annar hluti|Acteosider: hvernig á að meðhöndla Alzheimerssjúkdóm sem eitt af áhrifaríku innihaldsefnunum í Cistanche?

Smelltu til að Cistanche draga duft fyrir minni

UMRÆÐA

Alzheimer-sjúkdómurer versnandi taugafrumum og vitsmunalegan truflun sjúkdóms með flóknum reglubundnum aðferðum (Fakhri o.fl., 2020). Uppsöfnuð sönnunargögn hafa sýnt fram á að marktæk tengsl eru á milli míkróglia-drifna bólgu í heilanum. Microglia eru átfrumur í heila (Afridi o.fl., 2020) sem hægt væri að virkja í klassíska M1 bólgusvipgerð, sem einkennist af aukinni seytingu bólgueyðandi frumuefna (Hanslik og Ulland, 2020). Þar af leiðandi gæti of mikil M1 virkjun flýtt fyrir taugaskemmdum og taugahrörnun og jafnvel aukiðAlzheimer-sjúkdómur(Bagheri-Mohammadi, 2020). Þess vegna er brýnt að leita nýrra meðferðaraðferða sem miða að því að stjórna pólunarpunktum örvera, til að veita aðlögunarávinning.

Fyrri störf okkar hafa staðfest þaðAkteósíðhefur veruleg áhrif á að bæta náms- og minnisgetu og vernda taugafrumurnar í rottum (Chen Y. o.fl., 2020). Í samræmi við það sannaði þessi rannsókn líka þaðAkteósíðgæti létta á AlCl3-völdum hreyfitruflunum og röskun á kólínvirku kerfi í sebrafiskum. spenntur,Akteósíðsýndi ótrúlega bólgueyðandi virkni í BV-2 frumum af völdum LPS.

Akteósíðbæla M1 skautun með því að hindra NK-KB leiðina. Fyrir utan NF-KB ferlið, RNA-seq og HPLC-Q-TOF-MS greining komst einnig að því að Acteoside meðferð gæti haft áhrif á lífmyndun arginíns sem og pantótenat og CoA lífmyndun. Víða hefur verið greint frá því að iNOS gæti umbrotið Arg í NO og sítrullín á meðan Arg-1 gæti vatnsrofið Arg í ornitín og þvagefni, sem tengjast viðgerð taugafrumna (Rath o.fl., 2014). LPS örvun leiddi til uppstjórnunar iNOS (Mynd 2D) og niðurstýringar á Arg-1 (Mynd 2E), sem leiddi til aukins NO stigs (Mynd 2C). Gögnin leiddu í ljós að ACT létti á auknu NO magni með lífmyndun arginíns.

Pantóþensýra (PA) er aðal hvarfefnið fyrir pantótenat kínasa (Kumar o.fl., 2020) og hraðatakmarkandi umbrotsefnið í nýmyndun CoA. PA er skyldubundinn forveri asetýl-CoA, sem er sérstaklega mikilvægur fyrir kólínvirkar taugafrumur (Xu o.fl., 2020) og tekur þátt í tríkarboxýlsýru (TCA) hringrásinni (Atamna, 2004). Nýlegar rannsóknir sýndu að hækkaður styrkur CoA myndi leiða til breyttrar formgerðar hvatbera og lægra ATP innihalds (Kumar o.fl., 2020). LPS-framkallaðar BV-2 frumur sýndu fækkun á fjölda hvatbera og breytingu á lögun hvatbera. Eftir LPS örvun jókst framleiðsla ROS í BV-2 frumum. Síðan olli ofhlaðinn ROS þess að sindurefna réðust á himnufosfólípíð (Magnani o.fl., 2020), sem leiddi til taps á MMP og aftur á móti truflun á starfsemi hvatbera og eyðingu ATP. Það var framúrskarandi að ACT meðferð dró úr lækkun MMP og ATP innihalds. Þessar upplýsingar bentu til þess að ACT valdi truflun á starfsemi hvatbera með því að stjórna pantótenati og CoA lífmyndun.

