Hluti 2: Dópamín halli stjórnar aðgangi að dreifðu vinnsluminni í stórum apaberki
Mar 20, 2022
Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com
Dópamín færist á milli virkni-hljóðlausrar og viðvarandi virkni vinnsluminni
Nýlegar tilrauna- og líkananiðurstöður sýna að hægt er að leysa sum seinkun verkefni með lítilli eða engri viðvarandi virkni (Mongillo o.fl., 2008; Rose o.fl., 2016; Watanabe og Funahashi, 2014; Wolff o.fl., 2017). Þetta hefur ýtt undir umræðu um hvort viðvarandi virkni eða ''virkni-þögul'' aðferðir liggi að baki vinnuminni(Constantinidis o.fl., 2018; Lundqvist o.fl., 2018). Er dópamín mótun um heila heilaberki viðeigandi fyrir þessa umræðu? Við gáfum líkaninu skammtíma mýki til að meta möguleikann á virkni-hljóðlausri vinnuminnií hinu stóra neti. Skammtímamýking var innleidd við allar taugamót milli örvandi frumna (með því að nota sömu breytur Mongillo o.fl., 2008) og frá örvandi til CB/SST frumna. Við rannsökuðum virkni-hljóðlausa framsetningu með því að ''pinga'' kerfið með hlutlausu áreiti og lesa upp virknina sem myndast sem svar, svipað og tilraunaaðferðin í Wolff o.fl. (2017) (Mynd 4A, i). Fyrir hámarks miðstig dópamínlosunar (Mynd 4A, ii) myndaði líkanið viðvarandi virkni sem var mjög svipuð netkerfinu án skammtímamýkingar. Sterk og dreifð virkjun fram- og hliðarberkis minnir á kveikjuviðbrögð við meðvitað áreiti (van Vugt o.fl., 2018).
Fyrir lágt og mikið magn dópamíns losunar var engin viðvarandi virkni (Mynd 4A, iii). Hins vegar, þegar við pinguðum kerfið með hlutlausu áreiti, myndaðist virkni sem tengist markbendingunni tímabundið í gegnum framhryggjarnetið (mynd 4A, iii), sem bendir til þess að aminniaf markörvuninni var geymt innvortis. Á seinkuninni jókst virkni taugamótunar við tengingar milli taugafrumna sem kóða fyrir markörvunina. Fyrri líkön af virkni-hljóðlaus skammtímaminnihafa einbeitt sér að staðbundnum synaptic breytingum í pre-frontal cortex (Mongillo o.fl., 2008). Í líkaninu okkar var mest af aukningu á taugamótunarvirkni í taugamótatengingum frá taugafrumum á skynjunarsvæðum (Mynd 4A, iii). Við takmörkuðum síðan skammtímamýkingu í taugamótun við presynaptic taugafrumum utan framhúðunarnetsins. Að smella þessu kerfi aftur leiddi til virkjunar á marktengdri virkni um framhliðarnetið (Mynd S6). Næst gerðum við gagnstæða meðferð og takmörkuðum skammtímamýkingu taugamóta við taugafrumur fyrir taugamót í framhryggjarnetinu. Að smella á það kerfi leiddi ekki til virkjunar á framhryggjarnetinu (Mynd S6). Þetta bendir til þess að synaptic mýkt við tengingar frá (presynaptic) prefrontal cortical taugafrumum sé ekki nauðsynleg fyrir virkni-hljóðlausaminni. Að lokum takmörkuðum við skammtímamýkt við staðbundnar tengingar. Í því neti mistókst einnig að innkalla hljóðlaust minni (Mynd S6). Þetta bendir til þess að skammtímaaðstoð í straumtengingum milli svæða frá snemma skynjunarsvæðum til fram- og hliðarberki sé hugsanlegt hvarfefni fyrir ''virkni-hljóða''minnií fjarveru sterkrar upphafssvörunar fyrir framan framan við áreitinu.
Af hverju hefur heilinn tvö samhliða kerfi til að geyma hluti til skamms tímaminni? Til að kanna þessa spurningu hermum við líkanið með því að nota ping-samskiptareglur (Wolff o.fl., 2017) meðafvegaleiðari. Eftir hegðunarlega viðeigandi vísbendingu og á seinkuninni, kynntum við truflun sem ætti að sía út af netinu, fylgt eftir með hlutlausu ping-áreiti (Mynd 4B, i). Fyrir miðlæga losun dópamíns er viðvarandi virknikóðun fyrir markáreiti virkjuð og viðhaldið í gegnum afvegaleiðarann og pingið (Mynd 4B, ii). Afvegaleiðarinn er sýndur tímabundið í inferior temporal (IT) og lateral intraparietal cortex (LIP) (sem endurtekur þannig tilraunaniðurstöðurnar í Suzuki og Gottlieb, 2013) en nær ekki til flestra hluta framhryggjarnetsins. Í tilfellum með lágt og mikið dópamín, meðan á ping stendur, endurnýjar virkni-hljóða vélbúnaðurinn virkni sem tengist síðasta kóðaða áreitinu, truflunum, í fram- og hliðarberki (mynd 4B, iii). Þannig að ping frá atburðarásinni í þöglu ástandi kallar alltaf á nýjasta atriðið aftur en getur ekki hunsað truflun. Þess vegna getur losun dópamíns þjónað til að kóða mikilvæg atriði í vinnunniminniog vernda þá frá truflun.
