Tiltækar meðferðir fyrir RCC og CKD

Í klínískri starfsemi sýna sjúkdómarnir tveir mismunandi niðurstöður. Ef það greinist á frumstigi, býður RCC meðferð upp á góðar horfur. Æxlisnám er fyrsta meðferð við takmörkuðum RCC og gerir kleift að fjarlægja æxlið með takmörkuðum áhrifum á nýrnastarfsemi. Ítarlegri RCC tengist lakari horfum, þar sem um það bil þriðjungur sjúklinga með RCC greinist með æxli með meinvörpum. CKD er versnandi sjúkdómur með mjög takmarkaða meðferðarmöguleika. Talið er að um það bil einn af hverjum tíu fullorðnum um allan heim fái einhvers konar langvinnan nýrnasjúkdóm. Að stjórna lífsstíl með mataræði og blóðþrýstingsstjórnun og viðhalda líkamlegri hreyfingu eru enn bestu valkostirnir til að lágmarka áhrifin og hægja á hnignun nýrnastarfsemi. Engu að síður leiðir langvinn nýrnasjúkdómur oft til nýrnabilunar sem krefst nýrnauppbótarmeðferðar, byrjar með skilun og leiðir að lokum til nýrnaígræðslu. Nýrnafrumukrabbamein er skaðlegt og krefjandi að greina þar sem það er einkennalaust á upphafsstigi. Jafnvel á miðstigi til háþróaðs stigs virðist þessi meinafræði ekki trufla eðlilega nýrnastarfsemi, sem gerir almennt notuð merki til að meta nýrnastarfsemi, svo sem gauklasíunarhraða (GFR), blóðleysi og minnkað altækt natríum, óvirk við að greina það. . Flest tilvik RCC finnast fyrir tilviljun þegar sjúklingar gangast undir myndgreiningu (td ómskoðun, sneiðmyndatöku) af óskyldum ástæðum.

Venjulega greinast æxli hjá fólki sem er í mikilli hættu á nýrnabilun (td háþrýstingi, sykursýki) og þarf að rannsaka þessa sjúklinga með tilliti til nýrnaskemmda. Á síðustu tveimur áratugum hefur meðferð á RCC, nefnilega á háþróaðri stigum þess, tekið gríðarlegar framfarir. Sjúklingar með áður lélegar klínískar spár hafa aðallega notið góðs af tveimur nýjum flokkum lyfja, ónæmiseftirlitshemla (ICI) og fjöltýrósínkínasahemla (TKI). ICI eru stórar lífónæmismeðferðarsameindir, annaðhvort heil mótefni eða mótefnavakabindandi brot (Fab), sem hindra bindingu eftirlitsstaðaviðtaka í t-frumum við viðkomandi himnubindla. Checkpoint viðtakar stjórna ónæmissvöruninni, hjálpa t-frumum að greina á milli samgena, heilbrigðra og framandi frumna við eðlilegar lífeðlisfræðilegar aðstæður og koma í veg fyrir óhófleg ónæmisviðbrögð. RCC frumur verja sig fyrir ónæmiskerfinu með því að setja fram sérstakar eftirlitsstöðvar á himnum sínum. ICIs stuðla að virkjun t-frumna og framkalla frumudauðaleiðir í æxlisfrumum með því að afhjúpa RCC sem sjúkdómsvef. TKI er lítið sameindalyf sem miðar að virkni sérstakra týrósínkínasa próteina sem stjórna lykilferlum frumna. TKI sem eru áhrifarík við meðferð á RCC miða á mismunandi undirgerðir VEGF viðtaka og hindra æðavirkni þeirra. Þessi lyf koma í veg fyrir að æðaþelsfrumurnar bregðist við VEGF sem RCC seytir, skerða æðavirkni og blóðflæði til æxlsins og hindra þannig æxlisfjölgun. Að auki eru spendýramarkmið rapamycin (mTOR) hemla notuð til að meðhöndla RCC [27]. mTOR ferill er andstreymis eftirlitsaðili VEGF nýmyndunar og gegnir lykilhlutverki í frumufjölgun og sérhæfingu [28]. Hömlun þess hindrar losun VEGF og hindrar útbreiðslu krabbameinsfrumna, þess vegna ávinningur af mTOR hemlum í RCC. Núverandi fyrsta lína lyfjafræðileg inngrip til meðferðar á RCC, allt eftir alvarleika sjúkdómsins og áhættuþáttum við greiningu, fela í sér blöndu af ICI og TKI meðferð eða mismunandi ICI sameindum (Nivolumab og Ipilimumab) [29]. Frá og með 2021 samþykktu Lyfjastofnun Evrópu (EMA) og bandaríska lyfjaeftirlitið (FDA) um 15 sameindir sem stakar lyf eða í samsettri meðferð til meðferðar á RCC [30,31].