Mikið hefur verið greint frá því að pólun örgalla sé nátengd efnaskiptum frumna (Orihuela o.fl., 2016). Sérstaklega, sem efnaskiptamiðstöð, gegna hvatberar ótrúlegu hlutverki við að stjórna efnaskiptum frumna. Nýlega hafa hvatberar verið staðsettir sem lykilákvörðunarpunktur í skautun örvera (Harry o.fl., 2020). Til að skilja betur gangverk ACT, dæmdum við virkniás hvatbera með Western blot. Það leiddi það í ljósFRAMKVÆMAolli truflun á starfsemi hvatbera með virkjun AMPK /PGC-1/UCP-2 ássins.

PGC-1 og UCP-2 eru báðar tengdar lífrænni hvatbera (Uittenbogaard og Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot o.fl., 2019) og má líta á þau sem aðalstjórnendur ROS (Jamwal) o.fl., 2020). Skýrslur bentu til þess að PGC-1 -miðluð lífmyndun hvatbera og minnkun ROS séu háð örvun UCP-2 (Uittenbogaard og Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot o.fl., 2019; Jamwal o.fl., 2020) . Vegna ofhleðslu ROS var tjáning PGC-1 og UCP-2 lækkað í LPS-framkölluðum BV-2 frumum. Það lagði til aðFRAMKVÆMAgæti útrýmt of miklum ROS í gegnum PGC-1 og UCP-2 og þannig endurheimt hvatberavirknina. Samkvæmt heimildum gæti breyting á PGC-1 í BV-2 frumum stuðlað að því að stjórna skautun. Athyglisvert er að fyrri skýrsla hefur komist að því að aukin PGC-1 tjáning hamlaði NF- κB virkni í LPS-framkölluðum BV-2 frumum (Yang o.fl., 2017), sem hæfði sambandið milli PGC{{ 9}} og NF- κB í rannsókn okkar.

Tjáning PGC-1 er fyrir áhrifum af próteinum í andstreymisferli, eins og AMPK. AMPK er lykilprótein til að viðhalda frumujafnvægi (Qiu o.fl., 2020), sem gegnir ýmsum hlutverkum við að stuðla að M2 skautun örvera (Chu et al., 2019). Það stjórnar efnaskiptaferlum í frumum (Szewczuk o.fl., 2020). Við fundum þaðAkteósíðstuðlað að virkjun AMPK. Á sama tíma hindraði notkun efnasambands C (AMPK hemlar) áhrif ACT á að draga úr LPS-framkölluðum NO umframmagn. Þess vegna bældi ACT einnig LPS-örvaða M1 skautun í gegnum AMPK boðleiðina.

Það er í fyrsta skipti sem tilkynnt er um virkni ACT til að stjórna skautun örvera (Mynd 6). Gögnin studdu að hægt væri að þróa ACT sem meðferðarefni fyrir taugahrörnunarsjúkdóma sem tengjast taugabólgu, svo sem AD. Sérstaklega tengdum við míkrógljáaskautun við umbrot frumna, útskýrðum áhrif ACT með breytingu á starfsemi hvatbera. Að bera kennsl á þennan efnaskiptaás, sem skotmark einstakrar einingar, getur leitt til mun betri lækningaaðferða gegn M1 skautun örvera, sérstaklega íAlzheimer-sjúkdómur.

SIÐFRÆÐISYFIRLÝSING

Dýrarannsóknin var skoðuð og samþykkt af dýrasiðanefnd Kína Pharmaceutical University

HÖFUNDARFRAMLAG

Y-QL, YC, Y-YS og S-QJ framkvæmdu hugmyndafræði og aðferðafræði. Y-QL framkvæmdi sýna undirbúning. Y-QL, S-QJ, Y-YS og S-SW unnu gagnasöfnun og tilraunavinnu. Y-QL, YC og X-LJ unnu skrif og frumgerð drög. FL og PL sinntu umsjón, yfirferð og ritstjórn. Allir höfundar lögðu sitt af mörkum við greinina og samþykktu innsenda útgáfu.

FJÁRMÁLUN

Þetta starf var stutt af styrkjum frá National Key R&D Program of China (2019YFC1711000), National Natural Science Foundation of China (nr. 81860773 og 81873185), Natural Science Foundation of Jiangsu Province (nr. BK20181327) og Xinjiang Science Foundation. Fund for Distinguished Young Scholar Project (nr. 2018Q003).

VIÐTAKNINGAR

Höfundarnir voru þakklátir PZ, H-YW, Yu-Meng Shen og Wei Jiang fyrir tæknilega aðstoð þeirra, sem og Jia-Lin Yu fyrir pólsku hennar.