Fjórði hluti DsbA-L hefur víxlverkun við VDAC1 í hvatberamiðlaðri píplufrumuvökva og stuðlar að framgangi bráðs nýrnasjúkdóms

Umræða

Nýlegar rannsóknir komust að því að DsbA-L bældi háu magni glúkósa (HG) sem orsakast af nýrnapíplufrumufrumumyndun og hvatberaskemmdum í nýrnakvilla af völdum sykursýki (DN) (18, 37). Í núverandi rannsókn sýndum við fram á að DsbA-L tjáning var framkölluð eftir I/R meðferð í BUMPT frumum og nýrum bæði músa og sjúklinga (Mynd 1). Þessar niðurstöður staðfestu niðurstöður fyrri greinar þar sem greint var frá DsbA-L tjáningu í hvatberum innan nýrnafrumna (Mynd 5).22 Í virkni komumst við að því að DsbA-L-miðluð nýrnafrumnaafgangur og hvatberaskemmdir knýja fram framgang AKI þegar það er framkallað af blóðþurrð, VAN og CLP (myndir 2, S1 og S3). Hins vegar var þessi aðgerð andstæða við DsbA-L í nýrnafrumuafgangi af völdum HG. Þessi munur gæti tengst þeim þáttum sem valda skaða og tegund sjúkdóms. Vélrænt komumst við að því að DsbA-L hafði samskipti við VDAC1 í hvatberum nýrnafrumna og framkallaði síðan frumudauða. Þessar niðurstöður voru enn frekar staðfestar af blóðþurrð eða bráðri millivefsnýrnabólgu (AIN) af völdum AKI sjúklinga (Mynd S8). Samanlagt sýndu þessi gögn að DsbA-L gæti talist nýtt inngripsmarkmið fyrir AKI.

Smelltu hér til að kynna þér kosti Cistanche

Fyrri vinna greindi frá því að DsbA-L gegndi lykilverndandi áhrifum á nýrun í DN.37 Aftur á móti sýndi núverandi rannsókn okkar að DsbA-L miðlaði framvindu nýrnatrefjunar í UUO.22 Hins vegar er hlutverk DsbA-L AKI áfram. að mestu óþekkt. Í núverandi rannsókn komumst við að því að DsbA-L miðlaði framvindu AKI. Nokkrar vísbendingar studdu þessar niðurstöður. Í fyrsta lagi veiktist PT-DsbA-L-KO sérstaklega blóðþurrðarsjúkdómur (Mynd 2). Í öðru lagi minnkaði niðurfelling DsbA-L I/R-framkallaða frumudauða í BUMPT frumum; aftur á móti voru þessi áhrif aukin með oftjáningu DsbA-L (Mynd 3). Í þriðja lagi bætti PT-DsbA-L-KO bæði VAN- og CLP-framkallað-AKI (myndir S1 og S3). Samanlagt gáfu þessi gögn sterkar vísbendingar til að sannreyna að tjáning DsbA-L í nærliggjandi nýrnapíplum gegnir lykilhlutverki í AKI.

Cistanche tubulosa

VDAC1, fjölvirkt prótein, gegnir lykilhlutverki í Ca2 plús samvægi, oxunarálagi og hvatbera-miðlaðri apoptosis.19,38- 40 Vaxandi rannsóknahópur hefur greint frá því að VDAC1 miðli framgangi krabbameins, taugahrörnun, og I/R áverka á hjartavöðva.41- 43 Hins vegar er mjög lítið vitað um hlutverk VDAC1 í nýrnasjúkdómum. Nýleg ritgerð sýndi fram á að alþjóðleg eyðing á VDAC1 hindraði formfræðilegan bata í nærpíplum, bættri nýrnastarfsemi og aukinni nýrnatrefjun eftir blóðþurrðarskaða.44 Hins vegar er hlutverk VDAC1 í nýrnapíplum við blóðþurrðarskaða enn óljóst. Í þessari rannsókn sýndum við fram á að blóðþurrðarskaðar olli tjáningu VDAC1 in vitro og jók framgang AKI. Nokkrar vísbendingar styðja hlutverk VDAC1 í AKI:1 PT-VDAC1-KO músum sem sýna athyglisverða dempun á I/R-völdum AKI (Mynd 9) 2; hömlun á VDAC1 bæla I/R framkallaða frumudauða í BUMPT frumum (Mynd 6) 3; AKI af völdum CLP og VAN voru veikt af PT-VDAC1-KO (myndir S2 og S3). Að auki kom alþjóðlegt útsláttur VDAC1 í veg fyrir viðgerð á hvatberaskemmdum af völdum I/R.44 Rannsókn okkar sýndi fram á að hömlun á VDAC1 dró verulega úr frumudauða í nýrnafrumum og hvatberaskemmdum af völdum blóðþurrðarskaða, og með CLP og VAN-meiðslumódelum. , eins og sýnt er fram á með lægri apoptosis hlutfalli, minnkuðu magni hvatberaskaða, minnkuðu magni klofins kaspasa-3, minni umfangi Bax uppsöfnunar í hvatberum og lægra magni Cyt-c losunar í frumu (mynd S1, S2 og S4). Hins vegar er stjórnunarkerfi VDAC1 fyrir nýrnafrumuafgang af völdum I/R óljóst í núverandi rannsókn, sem hvatti okkur til að kanna það frekar í framtíðarrannsóknum. Samanlagt styðja þessi gögn þá staðreynd að tjáning VDAC1 í nærpíplum nýrna tekur þátt í framvindu AKI.