Dópamín eykur truflandi viðnám með því að skipta um undirfrumumarkmið hömlunar
Hvernig verndar dópamín vinnuminnifrá truflun? Til að skoða þessa spurningu greindum við virkni innan CR/VIP og CB/SST taugafrumna meðan á vinnu stóðminniverkefni með afvegaleiðara (Mynd 5A). CB/SST og CR/VIP taugafrumur eru í samkeppni vegna þess að þær hindra hvor aðra. Þegar CB/SST frumubrennsla er meiri eru pýramídafrumudennrítar tiltölulega hindraðir. Aftur á móti, þegar CR/VIP frumuhleypa er meiri, eru pýramídafrumudendritar hindrað. Hvert barkasvæði í líkaninu inniheldur tvo sértæka hópa af pýramída, CB/SST og CR/VIP frumum. Við greindum fyrst tilraunir þar sem líkanið hunsar afvegaleiðarann með góðum árangri. Í marksértæku þýðunum kveikja CR/VIP taugafrumur á mun meiri hraða en CB/SST taugafrumur (myndir 5B og 5C). Þannig eru dendritar í marksértæku pýramídafrumunum hindrað, sem gerir marktengdri virkni milli svæða kleift að flæða á milli barkasvæða. Hjá truflunar-sértæku þýðunum, um allt framhliðarnetið, kvikna CB/SST taugafrumur með aðeins meiri hraða en CR/VIP frumur. Þannig er virkni frá öðrum heilaberkissvæðum hindruð í því að komast inn í dendrites af distractor-sértækum pýramídafrumum í fram- og parietal heilaberki. Til að prófa mikilvægi þessara áhrifa, hindruðum við tímabundið CB/SST2 frumur í framhryggjarnetinu meðan á kynningu á afvegaleiðara stóð (CB/SST2; mynd 5D). Þessi tímabundna hömlun á CB/SST2 frumum var nægjanleg til að skipta netinu yfir í truflandi ástand, með truflunaráreitinu haldið í vinnunniminnitil loka prufunnar (Mynd 5D).
Vegna þess að dópamín eykur styrk hömlunar á dendrítum og dregur úr hömlun á sómata, er mögulegt að þessi þáttur dópamínmótunar auki truflandi viðnám kerfisins. Við fjarlægðum þessi áhrif dópamínmótunar en skildum eftir áhrif dópamíns á NMDA og aðlögunarstrauma eins og áður (Mynd 5E). Við endurtókum vinnsluminnisverkefnið í viðurvist afvegamanns með miðstigi af dópamíni, sem venjulega leiðir til truflunarþolins vinnsluminni. Án dópamínháðrar tilfærslu hömlunar frá sóma yfir í dendrit, verður kerfið truflanlegt (myndir 5F og 5G). Fyrri líkanavinna hefur sýnt að viðvarandi virkni getur verið háð staðbundnum endurteknum örvandi tengingum eða samsetningu staðbundinna og millisvæða lykkja (Mejias og Wang, 2021; Murray o.fl., 2017). Við leituðum í færibreyturýminu fyrir styrk staðbundinna og millisvæða örvandi-til-örvandi tenginga og komumst að því að þegar undirmengi staðbundinna barkarsvæða var gæddur nægilegri endurtekinni örvun til að mynda viðvarandi virkni í einangrun (td gE(se)E (LF)=0:33nA, mE E=1:25), mikil líkamshömlun og lítil dendritic hömlun
voru almennt tengd truflun (Mynd 5H; Mynd S7). Lítil sómatísk og mikil dendritic hömlun tengdust truflunarþolinni hegðun (Mynd 5H; Mynd S7). Þess vegna kemur virkni dópamíns við að færa hömlun frá sóma yfir í dendrit (Gao o.fl., 2003), með sterkum áhrifum þess á CB/SST frumur (Mueller o.fl., 2020), að truflunartengda virkni frá skynjun. svæði frá því að trufla viðvarandi viðvarandi virkni í framhryggjarnetinu.
Að læra að tímasetja losun dópamíns sem best með styrkingu
Í raunveruleikanum upplifum við stöðugt flæði skynfæra og vinnu okkarminnikerfið verður að vera sveigjanlegt við að ákvarða tímasetningu viðeigandi á móti óviðkomandi upplýsingum. Dópamín taugafrumur kvikna til að bregðast við áreiti sem skipta máli fyrir verkefni (Schultz o.fl., 1993) en ættu ekki að kvikna til að bregðast við truflandi áreiti sem eru óviðkomandi verkefni, óháð tímasetningu. Við gerðum tilgátu um að hægt væri að læra rétta tímasetningu dópamínlosunar með einföldum aðferðum til að læra umbun.
Við bjuggum til einfaldað líkan af ventral tegmental area (VTA) með GABAergic og dópamínvirkum taugafrumum og tengdum þetta við stórfellda cortical líkanið okkar (Mynd 6A) (sbr. Braver og Cohen, 2000). Cortical pýramída frumur miða að GABAergic og dópamínvirkum frumum í VTA (Soden o.fl., 2020; Watabe-Uchida o.fl., 2012). Dópamínvirkar frumur eru einnig mjög hindraðar af staðbundnum VTA GABAergic frumum (Soden o.fl., 2020). Dópamín í líkaninu losnar í heilaberki sem svar við VTA dópamínvirkum taugafrumum og styrkur dópamíns í heilaberki fara hægt aftur í grunnlínu eftir að dópamínvirkum taugafrumum er hætt (Muller o.fl., 2014). Í líkaninu er taugamótastyrkur inntaks í heilaberki frá völdum þýðum til VTA þýða aukin í kjölfar verðlauna og veikst í kjölfar röngs svars (Harnett o.fl., 2009; Soltani og Wang, 2006).