Smelltu hér til að vitaávinningurinn af Cistanche fyrir nýru

Öfugt við þessar aðstæður er fyrsta sameindin til að meðhöndla framgang langvinnrar nýrnasjúkdóms FDA, samþykkt árið 2021. Dapagliflozin er natríum-glúkósa flutningsprótein 2 (SLGT2) hemill þróaður (og samþykktur) til meðferðar á sykursýki af tegund 2 (T2D) . Það lækkar blóðsykursgildi með því að koma í veg fyrir endurupptöku síaðs glúkósa af RPTEC í nýrum. Lyfið var endurnotað til meðferðar á langvinnri nýrnahettu eftir að hafa dregið verulega úr hættu á nýrnabilun og upphaf nýrnasjúkdóms á lokastigi hjá sjúklingum með eða án T2D [32]. Auk þess að hindra glúkósaupptöku dregur SLGT2 hömlun í RPTEC úr natríumupptöku , og dregur þar með úr vinnuálagi natríum-kalíum-ATPasa (Na/ k - ATPase) útflæðisdælunnar. Na/ k -ATPase er mjög tjáður í RPTEC og er nauðsynlegur fyrir lífeðlisfræði þeirra (td viðhald rafefnafræðilegra halla, virkni í samræmi við SLGT2 og osmósujafnvægi). Áætlað er að þessar dælur neyti meira en þriðjungs ATP-framleiðslu frumu [33]. Niðurstilling á Na/k - ATPase virkni virðist gagnast nýrnalífeðlisfræði þar sem hún lágmarkar orkuþörf og, fyrir tilviljun, O2 frumunotkun. Með minni súrefnisálagi er HIF lífeðlisfræðileg stjórnun endurheimt og frumur verða þolnari við súrefnisskort. Að auki léttir minnkuð natríumseyting inn í nýrnamerg æðasamdrátt. Þetta dregur úr álagi á æðaþelsfrumur, bætir virkni þeirra og lágmarkar æðaskemmdir á sama tíma og nýrna súrefnisframboð endurheimtist [34]. Dapagliflozin táknar bein lyfjafræðileg inngrip gegn framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms; engu að síður, aðrar meðferðir sem miða að því að meðhöndla aðra sjúkdóma stuðla einnig að því að koma í veg fyrir nýrnaskemmdir og þróun langvinnrar nýrnasjúkdóms. Blóðþrýstingslækkandi lyf geta haft langvarandi verndandi áhrif á nýru með því að lágmarka áhrif háþrýstings og stuðla að æðavíkkun [35]. Að auki benda vísbendingar einnig til þess að SLGT2 hemlar séu hjartaverndandi vegna bólgueyðandi og trefjaeyðandi áhrifa þeirra í hjartavöðvafrumum sem eru fengnar af lægri natríumþéttni innanfrumu [36]. Ein af ástæðunum fyrir því að meðferðarmöguleikar við langvinnan nýrnasjúkdóm eru að sögn mjög takmarkaðir er takmarkaður skilningur okkar á meinafræði þess. Minnkun á nýrnastarfsemi með aldri hefur áhrif á lyfhrif nokkurra lækningalyfja og útilokar þannig hugsanlega notkun þeirra við meðferð á langvinnri nýrnahettu [37].

Tilvonandi nýjar meðferðir fyrir RCC

RCC, þrátt fyrir flókið, hefur í kjarna svipgerða aðgreiningar sem knúin er áfram af PDH-VHL-HIF ásnum, sem leiðir til mikillar æðavirkni. Þessi staðreynd, ásamt vísbendingum úr umfangsmiklum krabbameinsrannsóknum, hefur gert kleift að þróa markvissar meðferðir, ekki aðeins fyrir RCC heldur einnig fyrir krabbamein með svipaða stjórnunarferla [38,39]. Ennfremur er mikill meirihluti RCC lyfja og meðferða sem nú eru í þróun lögð áhersla á nýjar ICI og TKI sameindir og samsetningar af þegar samþykktum lyfjum, í sömu röð [34,35]. Þetta sýnir árangur þeirra meðferða sem nú eru tiltækar. Athygli vekur að áframhaldandi rannsóknir til að kanna áhrif þess að sameina ICI við tilraunakrabbameinsbóluefni (NCT02950766). Markmið þessarar nýju aðferðar er að bæta virkni ónæmismeðferðar, þar á meðal hjá sjúklingum með takmarkaða svörun við meðferð [40]. Stökkbreytingar í æxlum framleiða nýmótefnavaka, sem eru prótein sértæk fyrir einstök krabbamein. Öfugt við varðveitt ónæmisvefjasamhæfni mótefnavaka sem deilt er í mannfjölda, eru nýmótefnavakar viðurkenndir af t-frumum sem framandi einingar og geta kallað fram ónæmissvörun [41].

Hins vegar, undir venjulegum kringumstæðum, takmarka þættir eins og takmörkuð íferð ónæmisfrumna, bælingu af t-frumum úr æxli og velta nýmótefnavaka þessa svörun. Vísbendingar frá forklínískum rannsóknum benda til þess að mRNA-undirstaða bóluefni sem kóða nýmótefnavaka magna mjög t-frumumiðlaðan æxlisfrumudauða og viðhalda aðlögunarhæfni ónæmissvörun [42]. Þessi áhrif náðust þökk sé því að hefja stóran hóp t-frumna til að þekkja æxlisfrumur sem tjá nýmótefnavaka og minni b-frumur. Í ljósi einstaks eðlis nýmótefnavaka, krefjast klínískar rannsóknir á slíkum nýjum meðferðum persónulegrar lyfjastefnu þar sem æxlissýni eru greind og miðuð nýmótefnavaka raðgreind til að framleiða sjúklingasértæk mRNA bóluefni [43].RCC, með tiltölulega stöðugum stökkbreytingarhraða og a. hátt hlutfall nýmótefnavaka [44], er ein af vænlegri krabbameinstegundum fyrir samsetningar ICI-mRNA bóluefna. Grundvallarreglan á bak við þessa stefnu er að magna upp og viðhalda ICI ónæmissvörun með því að virkja mikinn fjölda t frumna til að miða við æxli. Þetta getur hugsanlega sigrast á lélegri ICI svörun hjá ákveðnum sjúklingum (td þeim sem eru með bælt ónæmiskerfi) með því að magna upp t frumur beint í æxlið, framhjá æxlisónæmisbælandi örumhverfinu. Ein af áskorunum þessarar nýju aðferðar er misleitni æxla og líkurnar á eyðingu nýmótefnavaka, þar sem aðeins æxlisfrumur með sértæka nýmótefnavaka eru miðuð á meðan aðrar stökkbreyttar frumur fjölga sér ómeiddar [45]. Verkfæri sem geta spáð fyrir um nýmótefnavaka og bóluefni sem innihalda mörg skotmörk gætu sigrast á þessum vandamálum, sem og afleiðingum snemma uppgötvunar RCC og lágmarka árásargjarnar krabbameinssvipgerðir [46].

