HLUTI Ⅱ: Stuðlar að krabbameinsvaldandi áhrifum í nýrum og nýrnapípluæxli
Mar 13, 2022
Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com
Gordon C Hard
Meðtalning æxla af sjálfsprottnum uppruna í lokafjölda æxla:
Markmiðið með því að framkvæma 2-ár lífgreiningar er að ákvarða langtímaöryggi prófunarhlutar, einkum til að útiloka möguleika á váhrifum manna fyrir efnum með krabbameinsvaldandi virkni. Þegar þetta er gert er einnig mikilvægt að koma í veg fyrir að æxli af sjálfsprottnum uppruna séu tekin með í lokatalningu æxla, sem myndi leiða til ónákvæmrar fjölda vegna þess að æxli sem ekki tengjast efnafræðilegri meðferð yrðu tekin með. Í samræmi við það er athygli vakin á svipgerðaræxli í rottum og tilhneigingu til myndun blöðrupípla sem höfundur hefur kynnst í CD-1 músum. Amphophilic-vacuolar æxli í rottum: Hjá rottum er sjálfsprottiðnýru pípluæxlisem hefur aðeins verið viðurkennt að fullu á síðustu 20 árum. Þetta æxli hefur sérstaka þekjuformgerð sem gerir aðskilnað þess fránýruæxlisem eru framkölluð af krabbameinsvaldandi nýrum. Þetta sjálfsprottiðnýru pípluæxli, nefnt amphophilic-vacuolar (AV) æxli, hefur komið fyrir í langtímarannsóknum sem gerðar voru í Bandaríkjunum, Evrópu, Bretlandi og Japan. Það kemur fyrir hjá rottum af ýmsum stofnum þar á meðal Fischer 344, Sprague-Dawley og Wistar stofnum9,10 og hefur áhrif á bæði kynin. Höfundurinn varð fyrst var við þetta sérstæða æxli árið 1994 í 90-eitrunarrannsóknum á dögum11, þó að það hafi einnig verið tilkynnt af öðrum hópum12. Thurman et al12 skýrslan var mikilvægust vegna þess að hún benti á að þessi æxli gætu komið fram hjá gotfélögum, sem bendir til þess að þessi fjölgun gæti átt sér erfðafræðilegan grundvöll.
Cistanche er gott fyrir nýrnapípluæxli
Sérstök formgerð nær yfir vel þróaðar, oft stórar, þekjufrumur með eósínfíkn eða amfósækinn litunareiginleika, og umfrymistæmingar. Vacuoles geta verið innanfrumu vacuoles eða táknað lítill holrúm myndun þar sem jaðar vacuole er lögð af nokkrum nálægum frumum. Kjarnarnir eru oft nokkuð stórir og geta innihaldið ofvaxinn kjarna. Æxlin geta verið kirtilæxli eða krabbamein. Þeir virðast koma upp í heilaberki, frá brennidepli af óhefðbundnum ofvöxtum. Með vexti þróast krabbamein sem vel skilgreindir blöðrur æxlisfrumna, oft með miðsvæði frumuhrörnunar. Krabbamein standa út úrnýruyfirborð, og breiðasti hluti þeirra er í heilaberki. Venjulega nær æxlið á mjókkandi, fleyglaga hátt niður í ytri og innri rönd ytri mergsins. Stundum myndast basofilegir blöðrur, en við athugun á öllu æxlissvæðinu kemur venjulega í ljós einkenni, litun og lofttæmingu á köflum. Engar heimildir eru fyrir því að þessi æxlislíkgerning geti meinvarpað.