Við prófuðum líkanið á afbrigði af markmið-afvegaleiðandi-ping verkefninu sem kynnt var áðan (myndir 4B, i, og 6B). Fyrir fyrstu 30 tilraunirnar var fyrsta áreitið (bending 1, rautt) verðlaunað (regla 1). Fyrir eftirfarandi 30 tilraunir var annað áreitið (bending 2, blátt) verðlaunað (regla 2). Fyrir síðustu 30 tilraunirnar var skipt aftur til reglu 1 (Mynd 6B). Í sjöundu tilrauninni á fyrstu blokkinni kom fram þrálátur þrálátur virkni og fyrsta vísbendingin var rétt munuð. Þessi hegðun hélst þar til í næstu blokk. Eftir nokkrar tilraunir á seinni blokkinni minnkaði losun dópamíns sem svar við fyrsta áreitinu og taugahópar um heila heilaberki táknuðu aðeins tímabundið fyrsta (nú óviðkomandi) áreiti. Hins vegar jókst dópamínsvörun við öðru áreitinu þannig að viðvarandi virkni sem táknar annað áreitið var viðvarandi. Eftir seinni regluskiptin fór kerfið aftur yfir í viðvarandi virkni sem svar við fyrstu vísbendingunni. Auk þess fækkaði fjölda tilrauna til að stunda viðeigandi viðvarandi virkni smám saman við hverja skiptingu. Við prófuðum líkanið frekar á útgáfu af verkefninu þar sem hægt var að sýna viðkomandi rauða vísbendingu fyrst eða næst innan kubbs áður en bláa vísbendingin varð viðeigandi í seinni reitnum. Líkanið var líka fær um að læra þetta verkefni, þó að það tæki fleiri tilraunir (10–15) til að læra rofann (fyrir fyrstu blokkirnar). Þannig er hægt að læra ákjósanlegasta tímasetningu dópamínlosunar með einföldum umbunaraðferðum, sem gerir sveigjanlegan þátt í dreifðri viðvarandi virkni í vinnunni.minni.
UMRÆÐA
Við afhjúpuðum stórsæjan halla dópamín D1 viðtakaþéttleika meðfram barkarstigveldinu. Með því að smíða nýtt líffærafræðilega þvingað líkan af heilaberki apa sýndum við hvernig dópamín getur tekið þátt í dreifðri viðvarandi virkni og verndað minningar um hegðunarlega viðeigandi áreiti frá truflun. Þessi vinna leiðir af sér nýjar spár sem hefðu ekki verið mögulegar með staðbundnum hringrásarlíkönum. Til dæmis sýnir líkanið að aukning dópamíns á hömlun frá CB/SST-tjáandi frumum yfir í dendrita pýramídafrumna hindrar truflandi skynupplýsingar frá því að komast inn í framhliðarhúðina.minninet. Í öðru lagi, þegar upphaflegt áreiti tekst ekki að virkja forfrontal heilaberki kröftuglega, komumst við að því aðminniaf upprunalega áreitinu er hægt að rifja upp með virkni-hljóðlausum taugamótunarbúnaði í millisvæða tengingum frá skynjun til framhryggjarberkis. Að lokum spáir líkanið okkar því að dópamín geti skipt á milli virkni-hljóðlausrar og dreifðrar viðvarandi virkni, og tímasetning dópamínlosunar væri hægt að læra með styrkingu. Þetta bendir til þess að dreifð viðvarandi virkni gæti verið notuð fyrir hegðunarlega viðeigandi áreiti sem þarf að muna og vernda fyrir truflunum.
Halli D1 viðtaka meðfram stigveldi cortical
Við notuðum megindlega in vitro sjálfsmyndatöku viðtaka til að búa til háupplausn, hágæða kort af dópamínviðtakabyggingu í heilaberki. Dópamínkerfið er einnig hægt að mynda in vivo með því að nota positron emission tomography (PET) og einn-photon emission computed tomography (SPECT) skanna. Þessar skannanir geta veitt upplýsingar um einstaklings- og hópmun en takmarkast hvað varðar staðbundna upplausn og merki-til-suð hlutfall (Abi-Dargham o.fl., 2002; Froudist-Walsh o.fl., 2017a; Roffman o.fl., 2016; Slifstein o.fl., 2015) og eru oft óáreiðanlegar fyrir mælingar á heilaberki (Egerton o.fl., 2010; Farde o.fl., 1988). Nú er hægt að kortleggja tjáningu gena sem kóða fyrir dópamínviðtaka yfir heilann. Genatjáningaraðferðir hafa ákveðna kosti, sérstaklega RNA raðgreiningu, sem getur veitt frumasértæk gögn. Hins vegar er mRNA tjáning ekki alltaf náskyld eða jafnvel jákvæð fylgni við viðtakaþéttleika frumuhimnunnar (Arnatkeviciute o.fl., 2019; Beliveau o.fl., 2017). Viðtakaþéttleiki við himnuna er starfræna mikilvæga stærðin og er mæld hér beint. Kortið af D1 viðtakaþéttleika hér stækkar til muna fyrri lýsingar á D1 viðtakaþéttleika (Goldman-Rakic o.fl., 1990; Impieri o.fl., 2019; Lidow o.fl., 1991; Niu o.fl., 2020; Richfield o.fl. , 1989). Við sýnum að D1 viðtakaþéttleiki eykst meðfram cortical stigveldinu og nær hámarki í prefrontal og posterior parietal cortex. Fyrri rannsókn á 12 svæðum í heilaberki gaf til kynna aftan-fremri halla á tjáningu D1 viðtaka (Lidow