Frá og með 2021 eru núverandi I. stigs klínískar rannsóknir í ráðningarfasa og búist er við að þær skili árangri á næstu árum. Vegna þeirrar staðreyndar að ekkert RNA byggt bóluefni er nú samþykkt til krabbameinsmeðferðar og áskorunarinnar við að þróa og framleiða sjúklingasértækar sameindir innan þess tímaramma sem krafist er fyrir árangursríka meðferð, má færa rök fyrir því að hagnýt notkun ICI-mRNA bóluefna sé enn nokkur ár í burtu. Engu að síður myndi þessi nýstárlega meðferð tákna aðra stóra framför í meðferð sjúklinga með RCC.

staðlað Cistanche

Sjónarhorn á notkun nýrra lyfjaaðferða í RCC og CKD

Tilraunasameindir (oft nefndar litlar sameindir) með verulega aðra líffræðilega virkni, eðlisefnafræðilega eiginleika og lyfjahvörf en hefðbundnar sameindir eru oft óformlega nefndar ný lyfjalíkön (NDM) [63]. NDM inniheldur mjög fjölbreytt safn sameinda sem hafa vakti mikla athygli lyfjaframleiðenda vegna möguleika þeirra á mjög mikilli verkun og jaðareitrun [64].

Áberandi flokkur NDM eru RNA-undirstaða lyf; þau geta verið hönnuð til að stýra eða hindra tjáningu markpróteina [65]. Ofangreint mRNA bóluefni gegn RCC getur talist RNA lyf. Antisense fákirni (ASOs) eru mjög stöðugar, stuttar, einþátta fákiröð sem binda mRNA og hindra þýðingu próteina. Hægt er að sníða ASO til að loka nánast tjáningu próteina sem vekur áhuga [66]. Þessar sameindir eru hindraðar af takmarkaðri dreifingu og hafa tilhneigingu til að safnast fyrir í vefjum á meðan brotthvarfshraðinn er mjög hægur. Athyglisvert er að ASO safnast fyrir í miklu magni í nýrum, aðallega í nærpíplum, í gegnum innfrumukerfi sem er ekki enn að fullu skilið [67]. Þess vegna er ASO talinn vera auðveldur farartæki til að ná lækningalegum markmiðum í RPTEC, og nýjasta kynslóð ASO hefur sýnt ótrúlegt nýrnaöryggi [68]. Autosomal polycystic kidney disease (APKD), erfðasjúkdómur sem einkennist af myndun stórra vökvafylltra nýrnablaðra, getur leitt til nýrnabilunar [69]. Erfðafræðilegar rætur þess og sameindaleiðir meinmyndunar eru nokkuð vel skildir [70]. Í arfhreinu músarlíkani af APKD, staðlar ASO sem miðar á mTOR flókið nýrnastarfsemi á sama tíma og það dregur úr líkamsþyngd og blöðrustærð [71]. Alport heilkenni (AS) er annar erfðasjúkdómur sem leiðir til nýrnabilunar sem einkennist af skorti á kollageni af tegund IV, sem leiðir til glomerulonephritis [72]. ASO var hannað til að stytta COL4A5 genið (kollagen af ​​gerð IV -5 keðju) og bætti með góðum árangri lifunarhlutfall X-tengdra AS karldýralíkana [73]. Á sviði nýrnakrabbameins stuðlaði ASO, sem miðar að VEGF, með árangursríkum hætti við sjúkdómshlé á RCC xenograft æxlum [74]. Þrátt fyrir að forklínísk gögn lofi góðu er þróun ASO flókin og krefst auðkenningar á mjög sértækum erfðafræðilegum markmiðum. Þrátt fyrir bætt öryggissnið ASO, eru enn áhyggjur af langtíma uppsöfnuðum meinafræðilegum áhrifum ASO í RPTEC [75], sem er aðalástæðan fyrir hægum framgangi ASO klínískra rannsókna. Í leitinni að CKD markmiðum hafa erfðafræðileg afbrigði af apólípópróteini L1 (APOL1) verið víða tengd þróun CKD [76]. tjáning APOL1 leiðir til taps á fræfrumum og, fyrir tilviljun, nýrnastarfsemi, og nýhafin I. stigs rannsókn (NCT04269031) mun byrja að meta möguleika and-APOL1 ASO til að meðhöndla langvinnan nýrnasjúkdóm [77].