ávinningur af cistanche: bæta nýrnastarfsemi
Tilvik þessarar æxlistegundar var rannsakað ítarlega í skjalasafninunýruvefjumhaldið í NTP skjalasafni9. Í þessu skjalasafni voru 150 langtímarannsóknir þar sem nýrnapípluæxli höfðu verið skráð, sem tákna hóp af um 90,000 rottum, aðallega Fischer 344 stofni. Af þessum rottum höfðu 1012 verið greindar með anýrupípluæxli. Vefjafræðileg endurskoðun á hverju þessara æxla sýndi að helmingur rannsóknanna með þessa greiningu (74) var með að minnsta kosti eitt æxli með AV svipgerð. Æxlið er því sjaldgæft í u.þ.b. 0,1 prósent tíðni í 2-ársrannsóknum en kemur fyrir tiltölulega oft í um það bil 50 prósent langtímarannsókna sem greinast meðnýru pípluæxli. Ekkert af meinsemdunum í þessari könnun á 74 rannsóknum hafði meinvarpað. Flestar rannsóknir á AV-æxlum voru með eitt æxli af þessari gerð, en fjöldi AV-æxla í rannsókn var á bilinu 1 til 5. Þessi dreifing benti aftur til þess að eitt got í rannsókninni gæti hafa verið með erfðagalla. Tölfræðileg greining á gögnum úr þessari vefjafræðilegu yfirferð sýndi að áberandi æxlisgerðin var sjálfsprottin og hafði engin tengsl við efnafræðilega útsetningu.nýruæxlitelur í lífgreiningum á krabbameini, en ætti að skrá sérstaklega.
Einka krabbameinið í háskammta karlmönnum í NTP quercetin rannsókninni var ótvírætt vegna AV svipgerðarinnar (Mynd 5) og var því sjálfkrafa uppruna. Í samantekt á fjölda quercetin-tengdra æxlisskemmda, að undanskildum CPN-fjölgunarherstöðvum, og AV-skemmdum, var hófleg aukning á herðum preneoplasia og kirtilæxla, en engin krabbamein í háskammta karlkyns rottum. Þessi hóflega aukning á brennidepli óhefðbundinnar píplustækkunar og kirtilæxla tengdist versnun CPN.
Mynd 5. Dæmigerður þverskurður af krabbameini í háskammta karlmönnum í quercetin rannsókninni. Æxlið einkennist af vel skilgreindum lobulum amfósækinna og lofttæma frumna með miðlægri hrörnun. Það er tvímælalaust AV-æxli sem ætti að útiloka frá æxlistalningu af völdum prófunargreina. (Með leyfi frá, og aðlöguð frá, Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Blöðrur í geisladiska-1 músinni:Nokkrum sinnum hefur þessi höfundur rekist á tilhneigingu í geisladiska-1 músinni til að þróa eintóma eða óreglulega blöðrunýrupíplumí heilaberki (Hard GC, óbirtar athuganir). Þetta ástand virðist leiða til þróunar nýrnapíplukirtilæxla og banal krabbameins. Æxlin eru lítilfjörlega basófæk og upphaflega staðsett í heilaberki, þar sem sporadísku blöðrupíplur eru staðsettar. Í einni rannsókn voru millistig offjölgunar og snemma kirtilæxlamyndunar í blöðrupíplum, sem gefur ákveðna tengingu á milli blöðrupípla og nýrnapípla. Hins vegar var tíðni blöðrupípla ekki í samhengi við útsetningu fyrir prófunargreininni heldur kom fram af sjálfu sér í öllum hópum, þar með talið viðmiðunarmúsum. Æxlin voru algengust í háskammta karlmúsunum, en þetta var mjög stór skammtur sem fór fram úr leiðbeiningum stjórnvalda um háskammtaval. Svo mikil útsetning myndi mjög líklega leiða til mettunar á efnaskiptaferlum, sem myndi leiða til mjög mismunandi efnaskiptaferla en þær sem eiga sér stað við raunhæfar útsetningarskilyrði, þannig að hætta sé á líffræðilegri streitu13,14,15. Að auki framkallaði prófunargreinin ekki neina meinafræðilega vísbendingu um skaða á nýrnapíplufrumum á neinum tímapunkti, þar með talið útsetningu eftir 4 vikur, 52 vikur og 104 vikur. Það var heldur engin aukin mítósvörun ínýrupíplum, sem hefði átt sér stað hefði verið einhver efnafræðilega framkölluð jöfnunarvirkni til að koma í stað efnaskemmda pípluþekju. Niðurstaðan var sú að nýrnapípluæxlin í þessari músarannsókn væru vegna sjálfkrafa myndun blöðrupípla með óeðlilegri frumuhúð, líklega vegna erfðabreytinga. Þetta tilfelli er annað dæmi um sjálfsprottinn þróun nýrnapípluæxla sem ætti ekki að rekja til svörunar prófunarhluta.
