Hluti 2 Þunglyndislyf-eins áhrif Cistanche Tubulosa útdráttar á langvarandi ófyrirsjáanlega streiturottur með endurheimt á smávökva í þörmum
Mar 04, 2022
Fyrir frekari upplýsingar vinsamlega hafið samband við:Joanna.jia@wecistanche.com
UMRÆÐA
Greining á þunglyndisvirkni CTE og klínískum kostum þess
Cistancheer andoxunarefni og hefurtaugaverndandiáhrifum
Þessi rannsókn lagði mat á þunglyndislyfjavirkni CTE í CUS rottum, staðfesti virkni in vivo líkana eins og FST, SPT, OFT og NSFT og staðfesti þunglyndisvirkniC. tubulosaí CUS rottum sem er oft notað til að meðhöndla nýrnaskort, getuleysi og kvenkyns ófrjósemi í TCM. Sem stendur eru algengustu þunglyndislyfin serótónín og noradrenalín endurupptökuhemill (SNRI) venlafaxín, þar á eftir sértæki serótónín endurupptökuhemillinn (SSRI) FLX (Thase o.fl., 2001; Mcintyre, 2017). Hins vegar hefur verið sýnt fram á að þessi þunglyndislyf hafi alvarlegar aukaverkanir þar á meðal eiturverkanir á hjarta, blóðþrýsting, kynlífsvandamál og svefntruflanir (Ferguson, 2001; Jin o.fl., 2015). Meðal allra flokka þunglyndislyfja eru SSRI og SNRI í tengslum við hæstu tíðni kynlífsvandamála (Montejogonzalez o.fl., 1997; Clayton o.fl., 2014). Sérstaka athygli vekur heildartíðni kynferðislegrar truflunar, sem er 59,1 prósent (604/1.022) þegar öll þunglyndislyf eru skoðuð í heild; og um 40 prósent sjúklinga sýna lítið umburðarlyndi fyrir kynferðislegri truflun, þannig er lyfjafylgni fyrir alvarlegum áhrifum (Clayton, 2001). Í ljósi galla núverandi þunglyndismeðferðar,CistanchesHerba sýnir mikla möguleika á klínískri notkun, ekki aðeins vegna öflugrar þunglyndislyfjalíkrar virkni heldur einnig vegna þessCistanchesHerba hefur jafnan verið notað til að meðhöndla getuleysi, sem ætti að minnsta kosti að útrýma einni áhyggjum af algengustu aukaverkunum af völdum annarra þunglyndislyfja (Fu o.fl., 2017). Að auki sýnir Cistanches Herba engin merki um eiturverkanir og meðferðartengdar breytingar hjá rottum, sem gerir það að verkum að við teljum að það hafi minna skaðlegar aukaverkanir og sé mjög öruggt þegar það er notað í lækningaskyni (Gao o.fl., 2016).
CTE mótar taugaboðefni og taugatrófín
Niðurstöður úr þessari rannsókn benda til þess að gjöf CTE geti aukið marktækt 5-HT-stig hippocampus og BDNF-tjáningu af völdum CUS, ásamt 5-HT-stigi í ristli. Þetta gæti vel útskýrt þá þunglyndislyfjavirkni sem CTE hefur. Meira en 90 prósent af 5-HT í líkamanum er myndað af sérhæfðum innkirtlafrumum í þörmum sem kallast enterochromaffin frumur (Gershon og Tack, 2007; Yano o.fl., 2015). Fyrri rannsóknir sýndu fram á að grómyndandi bakteríur í örverum músa og manna ýttu undir 5-HT lífmyndun úr ristli enterochromaffin frumum, sem veita 5-HT til slímhúð, holrými og blóðflögur í blóðrás til að hýsa 5- HT reglugerð (Yano o.fl., 2015). Það væri því mikilvægt að skýra tengslin milli breyttrar uppbyggingar örveru í þörmum og 5-HT styrks í ristli eftir inntöku CTE, sem mun varpa ljósi á lyfjafræðilega verkunarmáta fyrir þunglyndislyfjalíka virkni CTE. Þrátt fyrir að gjöf CTE hafi leitt til marktækra breytinga á örverum í þörmum og aukningar á 5-HT magni í ristli, fannst engin fylgni á milli breyttrar örveru í þörmum og breytts 5-HT stigi í ristli byggt á fylgnistuðlum Pearsons. Þess vegna er enn óljóst hvort samhverf örveru í þörmum hafi leitt til 5-HT-lífmyndunar í ristli eftir CTE-gjöf CUS-rottanna. Áframhaldandi tilraun okkar með örveruígræðslu í sýklalausum músum er að rannsaka þetta frekar.