áhrif Cistancheá nýru

And-lípótrópín eru erfðabreytt lípótrópín, fjölskylda lítilla mannabindandi próteina, sem eru gervi prótein sem hægt er að nota sem mótefnalíkingar [78]. Kostur þessara tilbúnu peptíða er smæð þeirra miðað við hefðbundin einstofna mótefni (um 1/8 af stærðinni). Þessi staðreynd útskýrir bætta vefgegndræpiseiginleika and-penicillíns, sem auðveldar lyfjagjöf og betri úthreinsunareiginleika og lágmarkar hugsanlegar aukaverkanir vegna langvarandi útsetningar [79]. Í fyrstu rannsókn á mönnum þar sem sjúklingar með nýrnakrabbamein tóku þátt, gerði and-VEGF and-aspirín í raun VEGF ógreinanlegt í blóðrás líkamans [80]. Síðari forklínískar rannsóknir sýndu að and-geimveran hamlaði VEGF-miðlaða útbreiðslu æðaþelsfrumna, minnkaði smáæðaþéttleika og jók gegndræpi í æðum. Miðað við viðurkennda einstofna and-VEGF mótefnið bevacizumab sýndi and-geimveru hliðstæðan hærra öryggi, án þess að sjást blóðflagnasamruna eða segamyndun [81].

Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC) eru tvívirkar sameindir sem miðla sértæku niðurbroti próteina [82]. PROTAC samanstendur af tveimur próteinbindandi lénum sem eru tengd saman; eitt byggingarsvið hefur samskipti við E3 ubiquitin ligasa og hitt hefur samskipti við hvaða prótein sem er [83]. Þannig er PROTAC hannað til að binda áhugaverð prótein og miða á þau til niðurbrots með því að virkja ubiquitin-próteasómkerfið. PROTAC er mjög sértækt og skilvirkt við að slá niður markprótein, hefur lyfjahvarfaeiginleika nær þeim sem smá sameindir eru miðað við önnur ný lyf, og safnast ekki fyrir í vefjum með tímanum [84]. Vaxandi áhugi er á þessum sameindum í krabbameinsrannsóknum, með tilliti til möguleika þeirra til að fjarlægja uppstýrð eða afbrigðileg prótein sem stuðla að illkynja svipgerð [85]. PROTAC rannsóknir eru enn á byrjunarstigi, með fyrstu skýrslu um E3 ligasa chimera árið 2008 [86]. Engu að síður hefur tækifærið til að þróa meðferðir við algengum sjúkdómum sem skortir árangursríkar meðferðir vakið áhuga á PROTACS [87]. Þetta er til marks um þróun andrógenviðtaka niðurbrotsefnisins ARV-110, sem er nú í II. stigs rannsókn til meðferðar á desmoplastic-ónæmu blöðruhálskirtilskrabbameini (NCT03888612) [88]. Það eru takmarkaðar rannsóknir á notkun PROTACS á nýrnasjúkdóma. Athygli vekur þróun ráðningar í PROTACS [89]. Þrátt fyrir að VHL niðurbrotsefni geti verið óvirk í nýrnafrumukrabbameini með tapi á VHL virkni [90], geta þeir framhjá VHL virkni og beint HIF beint að ubiquitin ligasa. Á hinn bóginn hafa litlar sameindahemlar VHL-HIF milliverkana, eins og VH298, verið þróaðir. Þessar sameindir líkja eftir súrefnisskorti og koma á stöðugleika HIF virkni [91] og tákna skref fram á við í verkfærakistunni okkar til að skilja betur og þróa lyfjafræðilegar inngrip til meðferðar á súrefnisskorti í nýrum, algeng undirrót RCC og CKD.

Herbal Cistanche

Cályktanir

Þrátt fyrir að innleiðing markvissra ónæmismeðferða hafi stórbætt meðferð á RCC, hefur ekki náðst marktækur árangur í meðhöndlun á langvinnri lungnateppu. Engu að síður getur næsta kynslóð lyfja leitt til slíkra byltinga. Betri og yfirgripsmeiri skilningur á lífeðlisfræði nýrnasjúkdóma ýtir undir auðkenningu nýrra meðferðarmarkmiða og hjálpar til við að sýna fram á ráðstöfun, efnaskipti og lyfjahvörf DMPK, sem og öryggi og verkun nýrrar, minna gegndræprar og fleira. efnafræðilega stöðugar sameindir. Erfða- og sameindakerfin sem stjórna meinafræði eins og APKD, sem og jafnvel RCC eru nú nokkuð vel skilin, þáttur sem hefur mjög auðveldað hönnun og þróun sérstakra meðferða. misleitni langvinnrar nýrnasjúkdóms táknar í raun safn mismunandi nýrnasjúkdóma, sem veldur áskorun við að útskýra lyf sem hægt er að nota. Þrátt fyrir að hlutverk bandvefsbólgu í langvinnri lungnaskemmdum sé nú augljóst, er framlag hennar til upphafs og framvindu RCC enn fáránlegt. Annars vegar getur það að takast á við bandvefsbólgu í langvinnum nýrnasjúkdómum bætt nýrnastarfsemi og komið í veg fyrir hnignun hennar með því að varðveita nýrnapípla uppbyggingu. Á hinn bóginn getur bandvefsmyndun verið þátt í bólgueldvegg RCC sjálfsvörnarinnar og að draga úr henni getur afhjúpað æxli og stuðlað að ónæmismeðferð. Að bera kennsl á sameiginlega þætti og stjórnunarferla í langvinnri nýrna- og lungnaskemmdum, svo sem mótun súrefnissvörunar, er skref í átt að því að uppgötva lífmerki sem hægt er að nota til að greina snemma og greina á milli meinafræðinnar tveggja.