cistanche þykkni bætir nýrnastarfsemi
Karyomegaly:Verulega stækkaður kjarni í anýrupíplufruma (Mynd 6), þekkt sem karyomegaly, hefur lengi verið álitin skaðleg niðurstaða sem gæti spáð fyrir um þróunnýrupípluæxliog auðkenna örvandi efni sem hugsanlega nýrnakrabbameinsvaldandi efni16, 17, 18, 19, 20. Ritrýni á karyomestækkun hjá tilraunadýrum og mönnum var gerð árið 2018 af höfundi21. Tilkynnt hefur verið um að minnsta kosti 50 efni/efni sem valda þessari kjarnabreytingu hjá rottum, en það er mun sjaldgæfari hjá músum og öðrum tilraunadýrum21. Fjöldi efna sem valda þessari breytingu hjá rottum hafa ekki sömu áhrif í öðrum tegundum. Sérstaklega öflugur hjá rottum er fæðuþátturinn lýsínóalanín og sveppaeitur, okratoxín A. Bæði þessi efnasambönd hafa verið prófuð í öðrum tilraunadýrategundum, með neikvæðum niðurstöðum. Nauðsynlegt var að gefa svissneskum músum of stóran skammt af lýsínóalaníni, 10,000 ppm, til að framkalla lágmarkssvörun á karyomestækkun hjá þessari tegund samanborið við 50 ppm hjá rottum 22. Yfirferð á heimildum bendir til þess að rottan hefur tilhneigingu til að þróa karyomestækkun sem svar við efnafræðilegum eiturverkunum21. Þessi ritrýni sýndi einnig fram á að karyomestækkun í nýrum rottum er ekki áreiðanleg spá umnýruæxliþróun.
Mynd 6. Kynstækkun nýrnapípla er óeðlilega stækkaður píplafrumukjarni. Mælt er með því að þessi greining sé frátekin fyrir kjarna af octoploid eða hærri. (Með leyfi frá, og aðlöguð frá, Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
Hófleg aukning á kjarnastærð nýrnapípla er ekki takmörkuð við efnafræðilega útsetningu heldur kemur einnig fram við sum lífeðlisfræðileg skilyrði. Það hefur verið vitað í marga áratugi að almennt tvöfaldast kjarnarúmmál með hverri aukningu á ploidy stigi 23. Í frumuhringnum verður breyting á ploidy úr 2n í 4n í DNA myndun (S) fasanum, sem heldur áfram í G2 fasi. Það er einnig aukning á stærð kjarna (allt að tvöföldun) í meinafræðilegum aðstæðum eins og tímabundinni nýrnablóðþurrð 24 og í kjölfar einhliða nýrnabrottnáms25. Þess vegna þarf að stilla þröskuldinn til að greina nýrnapípla karyomegaly á stigi ploidy sem greinir óeðlilegt frá því eðlilega. Lagt er til að þessi þröskuldur sé að minnsta kosti 4x eðlilegri stærð píplukjarna (octoploid) til að greina nýrnapípla karyomestækkun.