Cistanche viðbót

Hlutverk DsbA-L í AKI veltur aðallega á VDAC1. Í fyrsta lagi sýndu PT-DsbA-L KO mýs marktæka dempun á VDAC1 tjáningu í VAN- og CLP-framkölluðum AKI (myndir S1 og S3). Aftur á móti höfðu VDAC1 siRNA eða PT-VDAC1-KO ekki áhrif á tjáningu VDAC1 (myndir 6, S2 og S4). Í öðru lagi, oftjáning DsbA-L jók I/R-framkallaða framvindu AKI ásamt auknu stigi nýrnafrumna frumudrepunar; þessi áhrif voru sérstaklega minnkuð í PTDsbA-L KO músunum (Mynd S2). Í þriðja lagi, PT-DsbA-L KO veikt blóðþurrðaráverka; þessu var snúið við með oftjáningu VDAC1 (Mynd 10). Í fjórða lagi dró DsbA-L siRNA verulega veikt I/R-framkallaða HK-2 frumna frumudauða, þessum áhrifum var snúið við með oftjáningu á VDAC1 plasmíði (Mynd S6a-h). Í fimmta lagi bætti VDAC1 siRNA sérstaklega HK-2 frumur frumudauða, þetta var ekki styrkt af oftjáningu DsbA-L plasmíðs (Mynd S7a-h). Þessi gögn studdu eindregið þá staðreynd að DsbA-L miðlar framvindu AKI með því að hækka VDAC1. Hvort DsbA-L stjórnar tjáningu VDAC1 beint þarf að rannsaka frekar. Í þessari rannsókn sýna co-IP niðurstöður okkar að DsbA-L hafði samskipti við VDAC1 í hvatberum bæði viðmiðunar- og I/R hópa frá BUMPT frumum og nýrum músa og sjúklinga (Mynd 1 a og b). Samstaðsetning DsbA-L og VDAC1 staðfesti enn frekar niðurstöðurnar sem stafa af co-IP (mynd 5). Þessar tilraunir gátu ekki að fullu sannreynt bein samskipti milli DsbA-L og VDAC1. Lífupplýsingaspá, ásamt IP tilraunum okkar, bentu til þess að DsbA-L hefði samskipti við amínósýrur 9-13 og 22-27 VDAC1 próteins (Mynd 5 c-g). Þannig sýna gögn okkar að DsbA-L hafði bein samskipti við VDAC1 til að framkalla nýrnafrumufrumnafæð og knýja síðan fram framgang AKI. Þar að auki greindi fyrri rannsókn frá því að hvatberar gegndu lykilhlutverki í meinmyndun og bata meðan á AKI stóð.45- 48 Þess vegna bentu gögnin einnig til þess að DsbA-L samskipti við VDAC1 gætu talist hugsanlegt meðferðarmarkmið til að draga úr meinafræðilegu hvatberaáhrif af völdum AKI.

Herba Cistanche

Í stuttu máli sýndum við fram á að nærpíplusértækar DsbA-L KO mýs sýndu dempun á I/R, CLP- og VAN-völdum AKI. Athyglisvert er að við komumst líka að því að VDAC1 hefur svipaða virkni og DsbA-L. Á vélrænan hátt hafði DsbA-L samskipti við VDAC1 og framkallaði síðan frumudauða í nýrnafrumum. Gögn sem fengin voru bæði úr blóðþurrðarvef og AIN vefjum sýndu fram á að DsbA-L/VDAC1 ásinn gæti átt þátt í AKI manna. Núverandi rannsókn okkar sýnir fram á að þessi merkjaleið gæti táknað meðferðarmarkmið fyrir AKI.

