Ágrip

Bakgrunnur: Dual Specificity phosphatases (DUSPs) tilheyra fjölskyldu prótein týrósín fosfatasa sem affosfóra serín/þreónín og týrósín leifar. Á síðustu áratugum hafa DUSPs verið bendlaðir við ýmsa lífeðlisfræðilega og meinafræðilega starfsemi. Til viðbótar við mítógenvirkjaða próteinkínasa (MAPK) sem aðal hvarfefni, er hægt að affosfóra önnur prótein og próteinhvarfefni með DUSP. Afbrigðileg stjórnun á DUSP hefur fundist í ýmsum sjúkdómum, þar á meðal krabbameini, taugasjúkdómum og nýrnasjúkdómum, sem bendir til þátttöku DUSPs í meingerð sjúkdóma.

Samantekt: Í þessari grein er farið yfir almenn einkenni DUSPs og framvindu rannsókna á sviði nýrnasjúkdóma, þar með talið nýrnakvilla með sykursýki, nýrnakvilla með háþrýstingi, langvinnum nýrnasjúkdómum, bráðum nýrnaskaða og nýrnabólgu. Þar sem helsta lífefnafræðilega hlutverk DUSPs er að affosfóra MAPK virkni, finnast minni DUSPs í nýrnasjúkdómslíkönum, en þvinguð tjáning DUSPs snýr við einkennum sjúkdóms, sem hefur verið staðfest með erfðabreyttum eða útsláttarlíkönum.

Lykilorð: Dual-specificity fosfatasar ; affosfórýlati; Mítógenvirkjaðir próteinkínasar; Nýrnasjúkdómar;Cistanche bætiefni

Smelltu hér til að fáNýrnauppbót-Cistanche pípulaga

Kynning

Afturkræf fosfórun próteina, mikilvæg leið til breytinga eftir þýðingu, stjórnar líffræðilegri virkni og tekur þátt í ýmsum lífeðlisfræðilegum ferlum í heilkjörnungum. Innanfrumujafnvægi próteinfosfórunar er viðhaldið af ákveðnum próteinkínasa og próteinfosfatasa, allt eftir innanfrumu- og utanfrumuumhverfi. Heilkjörnungar hafa margs konar próteinkínasa sem hafa það hlutverk að fosfóra próteinhvarfefni við sérstakar amínósýruleifar. Einn af þekktustu kínasunum er mítógenvirkjaður próteinkínasa (MAPK) fossinn, sem samanstendur af línulegri fylkingu þriggja kínasa. Að auki hlutleysa margir próteinfosfatasar hver annan með kínasa. Byggt á byggingarlíkindum og hvarfefnum þeirra, er hægt að flokka próteinfosfatasa sem serín/þreónín fosfatasa (td PP2A) og prótein Tyr fosfatasa (td PTP-SL [1]). Meðal PTP hafa dual-specificity phosphatases (DUSPs) vakið athygli vísindamanna og hlutverk þeirra og aðferðir í ýmsum sjúkdómslíkönum hafa verið mikið kannaðar [2].

DUSP eru einnig þekkt sem MAPK-sérhæfðir fosfatasar (MKPs), og fyrsti meðlimurinn, DUSP1/MKP1, var uppgötvaður árið 1992 [3]. Eins og nafnið gefur til kynna hafa DUSPs líffræðilega virkni bæði serín/þreónín fosfatasa og Tyr fosfatasa. Hins vegar er hvatavirkni þeirra fyrir Tyr fosfatasa mun sterkari en Ser/Thr fosfatasa. Þess vegna er DUSP innifalið í ofurfjölskyldu PTP. Á undanförnum árum, með framförum rannsókna á DUSPs, hefur strangt eftirlitshlutverk frumuafturkræfra fosfórunar verið viðurkennt enn frekar, sem gefur nýjar hugmyndir um þróun, framvindu og forvarnir sjúkdóma eins og krabbameins, ónæmiskerfissjúkdóma og taugasjúkdóma. sjúkdóma [4,5]. Í þessari umfjöllun munum við einbeita okkur að virkni DUSPs í nýrnasjúkdómum.