o.fl., 1991). Hér metum við þéttleika D1 viðtaka á 109 svæðum í heilaberki, tökum tillit til breytileika í þéttleika taugafrumna yfir heilaberki og sýnum að D1 viðtakahalli fylgir stigveldi corticals betur en strangur aftari-fremri halli. Munurinn er skýr, með hærra magni D1 viðtakaþéttleika á hverja taugafrumu á svæðum í aftari parietal heilaberki en sematosensory og frumhreyfiberki. Framtíðarvinna er nauðsynleg til að prófa að hve miklu leyti hallar genatjáningar fanga viðtakahallann nákvæmlega (Beliveau o.fl., 2017; Hurd o.fl., 2001). Halli dópamín D1 viðtaka er svipaður og halli annarra líffærafræðilegra og hagnýtra eiginleika sem lýst er yfir heilaberki, sem margir hverjir auka eða minnka eftir stigveldinu (Burt o.fl., 2018; Fulcher o.fl., 2019; Goulas o.fl., 2018; Margulies o.fl., 2016; Sanides 1962; Shafiei o.fl., 2020; Wang 2020). Við sáum nokkur áhugaverð mynstur D1R þéttleika á hverja taugafrumu (Mynd 1F), svo sem hægfara caudorostral aukningu innan framhliðarberkis, sem líkist áður tilkynntum halla mýktar, lagskipta tengingar og útdráttar (Badre og D'Esposito 2009; Riley o.fl. ., 2018; Vezoli o.fl., 2021). Vegna fárra dýra og tiltölulega svipaðs D1R tjáningarstigs á nokkrum svæðum í fram- og garnaberki, er samanburður á D1R þéttleika milli svæðapöra erfiður. Eins og sýnt var upphaflega í Markov o.fl. (2014a), stigveldið sjálft er brött fyrir snemma skynjunarsvæði og verður grynnra fyrir svæði með hærri tengsl. Þess vegna eru nákvæmar staðsetningar svæða eins og LIP eða 10 ekki eins sterkar aðgreinanlegar og þær á V1, V2 og V4. Engu að síður gerum við ráð fyrir að almennt mynstur aukningar á D1R þéttleika á hverja taugafrumu meðfram barkarstigveldinu haldist. Þrátt fyrir að D1R merking á hverri taugafrumu, sem og taugamótaörvun og hömlun sýni sléttan halla, geta magnbreytingar á eiginleikum hringrásar valdið ósléttu mynstri viðvarandi virkni meðfram barkarstigveldinu í gegnum fyrirbæri í ætt við tvískiptingar sem lýst er af kenning um ólínuleg virk kerfi (Mejias og Wang, 2021; Wang, 2020). Slík skyndileg umskipti sáust í apatilraun þar sem aukin þrálát virkni tengd vinnuminnivar fjarverandi á miðlæga tímasvæðinu (MT) en sýndi umtalsvert einn taugamót í burtu á nærliggjandi miðlæga tímasvæði (MST) (Men-doza-Halliday o.fl., 2014). Samtímis upptaka frá mörgum skiptum svæðum með því að nota ný verkfæri, eins og Neuropixels (Jun o.fl., 2017), frá hegðunardýrum gæti kerfisbundið prófað líkansspá okkar í framtíðartilraunum. Þessi vaxandi halli dópamínviðtaka meðfram stigveldi heilaberkisins er mikilvægur líffærafræðilegur grunnur sem dópamín getur stýrt meiri vitrænni vinnslu.
Öfugt U samband milli dópamíns og dreifðrar vinnsluminni
Fyrri tilrauna- og líkanarannsóknir hafa sýnt öfugt U samband milli örvunar D1 viðtaka og viðvarandi virkni í framendaberki hjá öpum sem sinna vinnsluminni (Brunel og Wang, 2001; Vijayraghavan o.fl., 2007; Wang o.fl., 2019). Dópamínvirkni í VTA er tiltölulega lítil á seinkatímabilinu en hefur samt öfugt U lögun samband við skammtímaminniframmistöðu hjá rottum (Choi o.fl., 2020). Í líkaninu okkar má túlka þetta sem svo að VTA haldi áfram að veita lágu dópamíni í heilaberki til að viðhalda dópamínmagni í heilaberki innan viðeigandi marka fyrir dreifða viðvarandi virkni. Við fundum þétta D1 og D2 viðtaka merkingu í striatum. Hins vegar lögðum við áherslu á vinnu okkarminnilíkanagerð á heilaberki og VTA. Sérstaklega hefur augnerfðafræðileg meðferð á substantia nigra pars compacta dópamín taugafrumum (sem aðallega miða að striatum) ekki sérstök skammtímaminnisáhrif (Choi o.fl., 2020). Þetta bendir til þess að losun dópamíns í heilaberki sé líklegri til að vera mikilvægari fyrir skammtímaminnið frekar en strálaga. Með því að smíða nýtt stórfellt líkan byggt á D1 viðtakakortinu og gögnum um snertingu við vefsvæði, komumst við að því að öfug U tengsl milli D1 viðtaka örvunar og viðvarandi virkni héldust yfir fram- og hliðarberki meðan á vinnsluminni stendur. Vinnuminnisvirknimynstrið var sláandi svipað því sem sést í tilraunaskyni, samkvæmt safngreiningu á 90 raflífeðlisfræðilegum rannsóknum á seinkun á virkni í apaberki (Leavitt o.fl., 2017). Greining á líkaninu sýndi að mynstur tenginga milli svæða var sterkasti áhrifavaldurinn á mynstri virkni minnis.