Karyomegaly er sjaldgæf í nýrum manna og einstaka tilvik sem koma fram við nýrnavefjasýni eða krufningu vefja eru frá sjúklingum með erfðafræðilegan sjúkdóm sem kallast karyomegalic interstitial nephritis (KIN). Þetta ástand var sýnt af Zhou og 43 meðhöfundum26 að stafa af sjálfsfrumum víkjandi stökkbreytingu á FAN1 geninu, próteininu sem virkar í viðgerð á millivefs krosstengingum DNA innan Fanconi blóðleysis DNA skaðasvörunarferilsins. Karyomestækkun í nýrum manna hefur einnig stöku sinnum komið fram hjá HIV-sjúklingum sem hafa fengið veirueyðandi lyfið, tenófóvír, en þetta samband virðist vera ósamræmi27. Þrátt fyrir að rottan sé einstaklega tilhneiging til að bregðast við eitrunaráverkum af völdum efna með nýrnapíplustækkun, þá er nýrnapíplustækkun hjá rottum ekki stöðugt tengd þróun nýrnapípluæxla eða forvera þeirra21. Því er litið svo á að karyómegæðing í nýrum í rottum sé ónákvæm spá um krabbameinsvaldandi möguleika efna í nýrum.
cistanche flavonoids gegn æxli og krabbameini
Heimildir
10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A og Gaylor DW. Sjálfsprottið nýrnapíplukrabbamein í Fischer 344 rottum. Dýralæknirinn Pathol. 32: 419-422. 1995.
11. Grefir JL, og Goodman JI. Meginreglur sem liggja að baki skammtavali og framreikningi frá krabbameinsvaldandi lífgreiningu: skammtur hefur áhrif á kerfi. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.
12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B og Timchalk C. Öflun og beiting frásogs, dreifingar, efnaskipta, og útskilnaðargögn (ADME) í efnaöryggismati í landbúnaði. Crit rev Toxicol. 36: 9-35. 2006.
13. Strætó JS. "Skammturinn gerir eitrið": lykiláhrif fyrir verkunarhátt (mekanískar) rannsóknir í 21. eiturefnafræðilegri hugmyndafræði. Núverandi Opin Toxicol. 3: 87-91. 2017.
14. Scheuer PJ. Vefjaefnafræðilegar breytingar í rottu lifur í Senecio og thioacetamide eitrun. J Pathol bakteríól. 85: 507-516. 1963.
15. Payne BJ og Saunders LZ. Þungmálm nýrnakvilli nagdýra. Dýralæknirinn Pathol. Viðbót 15: 51-87. 1978.
16. Dees JH og Kramer RA. Röð formfræðileg greining á eiturverkunum á nýru sem myndast hjá rottum með stökum skömmtum af klórózótósíni. Toxicol Pathol. 14: 213-230. 1986.
17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N og 6 aðrir. Phenacetin virkar sem veikt erfðaeiturefnasamband helst í nýrum Xpa músa sem skortir DNA viðgerð. Mutat Res. 596: 143-150. 2006.
18. NTP. National Toxicology Program Noneoplastic Lesion Atlas. Rannsókn Triangle Park, NC. National Toxicology Program, NIEHS, NIH. 2015.
19. Harður GC. Gagnrýnin endurskoðun á nýrnapíplum karýómegrun í forklínískum öryggismatsrannsóknum og mikilvægi þess fyrir áhættumat hjá mönnum. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ, van Beek l Slump P og Beems RB. Eiturefnafræðilegir þættir basameðferðar á matarpróteinum, Í: Biochemical Aspects of New Protein Food. Málþing 3. 1978.
21. Heldur LJ. Mikilvægi kjarnastærðar í lífeðlisfræðilegum og meinafræðilegum ferlum. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.
22. Cain H, Fazekas S og Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" during der Regeneration. Virchows Arch Path Anat. 337: 53-64. 1963.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951.
24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A og 41 aðrir. Fan1 stökkbreytingar valda karyomegalic millivefsnýrnabólgu, sem tengir langvarandi nýrnabilun við gallaða viðgerð á DNA skemmdum. Nature Genet. 44: 910-915. 2012.
25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F, og Molina JM. Tenófóvír-tengd eiturverkun á nýrum hjá sjúklingum sem sýktir eru með ónæmisbrestsveiru: þrjú tilfelli af nýrnabilun, Fanconi heilkenni og nýrnasykursýki insipidus. Clin Infect Dis. 36: 1070-1073. 2003.