Flokkun og virkni DUSPs

Byggingarlega séð inniheldur hvatabyggingarsvið DUSPs varðveitt mótíf HCxxGxxR [6]. Byggt á uppbyggingu, hvatavirkni og hvarfefni, má skipta DUSP í eftirfarandi undirhópa: (i) MAPK; (ii) óhefðbundin DUSP; (iii) fosfatasar og tensín samhæfðir próteinfosfatasar; (iv) frumuskiptingarlotu 14 fosfatasar (CDC14s); (v) elastín fosfatasar og (vi) fosfatasar í endurnýjun lifrar. Meðal þessara undirhópa hafa meðlimir fyrstu 2 undirhópanna tvöfalda sérstöðu fyrir virkni týrósíns og þreónínfosfatasa. Þess vegna eru þessir aðilar álitnir hefðbundnir DUSPS (tafla 1) og verður fjallað um það í næsta kafla

Mítógenvirkjaður próteinkínasi

MAPK ferillinn stjórnar mörgum frumuferlum, þar á meðal frumufjölgun, aðgreiningu, fólksflutningum, lifun og frumudauða. Afbrigðileg MAPK boð eru tengd mörgum sjúkdómum í mönnum [7,8]. MAPK ferlið er hægt að virkja með ýmsum áreiti, kínasa og öðrum ensímum. MAPK merkingar innihalda 3-flokkafall þar á meðal MAP kínasa), MAP kínasa og MAPK. það eru þrjár aðal MAPK ferlar, utanfrumustjórnunar kínasar 1 og 2 (ERK1/2), og c- Jun - N-enda kínasar ( MAPKs ferillinn er neikvæður stjórnaður af MKPs, sem affosfóra virku MAPK hvarfefni. Hingað til eru engin klínískar rannsóknir á MAPK hemlum eða skyldum lyfjum til meðhöndlunar á sjúkdómum í mönnum vegna óvissu um verkun eða tilvistar hugsanlegra aukaverkana. Byggt á niðurstöðum núverandi MAPK hemla rannsókna, eru klínískar meðferðir sem miða á andstreymis sameindir MAPK ferilsins mun betri en þær sem miða á sameindir sem miða á niðurstreymissameindir. Þess vegna hafa MPK mögulega notkun í þýðingalækningum.

MPK fjölskyldan hefur 10 meðlimi. Hver meðlimur samanstendur af n-enda MAPK-bindandi (MKB) byggingarhluta og c-enda varðveittu DUSP hvatasvæði. kínasa víxlverkunarmótíf MKB byggingarsvæðisins ákvarðar sérhæfni ensíma með tengivíxlverkunum við MAPK [9]. Athyglisvert er að bæði fosfórýleruð og ófosfórýleruð MAPK geta tengst MPKs [10]. Við bindingu við MAPK breytist sköpulag MPKs próteins, sem eykur hvatavirkni MKPs.

Samkvæmt frumudreifingu MPK meðlima er hægt að skipta þeim í þrjá undirhópa: (1) kjarna MPK, þar á meðal DUSP1/MKP1, DUSP2, DUSP4/MKP2 og DUSP5; (2) MPK um umfrymi, þar á meðal DUSP6/MKP3, DUSP7, DUSP9/MKP4; (3) kjarna og umfrymis MPK, þar á meðal DUSP8, DUSP10/MKP5 og DUSP16/MKP7. þó að tilkynnt hafi verið um að þessi MPKs affosfóra MAPKs, hafa hvarfefni MPKs ekki verið nákvæmlega skilgreind. hvarfefnisval MPKs er tengt eðli bindistaðarins og frumugerðarinnar sem og vinnupallapróteinum MAPKs [11].

Herbal Cistanche

Óhefðbundin DUSP

Ódæmigert DUSP er byggingarlega svipað og MPK. Þessi prótein eru venjulega minni en MPK. Óhefðbundin DUSP innihalda DSP hvata lénið en skortir n-enda MKB burðarlénið. Að auki innihalda sumir meðlimir CH2 byggingarhluta, kolvetnabindandi byggingarhluta og arginínrík eða prólínrík svæði. Í spendýravef eru um það bil 20 meðlimir DUSP3, DUSP11, DUSP12, DUSP13, DUSP14, DUSP15, DUSP18, DUSP19, DUSP21, DUSP22, DUSP23, DUSP26, DUSP27, DUSP2phosphan týpósphan, DUSP27, PM2Aphorosphan, og 5' -fosfatasa, serín/þreónín/týrósín víxlverkandi prótein. Samt sem áður, samkvæmt fylgrænni greiningu [12], eru þessi óhefðbundnu DUSP unnin frá sameiginlegum forföður.