Noudoost og Moore (2011) komust að því að sprautun D1 mótlyfja í FEF leiddi til hækkunar á skothraða í V4. Á sama hátt, í líkaninu okkar, þegar dópamínmagn í heilaberki er nálægt ákjósanlegasta sviðinu fyrir vinnsluminni (þ.e. hámark hins öfuga U), þá myndi draga úr örvun D1 viðtaka í gegnum mótlyf leiða til aukningar á V4 virkni á seinni toppnum af svörun við sjónörvun (Mynd S3). Hins vegar lagði líkanið okkar áherslu á dreifða vinnuminnií umfangsmiklu heilaberkikerfi og var ekki smíðað til að afhjúpa hvernig athygli eða ákvarðanatöku er háttað. Nýlegar raflífeðlisfræði- og líkanarannsóknir á athygli prímata sem ekki eru úr mönnum hafa bent til þess að ríkjandi nettóáhrif athygli á taugavirkni í skynberki séu hömlun (Huang o.fl., 2019; Yoo o.fl., 2021). Þetta gæti verið í samræmi við fíngerða aukningu á skoti fyrir taugafrumur þar sem móttækilegt sviði er í brennidepli athygli, ásamt meiri hömlun á taugafrumum með nærliggjandi móttækilegum sviðum. Við sýndum að sematosensory og visuospatial vinnaminniverkefnin taka að mestu leyti skarast á hærra heilaberkissvæðum meðan á seinkuninni stendur. Líklegt er að á taugastigi geti þessi net skarast aðeins að hluta. Að líkja eftir þessum blönduðu hamlandi og örvandi áhrifum athygli og bera kennsl á að hve miklu leyti mismunandi gerðir af vinnuminnitaka þátt í sömu taugafrumum, munu framtíðarlíkön krefjast fleiri taugastofna á hverju svæði, ef til vill með skipulagðri tengingu, eins og hring (Ardid o.fl., 2007). Staðbundin hringrásarlíkan hefur áður sýnt að hringrás sem er hönnuð fyrir vinnsluminni hentar til ákvarðanatöku (Wang 2002). Líkanið okkar gæti einnig hentað til að íhuga ákvarðanaferli sem dreift er yfir heilaberkissvæði.
Prefrontal og parietal framlag til dreifðs vinnsluminni
Það er sífellt framkvæmanlegt að afhjúpa hringrásarkerfin sem liggja að baki dreifðri vitræna virkni vegna framfara í upptökutækni (Jun o.fl., 2017) og stórfelldra heilaberkislíkana (Cabral o.fl., 2011; Chaudhuri o.fl., 2015; Honey o.fl. al., 2007; Joglekar o.fl., 2018; Mejias o.fl., 2016; Mejias og Wang, 2021; Schmidt o.fl., 2018; Shine o.fl., 2018). Flest fyrri umfangsmikil barkarlíkön hafa einbeitt sér að því að endurtaka virkni tengsla í hvíldarástandi (Cabral o.fl., 2011; Chaudhuri o.fl., 2015; Honey o.fl., 2007) eða útbreiðslu taugavirkni eftir stigveldinu (Chaudhuri o.fl. ., 2015; Joglekar o.fl., 2018; Schmidt o.fl., 2018), að áberandi undantekningu frá einu nýlegu líkani sem líkti eftir dreifðri vinnu.minnií neti 30 barkarsvæða (Mejias og Wang, 2021). Í samanburði við fyrri viðleitni inniheldur líkanið okkar að auki (1) D1 viðtaka halli; (2) margar hindrandi frumugerðir og aðskilin pýramídafrumuhólf; (3) að minnsta kosti 33 prósent fleiri barkarsvæði tengd með magnbundnum og stýrðum tengslagögnum, og, fyrir sumar tölur, (4) skammtímamýking í taugamótun; og (5) VTA eining með styrkingarnámsaðferðum. Stórfelld eðli líkansins gerði okkur kleift að rannsaka framlag mismunandi heilasvæða til dreifðrar vinnu.minnistarfsemi.
Sumar tilraunarannsóknir hafa stefnt að því að aðgreina framlag framhliðar- og hliðarberkis til að vinnaminnimeð tímabundinni óvirkjun. Til dæmis skoðuðu Chafee og Goldman-Rakic (2000) áhrif þess að kæla forfram- eða hliðarberki afturkræfandi á virkni á hinu svæðinu og hegðun meðan á sjónrænum vinnu stendur.minniverkefni án truflunar. Kæling hafði áhrif á FEF (svæði 8) og nærliggjandi prefrontal heilaberki, þar á meðal aðal sulcus (svæði 46 og 9). Kæling á parietal cortex innihélt LIP sem og hluta svæði DP (dorsal prelate gyrus), 7A og 5. Kæling á parietal cortex leiddi til verulegrar lækkunar á prefrontal firing tíðni með aðeins minniháttar áhrif á frammistöðu. Kæling á prefrontal heilaberki leiddi til verulegrar minnkunar á brjóstatíðni og mikillar aukningar á hegðunarskekkjum (Chafee og Goldman-Rakic 2000). Þetta er í samræmi við niðurstöður hermir okkar sem sýna að óvirkjun fyrir framan og hrygg getur haft mikil áhrif til að draga úr minnisminniseinvirkni en að óvirkjun fyrirfram hefur miklu meiri áhrif á frammistöðu (myndir 3E og 3F). Suzuki og Gottlieb (2013) óvirkjuð svæði LIP og dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) með því að nota GABA-A viðtakaörva muscimol og meta frammistöðu á svipuðum sjónrænum virkniminniverkefni með og án truflunaráreita. Í þessum tilraunum olli hvorki LIP né dlPFC óvirkjun villum í tilraunum án truflana (Suzuki og Gottlieb, 2013). Hins vegar leiddi óvirkjun dlPFC, en ekki LIP, til stórfelldrar aukningar á villum í tilraunum með truflunum (Suzuki og Gottlieb, 2013). Þetta er í samræmi við niðurstöður hermir okkar sem sýna að nákvæmar skemmdir á dlPFC hafa áhrif á hegðun við krefjandi vinnuminnitilraunir með truflandi áreiti, en stærri skemmdir eru nauðsynlegar til að trufla frammistöðu í einföldum vinnsluminnistilraunum án truflana, og skemmdir á LIP hafa aðeins lúmsk áhrif á frammistöðu. Þetta er í samræmi við nýlegar gerðir af dreifðu vinnsluminni sem benda til þess að framhliðarberki geti gegnt sérstaklega mikilvægu hlutverki við að viðhalda dreifðri viðvarandi virkni (Mejias og Wang, 2021; Murray o.fl., 2017). Áhrif meinsemda á frammistöðu líkans eru í samræmi við nýlegar skýrslur sem sýna að það er greinarmunur á svæðum sem eru virk við eðlilega hegðun og þeim sem eru nauðsynleg fyrir útreikning (Pinto o.fl., 2019; Zatka-Haas o.fl., 2021 ) og að barkskemmdir hafi meiri áhrif á frammistöðu í erfiðari verkefnum (Pinto o.fl., 2019).
