Hluti 2:Acteoside vinnur gegn interleukin-1 -framkölluðum niðurbrotsferlum með mótun mítógenvirkja próteinkínasa og NFκB frumuboðaleið
Mar 05, 2022
Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com
HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,
Slitgigt (OA) er algengasti hrörnunarsjúkdómurinn í liðum með langvarandi liðverkjum sem orsakast af versnandi hrörnun liðbrjósks í liðum liðanna.Akteósíð, kaffeóýlfenýletanóíð glýkósíð, hefur ýmsa líffræðilega virkni eins og örverueyðandi, bólgueyðandi, krabbameinslyf, andoxunarefni, frumuverndandi og taugaverndandi áhrif. Ennfremur inntöku áakteósíðí stórum skömmtum veldur ekki eiturverkunum á erfðaefni. Þess vegna er markmið þessarar rannsóknar að sannreyna niðurbrotsáhrifin afakteósíðgegn slitgigt og boðefnaferli hennar gegn niðurbroti.Akteósíðminnkaði ekki lífhæfi músafibroblast L929 frumna sem notaðar voru sem eðlilegar frumur og frumfrumur rotta. Acteósíð vinnur gegn IL-1 -framkallaðri próteóglýkantapi í chondrocytum og liðbrjóski með því að bæla tjáningu og virkjun brjósk-niðurbrotsensíms eins og matrix metalloproteinase- (MMP-) 13, MMP-1 og MMP -3. Ennfremur bældi akteósíð tjáningu bólgumiðla eins og framkallanlegs nituroxíðsyntasa, sýklóoxýgenasa-2, nituroxíðs og prostaglandíns E2 í aðal rottufrumur sem fengu meðferð með IL-1. Í kjölfarið minnkaði tjáning bólgueyðandi cýtókína fyrir tilstilli akteósíðs í frumfrumum rottu sem voru meðhöndlaðir með IL-1. Þar að auki, akteósíð bældi ekki aðeins fosfórun á mítógenvirkjuðum próteinkínasa í frumfrumur rottu sem voru meðhöndlaðar með IL-1 heldur einnig flutning NFκB frá frumu til kjarna með bælingu á fosfórun þess. Inntaka 5 og 10 mg/kg akteósíðs dró úr stigvaxandi hrörnun liðbrjósks í slitgigtarmúsamódelinu sem myndast við óstöðugleika í miðlægum meniscus. Niðurstöður okkar benda til þess að akteósíð sé vænlegt hugsanlegt andoxunarefni eða viðbót til að draga úr eða koma í veg fyrir versnandi hrörnun liðbrjósks.
Vinsamlegast smelltu hér aftur í hluta 1
4. Umræður
Liðliðurinn (gigt) er flókin líffærafræðileg uppbygging sem samanstendur af nokkrum mismunandi gerðum vefja sem eru staðsettir við hugsanlegt bil milli beina til að leyfa hreyfanleika og stöðugleika í líkamanum með því að vinna gegn mismunandi styrkleika vélrænnar hleðslu og stjórna fínhreyfingum [16] . Þar sem öldruðum fjölgar um allan heim er OA að koma fram sem hrörnunarsjúkdómur sem tengist sálfræðilegum og félagshagfræðilegum vandamálum sem á að leysa strax [17]. Því miður eru enn engin áhrifarík lyf við OA; þess vegna er forvarnir gegn hrörnun liðbrjósks mikilvægast til að viðhalda vélrænni liðstarfsemi sem tengist leyfi fyrir hreyfanleika og stöðugleika líkamans.
Almennt er liðliðurinn samsettur úr tveimur beinum til að veita stöðugleika og styðja vöðvann með liðböndum og sinum og er umkringdur liðtrefjahylki sem er fyllt með liðvökva til að draga úr núningi milli liðbrjósks sem staðsett er á liðflötum sameinaðra beina. [16]. Sérstaklega er utanfrumufylki (ECM) liðbrjósksins aðallega samsett úr kollageni af tegund II og próteóglýkönum sem eru mynduð og stjórnað af sérhæfðum frumum sem kallast chondrocytes. Samvægi liðbrjósks er nákvæmlega jafnvægi á milli vefaukningar (myndun ECM) og niðurbrots (hrörnun ECM) í liðliðaliðum [18]. Almennt valda niðurbrotsþættir eins og bólgueyðandi frumuefni og bólgumiðlar framsækna hrörnun liðbrjósks með tjáningu brjóskrýrnandi ensíma eins og matrix metallopróteinasa (MMPs) og málmpróteinasa með thrombospondin-mótífum (ADchonT-mótífum) drocytar [18]. Þess vegna hafa nýlegar lífefnafræðilegar aðferðir til að koma í veg fyrir eða draga úr versnandi hrörnun liðbrjósks miðað við bælingu á brjósk-niðurbrjótandi ensímum, bólgueyðandi cýtókínum og bólgumiðlum byggt á langtíma líffræðilegu öryggi í liðum liðum [19, 20]. Nýlegar rannsóknir sýna að náttúrulegar vörur, sem eru upprunnar úr jurta- eða austurlenskum lækningum, hafa langtíma líffræðilegt öryggi, bólgueyðandi og andoxunareiginleika og geta stuðlað að heilbrigði liða og meðhöndlað OA með því að bæla losun bólgueyðandi frumuefna [21].