Þar sem óhefðbundnar DUSPs skortir sérstakt MKB byggingarsvæði MKPs, er nákvæm hvarfefni þeirra óviss. Meðal þessara óhefðbundnu DUSP meðlima hefur verið greint frá því að DUSP14/MKP6 og DUSP26/MKP8 bindist MAPK og stýra boðleiðum. Til viðbótar við MAKP geta óhefðbundin DUSP einnig virkað á önnur fosfórýleruð prótein hvarfefni. Að auki geta þeir affosfórað hvarfefni sem ekki eru prótein, eins og RNA eða lípíð. Til dæmis hefur DUSP11 innri fosfatasavirkni og mRNA þrífosfatasavirkni þess er meiri en próteinfosfatasa [13]. Að auki geta óhefðbundin DUSP virkað sem vinnupallaprótein og auðveldað samspil merkjapróteina [14]. Þannig hafa óhefðbundnar DUSPs fjölbreytt úrval af sérhæfingu hvarfefnis og margar lífeðlisfræðilegar aðgerðir.

Tjáning og reglugerð um DUSP í nýrum

Helstu frumuþættir nýrna eru pípulaga þekjufrumur, thylakoid frumur, podocytes og millivefsfrumur, sem oftast eru rannsakaðar í líkönum um nýrnasjúkdóm. Í glomerulus eru aðalþátturinn thylakoid frumur, sem eru um 30 - 40 prósent af heildarfrumum [15]. DUSPs eru tjáð á mismunandi stigum í mismunandi gerðum nýrnafrumna. Nýrnapípluþekjufrumur eru algengasta frumutegundin í nýrum og greint hefur verið frá því að þessi gen, þar á meðal DUSP1/MKP1, DUSP4/MKP2 og DUSP7, séu tjáð í píplufrumum in vivo undir ýmsum nýrnasjúkdómslíkönum eða í ódauðlegum frumulínum eins og HK-2. Að auki eru DUSP1/MKP1 og DUSP10/MKP5 tjáð í thylakoid frumum í nýrum og DUSP4/MKP2 og DUSP6/MKP3 eru tjáð í fræfrumum [16,17]. Að auki tjá æðafrumur í nýrum, eins og sléttvöðvafrumur í æðum (VSMCs), einnig DUSPs.

Tilkynnt hefur verið um að DUSP1/MKP1 og DUSP5 séu tjáð í VSMC og geta gegnt hlutverki í háþrýstingstengdum nýrnasjúkdómum. Sérstaklega geta búsettar ónæmisfrumur í nýrum eins og t frumur, b frumur og einfrumur tjáð DUSPs [18,19]. Þó tjáning sumra meðlima DUSPs hafi verið opinberuð og borin saman samkvæmt þessum sjúkdómslíkönum, er genatjáning flestra meðlima óþekkt. Ennfremur eru nákvæm tjáningarstig DUSPs ekki þekkt. Nýlega hefur einfrumu raðgreining boðið upp á þann möguleika að bera saman tjáningarstig einstakra gena. Byggt á Human Protein Atlas gögnum er hægt að flokka tjáningarmagn DUSPs að geðþótta í fjóra hópa. dUSP23 tilheyrir hópnum með mikla tjáningu, DUSP1/MKP1, DUSP6/MKP3, DUSP3, DUSP11, DUSP15, DUSP24/serín/þreónín/týrósín víxlverkandi prótein l1, prótein týrósín fosfatasa hvatbera tjáningarhópur 1 tilheyrir meðallagi. DUSP13, DUSP21 og DUSP27 eru ekki tjáð í nýrum og meðlimirnir til vinstri tilheyra lágtjáningarhópnum. Þess vegna þarf að rannsaka genatjáningu DUSPs frekar, sérstaklega í sjúkdómslíkönum.

Stöðluð Cistanche

Hægt er að stjórna genatjáningu og fosfatasavirkni DUSPs með genaumritun, þýðingarstjórnun, próteinbreytingum eða próteinstöðugleika. Afbrigðileg tjáning DUSPs hefur fundist í mismunandi gerðum þar sem stjórnun DUSPs getur átt sér stað á umritunarstigi. Til dæmis var bæði DUSP1/MKP1 prótein og mRNA stigum lækkað í nýrnavef með sykursýki [20]. Á sama hátt minnkaði sykursýki og mikil útsetning fyrir glúkósa DUSP4/MKP2 tjáningu á umritunarstigi í ræktuðum fótfrumum og glomeruli, sem leiddi til aukinnar p38 og JNK virkni.