Skemmdir á svæðum með háan D1 viðtakaþéttleika trufla vinnsluminni
Vinnuminnisvirkni var mest trufluð af skemmdum á svæðum með háan D1 viðtakaþéttleika, spá sem hægt er að prófa með tilraunum. Menn með áverka heilaskaða hafa oft vinnsluminnisbrest (Dunning o.fl., 2016). Lyfjafræðileg meðferð á þessum skorti, þar á meðal með dópamínvirkum lyfjum, hefur skilað misjöfnum árangri (Froudist-Walsh o.fl., 2017b). Líkanlíkön okkar benda til þess að D1 örvar eða mótlyf gæti verið árangursríkt við að endurheimta eðlilega virkni vinnsluminni eftir meinsemdir á tilteknum barksvæðum, en rétt meðferð getur verið háð grunngildi dópamíns í heilaberki einstaklingsins. Einnig hefur verið stungið upp á dópamínvirkum lyfjum sem meðferð fyrir einstaklinga með geðklofa með vinnsluminni (Yang og Chen 2005). Hjá einstaklingum með geðklofa minnkar tjáning PV og SST gena á mörgum sviðum vinnsluminnisnetsins í heilaberki (Tsubomoto o.fl., 2019). Truflun á þessum hamlandi taugafrumum er líkleg til að stuðla að vinnsluminni. Framtíðaraðlögun líkansins okkar gæti gert kleift að líkja eftir skorti á vinnsluminni og hvetja til hugsanlegrar meðferðar fyrir einstaklinga á grundvelli tiltekinnar líffærafræði þeirra, genatjáningu og mynstur dópamínlosunar í heilaberki eða þéttleika viðtaka (Abi-Dargham o.fl., 2002; Slifstein o.fl. , 2015).
Dópamín skiptir á milli virkni-hljóðs ástands og viðvarandi virkni
Fyrir mjög lágt eða mikið magn af örvun D1 viðtaka var mögulegt að viðhalda upplýsingum um áreiti í fjarveru viðvarandi virkni með synaptic aðferðum. Þetta mynstur árangursríkrar endurköllunar minnis án tafa í framhliðarholi minnir á óvirka skammtímaminnisspor sem talið er að treysta á „virkni-þögul“' taugamótunarkerfi (Rose o.fl., 2016; Trbutschek o.fl., 2017; Wolff et al., 2017) sem gæti átt sér stað án þess að kvikna í framþekjuberki (Trbutschek o.fl., 2017, 2019). Fyrri líkön með skammtíma mýkt í taugamótum hafa einbeitt sér að staðbundinni virkni í framhliðarberki (Mongillo o.fl., 2008) og gefa því óbeint í skyn að upphafsáreitið verði að taka marktækt þátt í forframtaugavirkni og geyma minnissporið í stuttan tíma. mýkt í staðbundnum pre-frontal tengingum. Hins vegar getur verið að sumt áreiti sé munað án sterkrar upphafssvörunar. Við komumst að því að skammtíma mýkt í taugamótun í tengingum milli svæða frá skynjunarsvæðum til framhliðarhluta var mikilvægast til að viðhalda þöglu minnissporinu. Sérstaklega er þetta hugsanlegt fyrirkomulag fyrir virkni-þögult skammtímaminni í fjarveru sterkrar upphafs viðbragðs við áreiti. Lagt hefur verið til að ósértækir örvunar- eða hamlandi straumar gætu gert grein fyrir skiptum á milli virks og hljóðlauss ástands (Barbosa o.fl., 2020). Líkan okkar bendir til þess að dópamín gæti í raun skýrt breytinguna frá hinu hljóða yfir í virka ástandið. Reyndar, vegna öfugs U sambands milli dópamíns og viðvarandi brennslu, gæti dópamínsvörun við verðlaununum í lok rannsóknarinnar einnig stöðvað viðvarandi virkni. Önnur nýleg tillaga bendir til þess að virkni-hljóð til skamms tímaminniværi hægt að framkvæma með hippocampal-prefrontal episodic minni aðferðum, ef til vill ásamt skammtíma taugamótabreytingum í heilaberki (Beukers o.fl., 2021). Framtíðarrannsóknir ættu að miða að því að sundra framlag hraðra taugamótabreytinga innan framhliðarberkisins (Mongillo o.fl., 2008), við tengingar milli svæða frá skynsvæðum (þessi grein) eða í hippocampus (Beukers o.fl., 2021) til virkni-hljóða til skamms tímaminnií prímatanum. Við komumst að því að í hljóðlausu ástandi var nýjasta kóðaða áreitið alltaf kóðað sterkast, jafnvel þegar það var truflun. Þetta getur endurspeglað ósjálfráða kóðun óviðkomandi áreita í skammtíma taugamótaminni (Barbosa o.fl., 2021, 2020). Þessi spá ætti að standast eftir því sem truflunum fjölgar. Hið hljóðlausa kerfi gæti samt munað fyrri áreiti í takmarkaðan tíma þegar annað inntak hallar á netið í átt að virknimynstrinu sem notað var við kóðun fyrra áreitsins