cistanche þykkni: akteósíð
Acteoside (kallað verbascoside; C29H36O15) er glýkósíð sem er einangrað úr blómum eða laufum margra jurtaplantna eins og Scrophularia ningpoensis,Cistanche deserticola, Digitalis purpurea og Osmanthus fragrans [22, 23]. Nýlega hafa Henn o.fl. greint frá því að hár styrkur (100 ug/mL) af akteósíði sem var einangrað úr laufum Plantago australis sýndi ekki aðeins minni frumueiturhrif í V79 kínverska hamstrafrumum sem notaðar voru sem eðlileg fruma heldur hafði ekki stökkbreytandi eða erfðaeiturverkanir og ljóseitur eiginleika [6] . Ennfremur, Perucatti o.fl. hafa greint frá því að frumuerfðafræðileg próf in vivo sem fóðrar kanínum (Oryctolagus cuniculus) 5 mg/kg acteósíðs í 80 daga hafi ekki leitt í ljós eiturverkanir með neinni annarri stökkbreytandi virkni, sem leiddi ekki til frumueiturhrifa fyrir dýrin [24]. Þessar rannsóknir benda til þess að akteósíð sé lífvirkt efni sem hægt er að nota í bæði dýra- og mannafæði [6, 24]. Eins og sýnt er á mynd 2, svipað og fyrri rannsóknir, hafði 100μM (62.459 ug/mL) akteósíð ekki áhrif á lífvænleika mústrefjafrumulínu L929 sem notuð var sem venjuleg fruma og aðal rottufrumur í þessari rannsókn. Þess vegna benda þessar upplýsingar til þess að akteósíð gæti hafa tryggt hugsanlegt líffræðilegt öryggi og hægt að nota það sem viðbót. ECM, mikið magn allt að 98 prósent af rúmmáli brjósks, er mjög skipulagt net hýalúrónans, próteóglýkana og kollagens af tegund II [25]. Sérstaklega eru próteóglýkanar prótein glýkósýleruð með súlferuðu glýkósamínóglýkani til að mynda samsöfnunarnet sem myndar kyrrstöðuhleðsluþéttleika til að vinna gegn þjöppunarkrafti meðan á vélrænni virkni liðliða liðanna stendur [25]. Þess vegna leiðir tap á próteóglýkani í liðbrjóski liðliða til skerðingar á vélrænni liðastarfsemi [25]. Hrörnun liðbrjósks vegna taps á próteóglýkani leiðir til ójafnvægis á milli vefaukandi og niðurbrotsferla. Þess vegna eru nýlegar líffræðilegar aðferðir sem tengjast endurnýjun liðbrjósks og fyrirbyggjandi eða dempun á versnandi liðbrjóskshrörnun að íhuga aukningu á vefaukandi ferli með myndun helstu liðbrjóskhluta eins og próteóglýkans og kollagen af tegund II og aukningu á vefaukandi ferli. efnahvarfsferli gegn niðurbrotsþáttum eins og bólgueyðandi cýtókínum, bólgumiðlum og niðurbrotsvaxtarþáttum. Eins og sýnt er á mynd 3 endurheimti akteósíð ekki aðeins próteóglýkaninnihaldið með því að vinna gegn bólgueyðandi frumudrepju IL-1 -örvaði próteóglýkaneyðingu í aðal rottufrumur heldur bældi einnig próteóglýkantapi í liðbrjóskvefjum sem meðhöndlaðir voru með IL 23}} í 7 daga. Samanlagt benda þessar upplýsingar stöðugt til þess að akteósíð geti verndað eða dregið úr versnandi hrörnun liðbrjósks með því að vinna gegn bólgueyðandi cýtókín-örvuðu niðurbrotsferli í liðbrjóski í liðbrjóski.