Eins og búist var við er hægt að stjórna umritun DUSPs með epigenetic aðferðum eins og DNA metýleringu, auk annarra mikilvægra umritunarþátta. Eins og er, táknar DNA metýlering venjulega epigenetic merki sem bælir genatjáningu. ofmetýlering á frumkvöðlasvæði DUSPs leiðir til minni tjáningar, sem hefur verið sýnt fram á í mörgum frumugerðum. Marktækt minni tjáning á DUSP1/MKP1 í brjóstakrabbameinsfrumulínum og ífarandi brjóstaæxlum reyndist tengjast DNA metýleringu með metýleringarsértækri PCR greiningu og DUSP1/MKP1 stuðlar metýlering getur verið hugsanlegur brjóstakrabbameinslífmerki fyrir brjóstakrabbamein [21] . Á sama hátt komust Tögel et al [22] að því að DUSP5 var metýlerað í krabbameini í ristli og endaþarmi með hátt CMP, þó að þessi epigenetic breyting ein og sér gæti ekki útskýrt minnkaða DUSP5 tjáningu í krabbameinsfrumum. Til viðbótar við DNA metýleringu, taka histónbreytingar einnig þátt í stjórnun á DUSP. Breytingar fela í sér histónasetýleringu, metýleringu og fosfórun og áhrif á genatjáningu fer eftir eðli histónbreytinganna. Nýlega hafa Hofmann o.fl. [23] sýndi fram á að CREM getur stjórnað DUSP4 tjáningu í áhrifavirkum T frumum í gegnum p300-framkallaða histónasetýleringu við DUSP4 hvata. Í nýrnasjúkdómslíkani, Coit o.fl. [19] greindi DNA-metýleringarbreytingar um allt erfðamengi í barnalegum CD4 plús T-frumum frá lupussjúklingum með eða án nýrnaþátttöku og heilbrigðum viðmiðum og fann DUSP5 ofmetýleringu. DUSP5 afmetýlering getur leitt til gallaðra ERK-boðaleiða í T-frumum úr úlfa. Nýlegar rannsóknir á erfðafræðilegri stjórnun DUSPs í nýrnasjúkdómum eru tiltölulega vanþróaðar. Það ætti að gefa þessu sviði rannsókna meiri athygli.

Að auki er hægt að stjórna tjáningu DUSPs á stigi eftir umritun eða þýðingar. RNA sem ekki eru kóðaðar gegna mikilvægu hlutverki í stjórnun DUSPs. Þessi RNA, eins og miRNA og langþráð ókóðun RNA (lncRNA), geta virkað beint eða óbeint. Venjulega geta miRNA virkað með því að miða beint á DUSP mRNA, til dæmis var sýnt fram á að miR-107 miðar við 3' UTR DUSP7 í æðaþelsfrumum [24], og DUSP4 er niðurstreymismarkmið miR-122-5 bls [25]. Þessi miRNA leiða til minni þýðingar á DUSPs próteinum. Ólíkt miRNA getur lncRNA virkað óbeint með því að bindast miRNA eða með því að fá önnur prótein. Nýlega kom í ljós að lncRNA AZIN1 minnkar miR- 513b-5p með því að svampa miR- 513b-5p, sem aftur miðar á DUSP11 í æxlisvef. Athyglisvert er að önnur rannsókn sýndi að lncRNA CASC9 getur ráðið til sín histónmetýltransferasa EZH2 til að stjórna DUSP1/MKP1 tjáningu á epigeneically. Þessar rannsóknir leiddu í ljós aðferðir við þýðingarstjórnun DUSPs.

Að lokum getur stjórnun DUSP einnig átt sér stað á próteinstigi. DUSP prótein geta verið asetýleruð, fosfórýleruð, metýleruð eða ubiquitineruð. Þessar breytingar geta haft áhrif á líffræðilega virkni þeirra eða próteinstöðugleika. nákvæma reglugerð um DUSP á próteinstigi er að finna í öðrum umsögnum [28].