til að koma af stað mynstri og endurkallaminni(Manohar o.fl., 2019) eða með virkri gleymsku á truflandi áreiti (Wolff o.fl., 2021). Að öðrum kosti geta margar keppandi minningar verið táknaðar í taugavirkni (Barbosa o.fl., 2021; Panichello og Buschman, 2021), sem myndi treysta á ótilgreint valkerfi og getur átt sér stað samhliða skammtíma taugamótunarbreytingum. Í líkaninu okkar voru áreiti sem voru geymd í viðvarandi virkni (og þar með háð dópamínlosun á meðalstigi) sterkari gegn truflun, í samræmi við lyfjarannsóknir á mönnum (Fallon o.fl., 2017a, 2017b). Þannig getur losun dópamíns tekið þátt í dreifðri viðvarandi virkni til að vernda minningar um mikilvæg áreiti frá truflun.
Dópamín eykur truflandi viðnám með því að skipta um undirfrumumarkmið hömlunar
Seiglu hins virka starfandiminniástand í líkaninu var háð því að CB/SST frumur hindruðu truflandi inntak frá skynsvæðum til dendrita pýramídafrumna í fram- og parietal heilaberki. Fyrri líkanavinna á staðbundnum heilahringrásum hefur bent til þess að meiri dendritic og minni líkamshömlun gæti aukið truflunarviðnám (Wang o.fl., 2004a) og að sértæk hömlun á dendritinu (í gegnum CR/VIP frumur) gæti leyft sértækum upplýsingum að fara í gegnum netið (Yang o.fl., 2016). Í stórfelldu líkani okkar, hamluðu CR/VIP frumur sértækt dendrites marksértækra frumna, sem leyfðu marktengdri virkni að flæða í gegnum barkarnetið. D1 viðtakar í heilaberki apa eru sterkari tjáðir á CB/SST taugafrumum en aðrar innrifrumur (Mueller o.fl., 2020). Í samræmi við þessar líffærafræðilegu niðurstöður, eykur notkun dópamíns á framhlið heilaberkissneiðar hömlun á dendrítum og dregur úr hömlun á sómata pýramídafrumna (Gao o.fl., 2003). Við komumst að því að svo framarlega sem staðbundin barkarsvæði (eða hugsanlega bark-undirbarkar lykkjur) eru fær um að viðhalda viðvarandi virkni, þá getur breyting á hömlunarjafnvægi frá sóma yfir í dendrit leyft að viðhalda virkri mynd af áreiti í viðvarandi virkni. en verndar það fyrir truflandi inntak frá skynjunarsvæðum. Hæfni barkarsvæða til að viðhalda viðvarandi virkni sjálft er háð dópamínvirkri aukningu á NMDA-háðri örvun. Hjá músum, hömlun á SST taugafrumum í miðlægum framhliðarberki á sýnatökutímabili staðbundinnar vinnu.minniverkefni dregur úr frammistöðu og eykur framsetningu óviðkomandi upplýsinga í prefrontal virkni (Abbas o.fl., 2018). Í samræmi við líkanið okkar bendir þetta til þess að SST taugafrumur stýri inngöngu upplýsinga í vinnsluminni og að hömlun á SST taugafrumum á framhliðarhryggjarsvæðum leyfir truflandi upplýsingar að komast inn. Að læra að taka þátt í dreifðri viðvarandi virkni með styrkingu
Afvegaleiðaviðnám sem svar við öllu áreiti gæti gert verkið að verkumminnikerfið ósveigjanlegt og svarar ekki nýjum, hugsanlega mikilvægum aðföngum. Fyrri rannsóknir hafa sýnt að meinsemd í framhliðarberki dregur úr getu til að skipta athygli á milli áreita í rannsóknum (Rossi o.fl., 2007). Líkanið okkar spáir því að prefrontal cortex sé mikilvægara fyrir viðvarandi virkni en virkni-þögult skammtímaminni, sem getur reitt sig á skammtíma taugamótabreytingar utan forfrontal cortex. Við sýnum að með því að nota einfalt námskerfi sem byggir á verðlaunum getur VTA líkan í heilaberki (sbr. Braver og Cohen, 2000; Frank 2005) með góðum árangri framkvæmt verkefni með viðsnúningum á milli minnisbendingarinnar og truflandi áreita í gegnum tilraunir. Í líkani okkar er hægt að læra tímasetningu dópamínlosunar í heilaberki til að taka þátt í dreifðri viðvarandi virkni um framhliðarnetið aðeins til að bregðast við vísbendingum sem spá fyrir um umbun. Dópamín taugafrumur springa um 130–150 ms eftir áreiti sem spáð hefur um verðlaun, samhliða aukinni virkni í framtaugafrumum (de Lafuente og Romo, 2012). Vegna hægs gangverks dópamíns í heilaberki (Muller o.fl., 2014), mælum við með að tímabundin aukning á losun dópamíns sem svar við markörvuninni (Choi o.fl., 2020; Schultz o.fl., 1993) gæti verið nægjanleg. til að viðhalda