Hækkuð ensím sem brjóta niður brjósk, þ.mt MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 og ADAMTS-5 í liðvökva sjúklinga með OA eru lykilensímin sem bera ábyrgð á versnandi hrörnun liðbrjósks með niðurbroti kollagens og ECM hluti [26, 27]. Þess vegna virðist hömlun á MMP tjáningu og virkjun vera aðlaðandi meðferðaraðferð til að koma í veg fyrir og draga úr versnandi hrörnun liðbrjósks til að viðhalda vélrænni virkni liðliða [26]. Í þessari rannsókn bældi akteósíð á áhrifaríkan hátt tjáningu og virkjun brjóskrýrnandi ensíms í aðal rottufrumur sem voru meðhöndlaðar með bólgueyðandi frumufrumu IL -1 eins og sýnt er á mynd 4. Þessar upplýsingar benda til þess að akteósíð geti dregið úr versnandi hrörnun liðbrjósk með því að bæla tjáningu og virkjun liðbrjósks í liðbrjóski með niðurbrotsástandi.
Bólgumiðlarar eins og iNOS, NO, COX-2 og PGE2 eru óaðskiljanlegur í OA meingerð [28]. Sérstaklega stjórna bólgueyðandi frumudrep eins og IL-1 og TNF framleiðslu á NO og PGE2 með aukningu á iNOS og COX2, í sömu röð, í liðlið með OA [29, 30]. Uppstýrt NO hindrar myndun ECM íhluta eins og kollagen af tegund II og próteóglýkani. Að auki hamlar aukið PGE2 útbreiðslu chondrocytes og dregur úr myndun ECM [28]. Þess vegna getur bæling á bólgumiðlum dregið úr versnandi hrörnun liðbrjósks með því að hindra ECM minnkun í liðlið með OA. Í þessari rannsókn bældi akteósíð á áhrifaríkan hátt uppstýringu bólgumiðla eins og sýnt er á mynd 5. Þessar upplýsingar benda stöðugt til þess að akteósíð geti dregið úr versnandi hrörnun liðbrjósks með því að bæla bólgumiðla í liðlið með OA.
Þar að auki er oftjáning bólgueyðandi cýtókína af bólguðu liðvefinu og chondrocytum stór áhættuþáttur í meingerð OA. Sérstaklega er talið að tjáning bólgueyðandi cýtókíns sé mynduð af liðhimnu þegar OA hefst. Í röð virkja uppstýrð bólgueyðandi frumufrumur chondrocytes til að tjá eigin tjáningu og til að mynda brjósk-niðurbrjótandi ensím, chemokines og bólgumiðlara [31]. Þess vegna getur bæling bólgueyðandi cýtókína komið í veg fyrir OA og getur dregið úr versnandi hrörnun liðbrjósks með því að hindra önnur bólgueyðandi cýtókín, bólgumiðlara og brjósknandi ensím. Í þessari rannsókn bæli akteósíð myndun bólgueyðandi frumuefna eins og CINC-2, CINC-3, CNTF, fractalkine, IL-1, IL-1, leptín, MCP{ {7}}, MIP-3 og -NGF í aðal rottufrumur sem fengu meðferð með IL-1 samanborið við IL-1 eingöngu, eins og sýnt er á mynd 6.
Gouze o.fl. greint frá því að CINC-2 hafi verið marktæk aukning í chondrocytes sem voru meðhöndlaðir með IL-1 svipað og í rannsókn okkar [32]. Hins vegar sýndi nýleg rannsókn að mænuvinnsla sársaukafullra inntaks er náið breytt við OA meingerð [33]. Með tilliti til liðverkja voru CINC-2 og CINC-3 marktækt uppstillt í hrygghorni OA dýra sem myndast við inndælingu mónónatríumjoðasetats í lið í hnélið [34, 35]. Þótt meinalífeðlisfræðilegt hlutverk CINC-2 og CINC-3 í meingerð OA sé enn að mestu óþekkt, benda þessar rannsóknir til þess að tjáning CINC-2 og CINC-3 í hryggnum horn við OA aðstæður geta tengst þróun liðverkja við OA meingerð.