Cistanche viðbót þykkni

DUSPs í nýrnasjúkdómum

Hlutverk DUSPs hefur verið rannsakað í nýrnasjúkdómslíkönum eins og sykursýkisnýrnakvilla (DN), háþrýstingsnýrnakvilla, langvinnum nýrnasjúkdómum (CKD), bráðum nýrnaskaða (AKI) og lupus nephritis (LN) með áherslu á DUSPs. Þar sem helsta lífefnafræðilega hlutverk DUSPs er að affosfóra virkni MAPKs, fundust minni DUSPs í nýrnasjúkdómslíkönum, en þvinguð DUSPs tjáning sneri sjúkdómsbirtingunum við. Á sameindastigi hafa flestar rannsóknir beinst að stjórnun MAPKs af DUSPs. Nýlegar framfarir hafa leitt í ljós klíníska þýðingu á slíkum nýrnasjúkdómum byggða á DUSPs.

HEIMILDIR

1. Salazar C, Höfer T. Multisite próteinfosfórun--frá sameindaaðferðum til hreyfimynda. FEBS J. 2009 Jun;276(12): 3177–98.

2. Owens DM, Keyse SM. Mismunandi stjórnun MAP kínasa merkja með tvísérhæfðum próteinfosfatasa. Oncogen. 2007 14. maí;26(22):3203–13.

3. Charles CH, Abler AS, Lau LF. cDNA röð vaxtarþáttar-framkallanlegs strax snemma gena og einkenni kóðuðu próteins þess. Oncogen. 1992 Jan;7(1):187–90.

4. An N, Bassil K, Al Jowf GI, Steinbusch HWM, Rothermel M, de Nijs L, et al. Dual-specificity fosfatasar í geð- og taugasjúkdómum. Prog Neurobiol. Mars 2021; 198: 101906.

5. Mutlak M, Kehat I. Dual specific phosphatases (DUSPs) in cardiac hypertrophy and failure. Cell Merki. Ágúst 2021; 84:110033.

6. Alonso A, Pulido R. The útbreiddur PTPome manna: vaxandi týrósín fosfatasa fjölskylda. FEBS J. 2016 Apr;283(8):1404–29.

7. Kim EK, Choi EJ. Málmiðlun MAPK merkja í sjúkdómum manna: uppfærsla. Arch Toxicol. 2015 júní;89(6):867–82.

8. Kurtzeborn K, Kwon HN, Kuure S. MAPK/ ERK merki í stjórnun nýrnaaðgreiningar. Int J Mol Sci. 10. apríl 2019;20(7).

9. Kondoh K, Nishida E. Reglugerð MAP kínasa með MAP kínasa fosfatasa. Biochim Biophys Acta. 2007 ágúst;1773(8):1227–37.

10. Kidger AM, Keyse SM. Stýring á krabbameinsvaldandi Ras/ERK merkjum með tvísérhæfðum mítógenvirkjuðum próteinkínasa fosfatasa (MKP). Semin Cell Dev Biol. 2016 febrúar; 50:125–32.

11. Patterson KI, Brummer T, O'Brien PM, Daly RJ. Dual-specificity fosfatasar: mikilvægir eftirlitsaðilar með fjölbreytt frumumarkmið. Biochem J. 2009 Mar 15;418(3):475–89.

12. Huang CY, Tan TH. DUSP, til MAP kínasa og víðar. Cell Biosci. 9. júlí 2012; 2(1): 24.

13. Kincaid RP, Lam VL, Chirayil RP, Randall G, Sullivan CS. RNA þrífosfatasi DUSP11 gerir exonuclease XRN-miðlaða takmörkun á lifrarbólgu C veirunni kleift. Proc Natl Acad Sci US A. 2018 7. ágúst;115(32):8197–202.

14. Armstrong SP, Caunt CJ, McArdle CA. Gónadótrópín-losandi hormón og prótein kínasa C boð til ERK: tímabundin stjórnun ERK með því að festa lén og tvísérhæfni fosfatasa. Mól Endocrinol. 2009 Apr;23(4):510–9.

15. Abboud HE. Mesangial frumulíffræði. Exp Cell Res. 2012 15. maí;318(9):979–85.

16. Denhez B, Rousseau M, Dancosst DA, Lizotte F, Guay A, Auger-Messier M, et al. DUSP4 minnkun af völdum sykursýki stuðlar að truflun á starfsemi fræfrumna og framgangi nýrnakvilla af völdum sykursýki. Sykursýki. maí 2019;68(5): 1026–39.