Greint hefur verið frá því að vatnskenndur útdráttur afC. tubulosasýndi þunglyndislyfjaáhrif í músamódelinu, mótun á mónóamínkerfi og HPA ás stuðlar bæði að þunglyndislyfjaáhrifumC. tubulosa(Wang D. o.fl., 2017). Í núverandi rannsókn okkar bætti CTE verulega þunglyndislíka hegðun hjá rottum undir CUS með því að stjórna taugaboðefnum og taugatrópínum í hippocampus. Þessi vel skilgreindi útdráttur, sem samanstendur af 48,6 prósent PhGs, 6,9 prósent iridoid glýkósíðum og 20,0 prósent heildarsykrum bendir til þess að þessi blanda gæti haft þunglyndislyf á marga vegu. Til dæmis, PhGs geta aukið DA gildi í striatum (Tian og Pu, 2005; Geng o.fl., 2007), iridoids geta endurheimt truflun á HPA ás og aukið BDNF tjáningu (Cai o.fl., 2015; Wang o.fl., 2015 ). Hins vegar er nákvæmlega markmið þunglyndislyfjaáhrifa CTE á sameindastigi, og framlag frá helstu innihaldsefnum í útdrættinum óþekkt, frekari rannsókn er nauðsynleg til að skýra alhliða þunglyndislyfjakerfi CTE.
Cistanchegeta staðistapoptosis
CTE endurheimtir samsetningu örveru í þörmum og framleiðslu SCFAs
Í þessari rannsókn var samvægi örveru í þörmum endurheimt með CTE í CUS líkaninu. Mikið af Bacteroides, ströngum loftfirrtum með miklu mikilvægi í þörmum frá fyrstu ævi (Arboleya o.fl., 2015), var hækkað eftir gjöf CTE. Fyrri rannsóknir benda til þess að Bacteroides fragilis gæti snúið við einhverfulíkri hegðun hjá músum (Hsiao o.fl., 2013). Niðurstöður okkar sýna fram á að Bacteroides var jákvætt tengt 5-HT í hippocampus, og neikvætt tengt SCFAs, sem er í tengslum við þunglyndisáhrif CTE. Þar að auki hafa breytingar á samsetningu örvera nýlega verið tengdar ónæmi hýsils (Round og Mazmanian, 2009). Til dæmis, ýmsar Bacteroides spp. getur stækkað Treg frumustofninn, skaðað TH1/TH2 svipgerðina eða bælt bólgusvörun hýsils með SCFA (Samuelson o.fl., 2015). Ónæmiskerfið veitir viðbótartengingu milli örveru í þörmum og þunglyndi (Miller o.fl., 2009). Þess vegna þarf að rannsaka í framtíðinni hvort CTE hafi áhrif á Bacteroides íbúa, stjórnar ónæmiskerfinu frekar og hafi síðan þunglyndisáhrif á hýsilinn. Fyrri birting benti til þess að gjöf prebiotic leiddi til marktækrar aukningar á gnægð Bacteroides og Parabacteroides og minnkunar á gnægð Ruminococcus (Burokas o.fl., 2017). Gjöf með CTE leiddi einnig til svipaðrar aukningar á Bacteroides og Parabacteroides, sem og lækkun á Ruminococcus. Þetta er líklega vegna þess að fásykrurnar og fjölsykrurnar í CTE eru hugsanlegar uppsprettur prebiotics. Lítið magn af Deinococcus greindist aðeins í CUS-framkölluðum líkanahópnum, en greindist ekki í samanburðarhópnum og CTE lyfjagjöfinni. Þetta bendir til þess að ekki megi hunsa hlutverk þessara baktería sem eru ekki ríkjandi í þunglyndi.
