Hluti 2:Acteoside bæld Microglia M1 skautun í gegnum hindrað NF-KB boðleið og AMPK-miðlaða endurheimt hvatbera.

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Vinsamlegast smelltu hér til að hluta 1

AD (Alzheimer-sjúkdómur) er versnandi taugafrumum og vitsmunalegum truflunum á starfsemi, með flóknum reglubundnum aðferðum [17]. Uppsöfnuð sönnunargögn hafa sýnt fram á marktæk tengsl milli örglímu-drifna bólgu í heila. Það virðist gegna mikilvægu hlutverki í framvindu AD(Alzheimer-sjúkdómur). Microglia eru átfrumur í heila [18]. Það gæti verið virkjað í klassískt M1 in§ammatory svipgerð, sem einkennist af aukinni seytingu proin§ammatory cýtókína [4]. Óhófleg M1 virkjun gæti flýtt fyrir taugaskemmdum og taugahrörnun, jafnvel aukið AD(Alzheimer-sjúkdómur) [19]. Þess vegna er brýnt að leita nýrra meðferðaraðferða sem miða að því að stjórna pólunarpunktum örvera sem gætu veitt aðlögunarávinning.

Fyrri vinna okkar hefur sannreynt að ACT(acteoside frá cistanche)hafði veruleg áhrif á að bæta náms- og minnisgetu og vernda taugafrumurnar í rottum [20]. Í samræmi við það, sýndi þessi rannsókn einnig að ACT gæti létt á hreyfitruflun af völdum AlCl3- og kólínvirkra kerfissjúkdóma í sebra¦sh. Spenntur, ACT(acteoside frá cistanche)sýndi ótrúlega bólgueyðandi virkni í BV-2 frumum af völdum LPS. Umritunarferlið staðfesti umtalsverðar breytingar á frumum af völdum LPS samanborið við viðmiðunarfrumur, sem og ACT-meðhöndlaðar frumur samanborið við frumur af völdum LPS.

FRAMKVÆMA(acteoside frá cistanche) bæla M1 skautun með því að hindra NK-KB leiðina. Fyrir utan NF-KB leiðina uppgötvaði RNA-seq einnig að ACT(acteoside frá cistanche)meðferð gæti haft áhrif á lífmyndun arginíns sem og pantótenat og CoA lífmyndun. Athyglisvert er að efnaskiptaleiðirnar tvær voru enn frekar staðfestar með HPLC-Q-TOF-MS greiningu. Það er víða greint frá því að iNOS gæti umbrotið Arg í NO og sítrullín á meðan Arg-1 gæti vatnsrofið Arg í ornitín og þvagefni, sem tengist viðgerð taugafrumna[21]. LPS örvun leiddi til uppstjórnunar iNOS (mynd 3a) og niðurstýringar á Arg-1 (mynd 3b), sem leiddi til aukins NO stigs (mynd 2f). Gögnin afhjúpuðu þessi ACT(acteoside frá cistanche)létta á auknu NO magni með lífmyndun arginíns.

Pantóþensýra (PA) er aðal hvarfefnið fyrir pantóþenat kínasa [22], sem hraðatakmarkandi umbrotsefni í nýmyndun CoA. PA er skyldubundinn undanfari asetýl-CoA, sem er sérstaklega mikilvægt fyrir kólínvirkar taugafrumur[23] og tekur þátt í tríkarboxýlsýruhringnum (TCA hringrás)[24]. Nýleg rannsókn sýndi að hækkaður styrkur CoA myndi leiða til breyttrar formgerðar hvatbera og lægra ATP innihalds [22]. LPS-framkallaðar BV-2 frumur sýndu fækkun á fjölda hvatbera og breytingu á lögun hvatbera. Eftir að hafa verið framkölluð af LPS jókst framleiðsla ROS í BV-2 frumum. Þá olli ofhlaðinn ROS þess að himnufosfólípíð varð fyrir árás af sindurefnum [25]. Það leiddi til taps á MMP, aftur á móti, truflun á starfsemi hvatbera og ATP eyðingu. Það var framúrskarandi að ACT(acteoside frá cistanche)meðferð dró úr lækkun MMP og ATP innihalds. Þessi gögn bentu til þess að ACT(acteoside frá cistanche)olli truflun á starfsemi hvatbera með því að stjórna pantóþenati og CoA lífmyndun.

Mikið hefur verið greint frá því að pólun örgalla sé nátengd umbrotum frumna [14]. Sérstaklega, sem efnaskiptamiðstöð, gegna hvatberar ótrúlegu hlutverki við að stjórna efnaskiptum frumna. Nýlega hafa hvatberar verið staðsettir sem lykilákvörðunarpunktur í pólun örgalla [26]. Til að skilja betur gangverk ACT(acteoside frá cistanche), dæmdum við virkniás hvatbera með Western blot greiningu. Það leiddi í ljós að ACT(acteoside frá cistanche)olli truflun á starfsemi hvatbera með virkjun AMPK /PGC- 1/UCP-2 ássins.

PGC-1 og UCP-2 eru báðar tengdar lífgerð hvatbera[27, 28], og hægt er að líta á þau sem aðalstjórnanda ROS[29]. Skýrslur benda til þess að PGC-1 -miðluð lífmyndun hvatbera og minnkun ROS séu háð örvun UCP-2[27–29]. Vegna ofhleðslu ROS var tjáning PGC-1 og UCP-2 stjórnað niður í BV-2 frumum af völdum LPS. Það lagði til að ACT(acteoside frá cistanche)gæti útrýmt of miklum ROS í gegnum PGC-1 og UCP-2 og þannig endurheimt hvatberavirknina. Samkvæmt heimildum gæti breyting á PGC-1 í BV-2 frumum stuðlað að því að stjórna skautun. Athyglisvert er að fyrri skýrsla hefur komist að því að aukin PGC-1 tjáning hamlaði NF-KB virkni í BV-2 frumum af völdum LPS[30]. Það gerði sambandið á milli PGC-1 og NF-κB í rannsókn okkar.

Tjáning PGC-1 er fyrir áhrifum af próteinum í andstreymisferli, eins og AMPK. AMPK er lykilpróteinið til að viðhalda frumujafnvægi [31], gegnir ýmsum hlutverkum við að stuðla að M2 skautun microglia [32]. Það stjórnar efnaskiptaferlum í frumum [33]. Við fundum að ACT(acteoside frá cistanche)stuðlað að virkjun AMPK. Á sama tíma hindraði notkun efnasambands C (AMPK hemlar) áhrif ACT á að draga úr LPS-framkölluðum NO umframmagn. Þess vegna bældi ACT einnig LPS-örvaða M1 skautun í gegnum AMPK boðleiðina.

Það er í fyrsta skipti sem tilkynnt er um fyrirkomulag ACT(acteoside frá cistanche)um að stjórna míkrógljáaskautun (mynd 10). Gögnin studdu að hægt væri að þróa ACT sem lækningalyf fyrir taugahrörnunarsjúkdóma sem tengjast taugabólga, svo sem AD(Alzheimer-sjúkdómur) . Sérstaklega tengdum við míkrógljáaskautun við umbrot frumna, sem útskýrir áhrif ACT(acteoside frá cistanche)með breytingu á starfsemi hvatbera. Að bera kennsl á þennan efnaskiptaás, miða á hann sem einstakan einingu, gæti leyft miklu betri lækningaaðferðir gegn M1 skautun örvera, sérstaklega í AD(Alzheimer-sjúkdómur) .