Cistanche þykkni

Heimildir

36 Briones R, Weichbrodt C, Paltrinieri L, et al. Spennuháð kerfisbreytingu og undirleiðniástandi VDAC-1. Biophys J. 2016;111(6):1223–1234.

37 Gao P, Yang M, Chen X, Xiong S, Liu J, Sun L. Skortur á DsbA-L eykur vanvirkni hvatbera píplafrumna í nýrnasjúkdómi af völdum sykursýki. Clin Sci (Lond). 2020;134(7):677–694.

38 Shoshan-Barmatz V, Krelin Y, Chen Q. VDAC1 sem leikmaður í hvatbera-miðluðum frumudauða og markmið fyrir mótun frumudauða. Curr Med Chem. 2017;24(40):4435–4446.

39 Ham SJ, Lee D, Yoo H, Jun K, Shin H, Chung J. Ákvörðun á milli hvatvefs og apoptosis af Parkin með VDAC1 ubiquitination. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(8):4281–4291.

40 Shoshan-Barmatz V, Krelin Y, Shteinfer-Kuzmine A. VDAC1 virka í Ca(2 plús) samvægi og frumulífi og dauða í heilsu og sjúkdómum. Frumukalsíum. 2018;69:81–100.

41 Magri A, Reina S, De Pinto V. VDAC1 sem lyfjafræðilegt markmið í krabbameini og taugahrörnun: einbeita sér að hlutverki þess í frumudauða. Front Chem. 2018;6:108.

42 Zhou H, Zhang Y, Hu S, o.fl. Melatónín verndar smáæðakerfi hjartans gegn blóðþurrðar-/endurflæðisskaða með bælingu á hvatbera-klofnun-VDAC1-HK2-mPTP-hvatberaás. J Pineal Res. 2017;63(1).

43 Lin D, Cui B, Ren J, Ma J. Reglugerð um VDAC1 stuðlar að hjartaverndandi áhrifum fensýklidínhýdróklóríðs meðan á blóðþurrð/endurflæði í hjartavöðva stendur. Exp Cell Res. 2018;367(2):257–263.

44 Nowak G, Megyesi J, Craigen WJ. Eyðing VDAC1 hindrar endurheimt hvatbera og nýrnastarfsemi eftir bráðan nýrnaskaða. Lífsameindir. 2020;10(4):585–607.

45 Bhargava P, Schnellmann RG. Hvatbera orka í nýrum. Nat Rev Nephrol. 2017;13(10):629–646.

46 Sun J, Zhang J, Tian J, o.fl. Hvatberar í blóðsýkingu af völdum AKI. J Am Soc Nephrol. 2019;30(7):1151–1161.

47 Tang C, Cai J, Yin XM, Weinberg JM, Venkatachalam MA, Dong Z. Hvatbera gæðaeftirlit í nýrnaskaða og viðgerð. Nat Rev Nephrol. 2021;17(5):299–318.

48 Jiang M, Bai M, Lei J, o.fl. Vanstarfsemi hvatbera og AKIto-CKD umskipti. Am J Physiol Ren Physiol. 2020;319(6):F1105– F1F16.

Xiaozhou Li,a,b,1 Jian Pan,a,b,1 Huiling Li,c Guangdi Li,g Bohao Liu,a,b Xianming Tang,a,b Xiangfeng Liu,f Zhibiao He,a,b Zhenyu Peng,a ,b Hongliang Zhang,a,b Luxiang Wang,a,b Yijian Li,d Xudong Xiang,a,b Xiangping Chai,a,b Yunchang Yuan,e Peilin Zheng,h og Dongshan Zhang a,b *

bráðalækningadeild, Alþýðulýðveldinu Kína

b Neyðarlæknisfræði og erfiða sjúkdómastofnun, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410011, Alþýðulýðveldið Kína

c Augnlækningadeild, Alþýðulýðveldið Kína

d Þvagskurðdeild, Alþýðulýðveldið Kína

e brjóstaskurðlækningadeild, Alþýðulýðveldið Kína

f Deild almennrar skurðlækninga, Second Xiangya Hospital, Alþýðulýðveldið Kína

g Department of Public Health, Central South University, Changsha, Hunan, Alþýðulýðveldið Kína

h Department of Endocrinology, Shenzhen People's Hospital, Second Clinical Medical College of Jinan University, First Affiliated Hospital of Southern University of Science and Technology, Shenzhen, Alþýðulýðveldið Kína

1 Xiaozhou Li og Jian Pan lögðu jafnt sitt af mörkum til þessarar rannsóknar