Deinococcus var fyrst uppgötvað árið 1956 og er þekktur fyrir ótrúlega viðnám gegn skemmdum af völdum margvíslegra þátta, jónandi geislunar, þurrkunar, UV geislunar og oxunarefna (Gerber o.fl., 2015). Að auki hefur Deinococcus getu til að brjóta niður og umbrotna sykur vegna nærveru gena sem kóða sykurumbrotsensím (Gerber o.fl., 2015). Í þessari rannsókn sást stórkostleg aukning á hlutfallslegri gnægð Deinococcus í hópnum af völdum CUS og eftir gjöf CTE lækkaði magn Deinococcus verulega niður í samanburðarhópinn. Þetta gefur til kynna að CUS gæti leitt til truflunar á sykurefnaskiptum í örverum í þörmum og aukning á Deinococcus gæti stafað af streituviðbrögðum í CUS rottum. Eftir langvarandi meðferð á CTE gæti sykurefnaskipti CUS rotta orðið eðlileg og óeðlilegur vöxtur Deinococcus myndi þá hverfa. Byggt á þessu geta bakteríur sem ekki eru ríkjandi, eins og ættkvísl Deinococcus, þjónað sem greiningarmerki fyrir upphaf þunglyndis og sýnt fram á hagkvæmni til að rannsaka stjórnun á örveru í þörmum sem lækningamarkmið.
Margar tegundir af ættkvísl Weissella hafa verið einangraðar og notaðar sem probiotic mjólkursýrubakteríur (LAB) vegna gagnlegra bólgueyðandi, ónæmisbælandi og andoxunaráhrifa (Ojekunle o.fl., 2017; Park o.fl., 2017; Sandes et al. al., 2017). Ekkert rit er enn sem komið er sem fjallar um tengsl ættkvíslarinnar Weissella og þunglyndis. Niðurstöður okkar sýna að 28 daga streituaðgerð olli marktækri minnkun á hlutfallslegu magni Weissella í CUS líkanahópnum samanborið við samanburðarrottur sem ekki voru stressaðar og dagleg inntaka CTE olli marktækri aukningu á hlutfallslegu magni Weissella samanborið við CUS rottur. Athyglisvert er að W. beninensis á tegundastigi sýndi stöðugar niðurstöður eins og Weissella gerði á ættkvíslastigi. Þetta staðfestir verulegt samband á milli Weissella og notkunar CTE til meðferðar á þunglyndi. Þannig væri samsett notkun Weissella probiotics og CTE enn gagnlegri fyrir þunglyndissjúklinga.
Stuttar fitusýrur eru lykilsameindir sem móta þroskun og virkni örvera, auk þunglyndis (Erny o.fl., 2015; Dinan og Cryan, 2017). Í þessari rannsókn kom í ljós að CTE gæti snúið við óreglulegum styrk asetats og hexansýru í hæfilegt magn. Fyrri rannsóknir sýndu fram á að asetat hefur bein samskipti við undirstúkukerfi heilans (Frost o.fl., 2014), sem gefur til kynna að CTE gæti stjórnað röskuðu asetati og HPA ás fyrir þunglyndi. Hins vegar er engin birt rannsókn sem leggur áherslu á tengsl milli hexansýru og þunglyndisþróunar, sem við munum rannsaka frekar í framtíðinni.