Af hverju gagnast Cistanche þykkni nýrun?

Cistanche tubulosaer eins konar sjaldgæft kínverskt lækningaefni sem sníklar í eyðimörkum. Inniheldur mikinn fjölda affenýletanóíð glýkósíð, Echinacoside, ogVerbascoside. Þessi innihaldsefni eru mjög gagnleg fyrir nýrnastarfsemi manna. Langtíma og skynsamleg notkun áCistanche þykknihefur óvæntan ávinning fyrir nýrun.

HEIMILDIR

27. Battelli, C.; Cho, DC mTOR hemlar í nýrnafrumukrabbameini. Meðferð 2011, 8, 359.

28. Dodd, KM; Yang, J.; Shen, MH; Sampson, JR; Tee, AR mTORC1 keyrir HIF-1 og VEGF-A merki með mörgum aðferðum sem taka þátt í 4E-BP1, S6K1 og STAT3. Oncogene 2015, 34, 2239-2250.

29. Bedke, J.; Albiges, L.; Capitanio, U.; Giles, RH; Hora, M.; Lam, TB; Ljungberg, B.; Marconi, L.; Klatte, T.; Volpe, A.; o.fl. 2021 Uppfærðar leiðbeiningar Evrópusamtaka um þvagfæralækningar um nýrnafrumukrabbamein: Samsettar meðferðir sem byggjast á ónæmiseftirlitshemlum fyrir meðferð sem er óþekkt með meinvörpum, glærfrumukrabbameini í nýrnafrumukrabbameini eru staðlaðar umönnun. Eur. Urol. 2021, 80, 393-397.

30. Khetani, VV; Portal, DE; Shah, MR; Mayer, T.; Singer, EA Samsettar lyfjameðferðir fyrir nýrnafrumukrabbamein með meinvörpum. Heimur J. Clin. Oncol. 2020, 11, 541.

31. Hemminki, O.; Perlis, N.; Björklund, J.; Finelli, A.; Zlotta, AR; Hemminki, A. Meðferð við háþróuðu nýrnafrumukrabbameini: Ónæmismeðferðir hafa sýnt fram á heildarlifunarávinning á meðan markvissar meðferðir hafa ekki. Eur. Urol. Opið Sci. 2020, 22, 61–73.

32. Wheeler, DC; Toto, RD; Stefánsson, BV; Jongs, N.; Chertow, GM; Greene, T.; Hou, FF; McMurray, JJ; Pecoits-Filho, R.; Correa-Rotter, R.; o.fl. Forskilgreind greining á DAPA-CKD rannsókninni sýnir fram á áhrif dapagliflozins á alvarlegar aukaverkanir á nýrum hjá sjúklingum með IgA nýrnakvilla. Nýra Int. 2021, 100, 215–224.

33. Weigand, KM; Swarts, HG; Fedosova, NU; Russel, FG; Koenderink, JB Na, K-ATPasa virkni mótar Src virkjun: Hlutverk fyrir ATP/ADP hlutfall. Biochim. Lífeðlisfræði. Acta (BBA)-Biomembr. 2012, 1818, 1269–1273.

34. Salvatore, T.; Caturano, A.; Galiero, R.; Di Martino, A.; Albanese, G.; Vetrano, E.; Sardu, C.; Marfella, R.; Rinaldi, L.; Sasso, FC Hjarta- og æðaávinningur af Gliflflozins: Áhrif á starfsemi æðaþels. Líflækningar 2021, 9, 1356.

35. Navis, G.; Faber, HJ; de Zeeuw, D.; de Jong, PE ACE hemlar og nýrun. Drug Saf. 1996, 15, 200–211.

36. Palmiero, G.; Cesaro, A.; Vetrano, E.; Pafundi, P.; Galiero, R.; Caturano, A.; Moscarella, E.; Gragnano, F.; Salvatore, T.; Rinaldi, L.; o.fl. Áhrif SGLT2 hemla á hjartabilun: Frá meinafræði til klínískra áhrifa. Alþj. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5863.

37. Caturano, A.; Galiero, R.; Pafundi, PC gáttatif og heilablóðfall. Yfirlit um notkun K-vítamínblokka og nýrra segavarnarlyfja til inntöku. Medicina 2019, 55, 617.

38. Mollica, V.; Di Nunno, V.; Gatto, L.; Santoni, M.; Cimadamore, A.; Cheng, L.; López-Beltrán, A.; Montironi, R.; Pisconti, S.; Battelli, N.; o.fl. Nýjar meðferðaraðferðir og markmið sem nú er verið að meta fyrir nýrnafrumukrabbamein: Beðið eftir byltingunni. Clin. Fíkniefnarannsókn. 2019, 39, 503–519.

39. Kim, H.; Shim, BY; Lee, S.-J.; Lee, JY; Lee, H.-J.; Kim, I.-H. Tap á Von Hippel–Lindau (VHL) æxlisbælandi genavirkni: VHL–HIF leið og framfarir í meðferðum við nýrnafrumukrabbameini með meinvörpum (RCC). Alþj. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9795.