17. Chen L, Wang Y, Luan H, Ma G, Zhang H, Chen G. DUSP6 verndar frumufrumur músa gegn háum glúkósa: af völdum bólgu og frumudauða. Mol Med Rep. 2020 Sep;22(3): 2273–82.

18. Li JP, Yang CY, Chuang HC, Lan JL, Chen DY, Chen YM, o.fl. Fosfatasinn JKAP/DUSP22 hamlar T-frumuviðtakaboðum og sjálfsofnæmi með því að óvirkja Lck. Nat Commun. 9. apríl 2014; 5:3618.

19. Coit P, Renauer P, Jeffries MA, Merrill JT, McCune WJ, Maksimowicz-McKinnon K, et al. Nýrnaþátttaka í rauðum úlfum einkennist af einstökum DNA-metýleringarbreytingum í CD4 plús T-frumum sem ekki hafa verið áður. J Sjálfsofnæmi. 2015 júlí; 61:29–35.

20. Zhang Y, Feng J, Wang Q, Zhao S, Yang S, Tian L, o.fl. Nýrnaskaða af völdum hásykurshækkunar álags stafar af víðtækri sundrun hvatbera, veiklaðrar MKP1 merkja og virkjaður JNK-CaMKII-Fis1 líffræðilegur ás. Cell Physiol Biochem. 2018;51(4): 1778–98.

21. Chen FM, Chang HW, Yang SF, Huang YF, Nien PY, Yeh YT, o.fl. Mítógenvirkjað próteinkínasa fosfatasa-1 (MKP-1) genið er hugsanlegt metýlerunarlífmerki fyrir illkynja brjóstakrabbamein. Exp Mol Med. 2012 31. maí;44(5):356–62.

22. Tögel L, Nightingale R, Wu R, Chüeh AC, AlObaidi S, Luk I, et al. DUSP5 er metýlerað í CIMP-háu ristilkrabbameini en er ekki aðal eftirlitsaðili á frumufjölgun í þörmum og æxlismyndun. Sci Rep. 2018 Jan 29;8(1): 1767.

23. Hofmann SR, Mäbert K, Kapplusch F, Russ S, Northey S, Beresford MW, et al. cAMP svörunarþáttamótari framkallar tvísérhæfni próteinfosfatasa 4 til að stuðla að T-verkunarfrumum í úlfa sem byrjar hjá ungum ungum. J Immunol. 2019 1. desember;203(11):2807–16.

24. Wang S, Zhang Z, Wang J, Miao H. MiR-107 framkallar TNF-seytingu í æðaþelsfrumum sem veldur píplufrumuskaða hjá sjúklingum með bráðan nýrnaskaða. Biochem Biophys Res Commun. 2017 jan. 29;483(1):45–51.

25. Hu N, Tian Y, Song Y, Zang L. miR1225p bælir krabbameinsmyndun PTC með því að hindra DUSP4 tjáningu. Mol Med Rep. 2021 maí; 23(5):368.

26. Cai Y, Wu Q, Liu Y, Wang J. AZIN1-AS1, ný krabbameinsvaldandi lncRNA, stuðlar að framgangi lungnakrabbameins sem ekki er af smáfrumugerð með því að stjórna MiR-513b{{5} }p og DUSP11. Onco Targets Ther. 2020;13:9667–78.

27. Chen Z, Chen Q, Cheng Z, Gu J, Feng W, Lei T, o.fl. Langt non-kóðun RNA CASC9 stuðlar að gefitinib ónæmi í NSCLC með epigenetic bælingu á DUSP1. Cell Death Dis. 14. október 2020;11(10):858.

28. Chen HF, Chuang HC, Tan TH. Reglugerð um dual-Specificity Phosphatase (DUSP) ubiquitination og próteinstöðugleika. Int J Mol Sci. 30. maí 2019;20(11):2668.

Frá Haiyang Li; Jiachuan Xiong; Yu Du; Yinghui Huang; Jinghong Zhao.

Nýrnalækningadeild, lykilrannsóknarstofa fyrir forvarnir og meðferð við langvinnum nýrnasjúkdómum í Chongqing, Chongqing klínísk rannsóknarmiðstöð nýrna- og þvagfærasjúkdóma, Xinqiao sjúkrahúsið, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, PR Kína