Cistanche deserticola hefur mörg áhrif
NIÐURSTAÐA
Að lokum, CTE beitti öflugri þunglyndislyfjavirkni með því að endurheimta magn 5-HT, BDNF og SCFAs, og stilla hlutfallslega gnægð þarmaörveru í ættkvíslinni í CUS rottum. Fylgnigreining leiddi í ljós að breyttar örveruættkvíslir í þörmum voru einnig verulega með breyttum taugaboðefnum, taugatrópínum og SCFAs gildum. Þess vegna var CTE skilgreint sem hugsanlegt meðferðarefni fyrir þunglyndi sem miðar að örveru-þörmum-heila ás.
Skjalasafn undir aðgangsnúmeri SRP128788. Höfundarnir lýsa því yfir að öll önnur gögn sem styðja niðurstöður þessarar rannsóknar séu tiltæk í greininni og viðbótarefni hennar, eða séu fáanleg hjá samsvarandi höfundi sé þess óskað án takmarkana.
HÖFUNDARFRAMLAG
YL, YP, PT og XL hönnuðu tilraunirnar. YL, PM, HY og HX gerðu tilraunirnar. YL, YP, MW, CP og LX greindu gögnin. YL, YP og XL skrifuðu handritið.
FJÁRMÁLUN
Þetta starf var stutt af styrkjum frá National Key Research and Development Program of China (SQ2017YFC170458) og Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders (16-K02).
VIÐBÓTAEFNI
Viðbótarefnið fyrir þessa grein er að finna á netinu á: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/full#viðbótar- efni
Cistancheer andoxunarefni og hefurtaugaverndandiáhrifum
HEIMILDIR
Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N., o.fl. (2015). Þróun örveru í þörmum hjá fyrirburum og áhrif sýklalyfja við fæðingu. J. barnalæknir. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041
Bharwani, A., Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J. og Forsythe, P. (2017). Meðferð til inntöku með Lactobacillus rhamnosus dregur úr hegðunarbrestum og ónæmisbreytingum í langvarandi félagslegri streitu. BMC Med. 15:7. doi: 10.1186/ s12916-016-0771-7
Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG, o.fl. (2011). Inntaka Lactobacillus stofns stjórnar tilfinningalegri hegðun og miðlægri GABA viðtaka tjáningu í mús í gegnum vagus taug. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108
Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K., Clarke, G., o.fl. (2017). Að miða á örveru-þörmum-heila ás: Prebiotics hafa kvíðastillandi og þunglyndislyfjaáhrif og snúa við áhrifum langvarandi streitu hjá músum. Biol. Geðlækningar 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031
Cai, L., Li, R., Tang, WJ, Meng, G., Hu, XY og Wu, TN (2015). Þunglyndislyfjaáhrif geniposíðs á langvarandi ófyrirsjáanlegar þunglyndisrottur af völdum streitu með því að stjórna ás undirstúku-heiladinguls-nýrnahettu. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009
Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J., Ko, YF, Ojcius, DM, o.fl. (2017). Ganoderma lucidum dregur úr offitu í músum með því að breyta samsetningu örveru í þörmum. Nat. Commun. 8:16130. doi: 10.1038/ncomms16130
Chow, PS og Landhausser, SM (2004). Aðferð til venjubundinna mælinga á heildarsykri og sterkjuinnihaldi í viðarkenndum plöntuvef. Tree Physiol. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129
Clayton, AH (2001). Viðurkenning og mat á kynlífsvandamálum sem tengjast þunglyndi. J. Clin. Geðlækningar 62, 10-21.
Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC og Schuck, AE (2014). Kynlífsvandamál tengd alvarlegri þunglyndi og skjalasafn undir aðgangsnúmeri SRP128788. Höfundarnir lýsa því yfir að öll önnur gögn sem styðja niðurstöður þessarar rannsóknar séu tiltæk í greininni og viðbótarefni hennar, eða séu fáanleg hjá samsvarandi höfundi sé þess óskað án takmarkana.