cistanche jurt
CNTF, sem er fjölhæfur taugakerfisþáttur og er skyldur frumufjölskyldunni sem inniheldur IL-6, IL-11, hvítblæðishemjandi fjölskyldu og oncostatin, binst og gefur merki um að viðhalda jafnvægi beinsins í gegnum gp130 kjarnaeining [36]. Þrátt fyrir að líffræðileg virkni CNTF sé enn að mestu óþekkt í OA, hafa nýlegar rannsóknir sýnt að CNTF-gp130 boð geta tengst meinafræðilegri beinabreytingu sem er augljós í iktsýki (RA), tannholdssjúkdómum, hrygggigt og OA með því að stjórna aðgreiningu og virkni osteoblast, osteoclast og chondrocytes [36]. Að auki sýndi nýleg rannsókn að -NGF, taugakerfisþáttur sem tekur þátt í lífeðlisfræðilegri stjórnun taugafrumna, var stjórnað í blóði og liðvökva hjá sjúklingum með OA [37]. Hins vegar hafa nokkrar rannsóknir greint frá því að blokkun NGF dragi úr OA sársauka [38-40]. Þess vegna eru taugakerfisþættir, þar á meðal CNTF og NGF, ekki aðeins álitnir sjúkdómsvaldandi áhættuþættir fyrir framvindu OA heldur veita einnig taugafræðilega tengingu milli versnandi hrörnunar liðbrjósks og þróunar á langvinnum OA verkjum. Ennfremur hefur það verið talið meðferðarmiðunarsameind til að draga úr langvarandi OA sársauka.
Fractalkine, sem einnig er þekkt sem chemokine CX3CL1, er tjáð með miklum krafti bæði í liðfrumum fullorðinna manna og rotta sem eru meðhöndlaðir með IL-1 [41, 42]. Nýlegar rannsóknir hafa greint frá því að fractalkine stuðlar að tjáningu MMP- 3 í gegnum CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK og NFκB frumuboðaleiðir í liðvef sem fæst frá sjúklingum með OA [43]. Ennfremur leiddi DNA-metýleringargreiningin á erfðafræðilegu breidd í OA chondrocytes í ljós að fractalkine genið var ekki aðeins undirmetýlerað heldur einnig í stöðugri fylgni við mRNA tjáningu þess [44]. MCP-1, sem er meðlimur chemokine fjölskyldunnar til að framkalla bólgu, kallar fram krabbameinslyf og æðaþelsflutning einfrumu til bólguskemmda. Nýlega hafa Xu o.fl. greint frá því að MCP-1 og chemokine (CC mótíf) viðtaka 2 ás taki þátt í niðurbroti liðbrjósks með tjáningu MMP-13 og aukningu á OA.
frumufrumufrumufrumur [45]. Ennfremur er MIP-3 einnig kallað chemokine CCL20 ríkulega tjáð í liðbrjóski sjúklinga með OA og eykur stigvaxandi hrörnun liðbrjósks með tjáningu brjóskrýrnandi ensíma eins og MMP-1 og MMP -3, bólgumiðlari eins og PGE2, og bólgueyðandi frumuboðefni IL-6 [46]. Þess vegna hafa efnafræði eins og fractalkine, MCP-1 og MIP-3 einnig verið talin meinalífeðlisfræðilegur áhættuþáttur til að koma af stað framgangi OA.
Leptín er peptíðhormón sem tilheyrir adipokínum, sem eru frumudrep sem seyta út af fituvef [47]. Nýlegar rannsóknir hafa greint frá því að magn leptíns sé ekki aðeins hækkað verulega í mannslíkamanum með offitu heldur einnig aukið í sermi og liðvökva sem safnað er frá sjúklingum með OA sem er í tengslum við alvarleika OA [48]. Þess vegna hafa nýlegar rannsóknir bent til þess að tjáning leptíns og viðtaka þess hafi verið talin jákvæð sem áhættuþáttur sem tengist þróun OA [49-51]. [52]
IL-1 fjölskyldan, þar á meðal IL-1 og IL-1, er talin mikilvægasta frumuefnið sem tengist meingerð OA sem framkallar bólgueyðandi niðurbrotsferlið ásamt öðrum niðurbrotsþáttum eins og öldrun, offita og áverka á liðum [53]. Almennt er magn IL-1 fjölskyldunnar í liðvökva, liðhimnu, liðbrjóski og undirbúskaparbeini hækkað í liðliðum sjúklinga með OA [54]. Eftir að IL-1 fjölskyldan binst við viðtaka sína, kemur fram stigvaxandi hrörnun liðbrjósks með tjáningu annarra frumuboðefna, efnafræðilegra efna, viðloðunsameinda, bólgumiðla og brjóskrýrnandi ensíma með fosfórun frumuboða. umritunarþættir eins