40. Liao, J.-Y.; Zhang, S. Öryggi og virkni persónulegra krabbameinsbóluefna í samsettri meðferð með ónæmiseftirlitshemlum í krabbameinsmeðferð. Framan. Oncol. 2021, 11, 1899.

41. Jiang, T.; Shi, T.; Zhang, H.; Hu, J.; Söngur, Y.; Wei, J.; Ren, S.; Zhou, C. Æxli nýmótefnavaka: Frá grunnrannsóknum til klínískra nota. J. Hematol. Oncol. 2019, 12, 1–13.

42. Fang, Y.; Mo, F.; Shou, J.; Wang, H.; Luo, K.; Zhang, S.; Han, N.; Li, H.; Já.; Zhou, Z.; o.fl. Klínísk rannsókn á krabbameini á einstaklingsbundinni nýmótefnavaka bóluefni einlyfjameðferð til að meðhöndla sjúklinga með ýmsar gerðir af langt gengnum föstu æxlum. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4511–4520.

43. Blass, E.; Ott, PA Framfarir í þróun persónulegra nýmótefnavaka sem byggir á lækningakrabbameinsbóluefnum. Nat. Séra Clin. Oncol. 2021, 18, 215–229.

44. Svartur, CM; Armstrong, TD; Jaffee, EM er hægt að bjarga krabbameinssértækum CD8 plús T-frumum sem stýrt er af sjálfsfæðingu með lágum styrkleika til að útrýma HER2/neu-tjáandi æxlum með samörvandi örvum í músum sem þola þol. Krabbamein Immunol. Res. 2014, 2, 307–319.

45. Kim, T.-M.; Laird, PW; Park, PJ Landslag örsatellite óstöðugleika í ristli og legslímukrabbameini erfðamengi. Cell 2013, 155, 858–868.

46. ​​De Mattos-Arruda, L.; Vazquez, M.; Finotello, F.; Lepore, R.; Porta, E.; Hundal, J.; Amengual-Rigo, P.; Ng, C.; Valencia, A.; Carrillo, J.; o.fl. Neoantigen spá og reiknisjónarmið í átt að klínískum ávinningi: Ráðleggingar frá ESMO Precision Medicine Working Group. Ann. Oncol. 2020, 31, 978–990.

47. Yuan, Q.; Zhang, H.; Deng, T.; Tang, S.; Yuan, X.; Tang, W.; Xie, Y.; Ge, H.; Wang, X.; Zhou, Q.; o.fl. Hlutverk gervigreindar í nýrnasjúkdómum. Alþj. J. Med Sci. 2020, 17, 970–984.

48. Wiatrak, M.; Iso-Sipila, J. Einföld stigveldisleg fjölverka taugatenging frá enda-til-enda fyrir lífeindafræðilegan texta. In Proceedings of the 11th International Workshop on Health Text Mining and Information Analysis, Online, 20. nóvember 2020; bls. 12–17.

49. Rayego-Mateos, S.; Valdivielso, JM Ný lækningaleg markmið í langvinnum nýrnasjúkdómsframvindu og nýrnatrefjun. Sérfræðingur álit. Þr. Markmið 2020, 24, 655–670.

50. Reisman, SA; Chertow, GM; Hebbar, S.; Vaziri, ND; Ward, KW; Meyer, CJ Bardoxolon metýl dregur úr megalíni og virkjar Nrf2 í nýrum. Sulta. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1663–1673.

51. De Zeeuw, D.; Akizawa, T.; Audhya, P.; Bakris, GL; Chin, M.; Christ-Schmidt, H.; Goldsberry, A.; Houser, M.; Krauth, M.; Heerspink, HJL; o.fl. Bardoxólón metýl við sykursýki af tegund 2 og 4. stigs langvinnum nýrnasjúkdómum. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 2492–2503.

52. Chertow, GM; Appel, GB; Andreoli, S.; Bangalore, S.; Blokk, GA; Chapman, AB; Haka, þingmaður; Gibson, KL; Goldsberry, A.; Iijima, K.; o.fl. Rannsóknarhönnun og grunneinkenni CARDINAL rannsóknarinnar: 3. stigs rannsókn á bardoxólónmetýli hjá sjúklingum með Alport heilkenni. Am. J. Nephrol. 2021, 52, 180–189.

53. Yoh, K.; Itoh, K.; Enomoto, A.; Hirayama, A.; Yamaguchi, N.; Kobayashi, M.; Morito, N.; Koyama, A.; Yamamoto, M.; Takahashi, S. Nrf2-skortur kvenkyns mýs fá lupus-líka sjálfsofnæmisnýrnabólgu. Nýra Int. 2001, 60, 1343–1353.

54. Bellezza, I.; Giambanco, I.; Minelli, A.; Donato, R. Nrf2-Halda1 merkjum við oxandi og afoxandi streitu. Biochim. Lífeðlisfræði. Acta (BBA)-Mól. Cell Res. 2018, 1865, 721–733.

55. Meng, X.-M.; Nikolic-Paterson, DJ; Lan, HY TGF-: Aðalstjórnandi bandvefsmyndunar. Nat. Séra Nephrol. 2016, 12, 325–338.

56. Margaritopoulos, GA; Trachalaki, A.; Wells, AU; Vasarmidi, E.; Bibaki, E.; Papastratigakis, G.; Detorakis, S.; Tzanakis, N.; Antoniou, KM Pirfenidone bætir lifun í IPF: Niðurstöður úr raunveruleikarannsókn. BMC Pulm. Med. 2018, 18, 177.

57. Zhou, C.; Zeldin, Y.; Baratz, ME; Kathju, S.; Satish, L. Rannsaka áhrif Pirfenidons á TGF- 1 örvuðu boðleiðir sem ekki eru SMAD í trefjakímfrumum af völdum Dupuytrens sjúkdóms. BMC stoðkerfi. Óreglu. 2019, 20, 135.

58. Bedinger, D.; Lao, L.; Khan, S.; Lee, S.; Takeuchi, T.; Mirza, AM Þróun og einkenni einstofna mótefna úr mönnum sem hlutleysa mörg TGF ísóform. mAbs 2016, 8, 389–404.

59. Voelker, J.; Berg, P.; Sheetz, M.; Duffifin, K.; Shen, T.; Moser, B.; Greene, T.; Blumenthal, SS; Rychlik, I.; Yagil, Y.; o.fl. And-TGF- 1 mótefnameðferð hjá sjúklingum með nýrnakvilla með sykursýki. Sulta. Soc. Nephrol. 2016, 28, 953–962.

60. Ruiz-Ortega, M.; Rupérez, M.; Esteban, V.; Rodriguez-Vita, J.; Sanchez-Lopez, E.; Carvajal, G.; Egido, J. Angiotensin II: Lykilþáttur í bólgu- og trefjasvörun í nýrnasjúkdómum. Nephrol. Hringdu. Ígræðsla. 2006, 21, 16–20.

61. Griffin, KA; Bidani, AK Framgangur nýrnasjúkdóms: Endurverndandi sérhæfni renín-angíótensínkerfisblokkunar. Clin. Sulta. Soc. Nephrol. 2006, 1, 1054–1065.

62. Jafar, TH; Schmid, CH; Landa, M.; Giatras, I.; Toto, R.; Remuzzi, G.; Maschio, G.; Brenner, BM; Kamper, A.; Zucchelli, P.; o.fl. Angiotensin-umbreytandi ensímhemlar og framgangur nýrnasjúkdóms án sykursýki: Safngreining á gögnum á sjúklingastigi. Ann. Nemandi. Med. 2001, 135, 73–87.

63. Blanco, M.-J.; Gardinier, KM Ný efnafræðileg aðferðir og stefnumótandi hugsun í snemma lyfjauppgötvun. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 228–231.

64. Tambuyzer, E.; Vandendriessche, B.; Austin, CP; Brooks, PJ; Larsson, K.; Needleman, KIM; Valentine, J.; Davis, K.; Groft, SC; Preti, R.; o.fl. Meðferð við sjaldgæfum sjúkdómum: Meðferðaraðferðir, framfarir og áskoranir framundan. Nat. Séra Drug Discov. 2020, 19, 93–111.

65. Wang, F.; Zuroske, T.; Watts, JK RNA lækningalyf á uppleið. Nat. Séra Drug Discov. 2020, 19, 441–442.

66. Crooke, ST sameindavirki andsense fákjarna. Kjarnsýra Ther. 2017, 27, 70–77.

67. Janssen, MJ; Nieskens, TTG; Steevels, TAM; Caetano-Pinto, P.; den Braanker, D.; Mulder, M.; Ponstein, Y.; Jones, S.; Masereeuw, R.; Besten, geisladiskur; o.fl. Meðferð með 2'-O-Me Phosphorothioat Antisense fákirni veldur afturkræfri próteinmigu með því að hindra endurupptöku próteina í nýrum. Mol. Ther.-Kjarnsýrur 2019, 18, 298–307.

68. Engelhardt, JA Samanburðar eiturefnasjúkdómafræði í nýrum á andskynjunarfrumum. Kjarnsýra Ther. 2016, 26, 199–209.

69. Igarashi, P.; Somlo, S. Fjölblöðrunýrnasjúkdómur. Sulta. Soc. Nephrol. 2007, 18, 1371–1373.

70. Igarashi, P.; Somlo, S. Erfðafræði og meingerð fjölblöðrunýrnasjúkdóms. Sulta. Soc. Nephrol. 2002, 13, 2384–2398.

71. Ravichandran, K.; Zafar, I.; Hann, Z.; Læknir, RB; Moldovan, R.; Mullick, AE; Edelstein, CL MTOR and-sense fákirni dregur úr fjölblöðru nýrnasjúkdómi hjá músum með markvissa stökkbreytingu í Pkd2. Humm. Mol. Genet. 2014, 23, 4919–4931.

72. Nozu, K.; Nakanishi, K.; Abe, Y.; Udagawa, T.; Okada, S.; Okamoto, T.; Kaito, H.; Kanemoto, K.; Kobayashi, A.; Tanaka, E.; o.fl. Yfirlit yfir klínísk einkenni og erfðafræðilegan bakgrunn í Alport heilkenni. Clin. Exp. Nephrol. 2019, 23, 158–168.

73. Yamamura, T.; Horinouchi, T.; Adachi, T.; Terakawa, M.; Takaoka, Y.; Omachi, K.; Takasato, M.; Takaishi, K.; Shoji, T.; Onishi, Y.; o.fl. Þróun á exon-sleppameðferð fyrir X-tengd Alport heilkenni með styttandi afbrigðum í COL4A5. Nat. Samfélag. 2020, 11, 1–8.