og NFκB og MAPKs [54]. Eins og sýnt er á mynd 7, minnkaði akteósíð ekki aðeins fosfórun ERK1/2, p38 og JNK heldur hamlaði einnig fosfórýleringu NFκB í aðal rottufrumur sem voru meðhöndlaðar með IL-1. Þar að auki sýnir mynd 8 að akteósíð hamlaði flutningi NFκB frá frumu til kjarna í frumfrumu rottum sem voru meðhöndlaðir með IL-1. Þess vegna gefa niðurstöður okkar stöðugt til kynna að akteósíð vinnur gegn IL--1 --framkölluðum niðurbrotsáhrifum eins og tjáningu á brjósk-niðurbrotandi ensímum og framleiðslu bólgueyðandi frumuefna og bólgumiðla með óvirkjun frumuboðaleiða eins og MAPK. NFκB í aðal rottufrumur. Nýlega, svipað og rannsókn okkar, Qiao o.fl. hafa greint frá því að akteósíð hamli bólgusvörun hjá dýrum af völdum OA [55]. Þeir sýndu bælingu á bólgueyðandi cýtókínum með því að óvirkja JAK/STAT merkjaleiðina í liðvef DMM-framkallaðs OA dýra sem fengu inndælingu í kviðarholi af acteoside [55]. Hins vegar, til að áætla virkni acteosides sem OA fyrirbyggjandi viðbót, var acteoside gefið til inntöku til DMM-framkallaðrar OA dýra í þessari rannsókn. Eftir það var breyting á liðbrjóski metin vefjafræðilega eins og sýnt er á mynd 9. Vefjafræðilegt mat okkar sýndi að gjöf akteósíðs til inntöku kom stöðugt í veg fyrir versnandi hrörnun liðbrjósks með því að hindra tap próteóglýkans í DMM-völdum OA dýrum.
cistanche acteoside
5. Ályktanir
Niðurstöður okkar benda til þess að akteósíð sé fær um inntöku og megi nota sem áhrifaríkt viðbót til að koma í veg fyrir eða draga úr OA byggt á líffræðilegu öryggi og efnaskiptaáhrifum gegn bólgueyðandi frumudrepum.
Heimildir
[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton og H.-J. Ég er, "Slitgigt: í átt að alhliða skilningi á meinafræðilegum aðferðum," Bone Research, bindi. 5, nr. 1.2017.
[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni og A. Mobasheri, „Slitgigt á XXIst öld: áhættuþættir og hegðun sem hefur áhrif á upphaf og framvindu sjúkdóms,“ International Journal of Molec - ular Sciences, bindi. 16, nr. 12, bls. 6093–6112, 2015.
[3] A. Ghouri og PG Conaghan, „Prospects for the therapys in osteoarthritis,“ Calcified Tissue International, 2020.
[4] B. Klimek, "6'-0-Apiosyl-verbascoside in the flowers of mullein (Verbascum species)," Acta Poloniae Pharmaceutica, bindi. 53, nr. 2, bls. 137–140, 1996.
[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel og R. Torres, „Einangrun verbascosides, örverueyðandi innihaldsefni Buddleja Globo laufa,“ Journal of Ethnopharmacology, vol. 39, nr. 3, bls. 221- 222, 1993.
[6] JG Henn, L. Steens, ND de Moura Sperotto, o.fl., „Eiturefnafræðilegt mat á stöðluðu vatnsetanólútdrætti úr laufum Plantago australis og aðalefnasambandi þess, verbascoside,“ Journal of Ethnopharmacology, bindi. 229, bls. 145–156, 2019.
[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani o.fl., "Acteoside bætir bólgusvörun með NFkB ferli í lifrarskemmdum af völdum áfengis," International Immunopharmacology, bindi. 69, bls. 109–117, 2019.
[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim o.fl., "Synergistic anti-cancer effect of acteoside and temozolomide-based glioblastoma chemotherapy," International Journal of Molecular Medicine, vol. 43, nr. 3, bls. 1478–1486, 2019.
[9] X. Li, Y. Xie, K. Li o.fl., "Andoxun og frumuvörn akteósíðs og afleiða þess: samanburður og vélræn efnafræði," Molecules, vol. 23, nr. 2, bls. 498, 2018.
[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song og B. Lu, "Acteoside verndar gegn 6-OHDA-völdum dópamínvirkum taugafrumum skemmdum í gegnum Nrf2-ARE merkjaleið, " Food and Chemical Toxicology, bindi. 119, bls. 6–13, 2018.