74. Shi, W.; Siemann, DW Hindrun á nýrnafrumukrabbameini æðamyndun og vexti með andskynjunarfrumum sem miða á æðaþelsvaxtarþátt. Br. J. Cancer 2002, 87, 119–126.

75. Chi, X.; Gatti, P.; Papoian, T. Öryggi andsense fákirnis og siRNA-undirstaða meðferða. Drug Discoverv. Í dag 2017, 22, 823–833.

76. Friedman, DJ; Pollak, MR APOL1 nýrnakvilli: Frá erfðafræði til klínískra nota. Clin. Sulta. Soc. Nephrol. 2021, 16, 294–303.

77. Daehn, IS; Duffifield, JS Gauklasíunarhindrun: Uppbyggingarmarkmið fyrir nýjar nýrnameðferðir. Nat. Séra Drug Discov. 2021, 20, 770–788.

78. Rothe, C.; Skerra, A. Anticalin® prótein sem meðferðarefni við sjúkdóma í mönnum. BioDrugs 2018, 32, 233–243.

79. Deuschle, F.-C.; Ilyukhina, E.; Skerra, A. Anticalin® prótein: Frá bekk til rúmstokks. Sérfræðingur álit. Biol. Þr. 2021, 21, 509–518.

80. Mross, K.; Ríkulega, H.; Fischer, R.; Scharr, D.; Buechert, M.; Stern, A.; Gille, H.; Audoly, LP; Scheulen, ME Fyrsta í manneskju I. stigs rannsókn á PRS-050 (Angiocal), sem er anticalin sem miðar á og hamlar VEGF-A, hjá sjúklingum með háþróuð æxli. PLoS ONE 2013, 8, e83232.

81. Gille, H.; Hülsmeyer, M.; Trentmann, S.; Matschiner, G.; Kristján, HJ; Meyer, T.; Amirkhosravi, A.; Audoly, LP; Hohlbaum, AM; Skerra, A. Hagnýtur lýsing á VEGF-A-miðuðu Anticalin, frumgerð af nýjum meðferðarprótínflokki úr mönnum. Æðamyndun 2016, 19, 79–94.

82. Hann, Y.; Khan, S.; Huo, Z.; Lv, D.; Zhang, X.; Liu, X.; Yuan, Y.; Hromas, R.; Xu, M.; Zheng, G.; o.fl. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) eru að koma fram meðferðarúrræði fyrir illkynja blóðsjúkdóma. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 1–24.

83. Sakamoto, KM; Kim, KB; Kumagai, A.; Mercurio, F.; Áhafnir, CM; Deshaies, RJ Protacs: Chimeric sameindir sem miða prótein í Skp1-Cullin-F box flókið fyrir alls staðar að og niðurbrot. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2001, 98, 8554–8559.

84. Cantrill, C.; Chaturvedi, P.; Rynn, C.; Schafflfland, JP; Walter, I.; Wittwer, MB Grundvallaratriði DMPK hagræðingar á markvissum próteinniðurbrotsefnum. Drug Discoverv. Í dag 2020, 25, 969–982.

85. Khan, S.; Hæ.; Zhang, X.; Yuan, Y.; Pu, S.; Kong, Q.; Zheng, G.; Zhou, D. PROteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) sem ný krabbameinslyf. Oncogene 2020, 39, 4909–4924.

86. Neklesa, TK; Winkler, JD; Áhafnir, CM Markviss niðurbrot próteina með PROTAC. Pharmacol. Þr. 2017, 174, 138–144.

87. Sun, X.; Gao, H.; Yang, Y.; Hann, M.; Wu, Y.; Söngur, Y.; Tong, Y.; Rao, Y. PROTACs: Frábær tækifæri fyrir akademíuna og atvinnulífið. Merkjaflutningur. Skotmark. Þr. 2019, 4, 1–33.

88. Petrylak, DP; Gao, X.; Vogelzang, NJ; Garfifield, MH; Taylor, I.; Moore, læknir; Peck, RA; Burris, HA Fyrsta í manneskju I. stigs rannsókn á ARV-110, andrógenviðtaka (AR) PROTAC niðurbrotsefni hjá sjúklingum (pts) með meinvörpuð geldingarþolið blöðruhálskirtilskrabbamein (mCRPC) í kjölfar enzalutamids (ENZ) og/eða abiraterone (ABI). J. Clin. Oncol. 2020, 38.

89. Smith, BE; Wang, SL; Jaime-Figueroa, S.; Harbin, A.; Wang, J.; Hamman, BD; Áhafnir, CM Mismunandi PROTAC hvarfefnissérhæfni sem ráðist er af stefnu nýtekins E3 lígasa. Nat. Samfélag. 2019, 10, 1–13.

90. Yang, G.; Shi, R.; Zhang, Q. Súrefnisskortur og súrefnisskynjun merkja í genareglugerð og framvindu krabbameins. Alþj. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8162.

91. Frost, J.; Galdeano, C.; Soares, P.; Gadd, M.; Grzes, KM; Ellis, L.; Epemolu, O.; Shimamura, S.; Bantscheff, M.; Grandi, P.; o.fl. Öflugur og sértækur efnafræðilegur könnun á súrefnisskorti niðurstreymis HIF-hýdroxýleringar með VHL hömlun. Nat. Samfélag. 2016, 7, 1–12.

3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de (MB)

* Bréfaskipti: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de