dreifðri viðvarandi virkni í nokkrar sekúndur. Þetta fyrirkomulag getur því verið frátekið fyrir hegðunarlega mikilvæg áreiti sem verður að verja gegn truflun, jafnvel þegar hegðunarlega viðeigandi áreiti breytist frá tilraun til prófunar. Aftur á móti leiða óviðkomandi eða minna áberandi áreiti til minni losunar dópamíns og getur verið minnst með þöglum aðferðum eða gleymst. Við könnuðum frammistöðu líkansins á viðsnúningsnámsverkefni með eins endurteknum tilraunum innan blokkar. Í náttúrulegu lífi eru engar tvær aðstæður nákvæmlega eins. Líklegt er að heilinn alhæfir sig yfir svipaðar aðstæður til að hægt sé að nota styrkingarnám í reynd. Þessi hæfileiki til að alhæfa getur stafað af dópamínháðri mýkingu í framhliðarberki (Wang o.fl., 2018). Klassíska tilgátan um verðlaun-spá-villu meðhöndlar dópamín sem alþjóðlegt stigstærð verðlaunaspá villumerki sem er tímabundið einsleitt (Schultz 1998). Hér stefnum við að því að draga fram eina tegund staðbundinnar misleitni og benda til þess að víðtæk dópamínlosun muni hafa áhrif á hvert barksvæði í samræmi við D1 viðtakaþéttleika á hverja taugafrumu. Nýleg vinna bendir til þess að það sé tímabundin misleitni í losun dópamíns, sem losnar í bylgjum í músarstriatum (Hamid o.fl., 2021). Hvort slíkar dópamínbylgjur eiga sér stað einnig í heilaberki eða í frumötum á eftir að koma í ljós. Jafnvel þó að dópamín losni í bylgjum yfir heilaberki, munu áhrif þess á heilaberkissvæði vera háð D1 viðtakahallanum sem sýndur er hér.
Hlutverk annarra taugamótandi og undirbarkakerfa
Auk dópamíns hafa önnur taugamótandi efni, eins og asetýlkólín (Croxson o.fl., 2011; Sun o.fl., 2017; Yang o.fl., 2013) og noradrenalín (Arnsten o.fl., 2012), áhrif á töf fyrir framan framan. skot og frammistöðu á sjónrænum vinnuminniverkefni. Kólínvirkir aðferðir geta verið viðbót við dópamínvirka aðferðir. Til dæmis gera nikótín alfa-7viðtakar afskautun pýramídafrumna kleift að virkja NMDA viðtaka með því að fjarlægja magnesíumblokkinn (Yang o.fl., 2013). Þetta getur bætt upp fyrir minnkun á forsynaptískri glútamatslosun sem svar við D1 örvun og gert leyfileg áhrif dópamíns á NMDA sendingu (Seamanset al., 2001). Muscarinic M1 viðtaka virkjun lokar KCNQ rásum, sem stuðla að ofskautunaráhrifum mikils D1 örvunar (Arnsten o.fl., 2012; Galvin o.fl., 2020). Þannig getur M1 örvun gert viðvarandi virkni á stærra svið dópamínlosunar. Áhrif noradrenalíns á vinnuminnihringrásir eru háðar markvissum adrenvirkum viðtökum. Hófleg losun noradrenalíns tengist adrenvirkum a2A viðtaka, sem geta unnið gegn ofskautunaráhrifum ofskauunarvirkjaðra hringlaga núkleótíðastýrðra (HCN) rása (Arnsten, 2000; Arnsten o.fl., 2012; Li og Mei, 1994; Robbins og Arnsten, 2009, 2009, 2000. )og haltu D1 áhrifunum í skefjum með því að draga úr kalsíumhringlaga AMP (cAMP) merkjum. Hærra nóradrenvirkt magn virkja a1 og b1 viðtaka, sem stuðla að kalsíum-cAMP merkjum og, í háum styrkjum, veita neikvæða endurgjöf um KCNQ og HCN rásir (Arnsten o.fl., 2020). Rannsóknir sem tengja taugamótara við vinnsluminni hafa beinst að dorsolateral prefrontal cortex. Miklu minna er vitað um áhrif þessara og annarra taugamótara á dreifða netvirkni sem liggur að baki vinnsluminni utan framhliðarberkis. Framtíðarvinna ætti að einbeita sér að samspili mismunandi taugamótara og hvernig losun mismunandi samsetninga taugamótara getur haft áhrif á dreifð virknimynstur og hegðun, að teknu tilliti til mismunandi dreifingar þessara viðtaka yfir heilaberki (Froudist-Walsh o.fl., 2021). Undirbarkarbyggingar, eins og thalamus, geta gegnt mikilvægu hlutverki í vinnsluminni (Fuster og Alexander, 1971; Guo o.fl., 2017; Jaramillo, o.fl., 2019; Watanabe og Funahashi, 2012). Framtíðartilraunir og reiknilíkanarannsóknir ættu að miða að því að sundra framlag thalamus til skynræns vinnsluminni og hreyfiundirbúnings (Guo o.fl., 2017; Watanabe og
Funahashi, 2012) og skýra að hve miklu leyti slíkum aðferðum er deilt á milli tegunda. Þegar viðeigandi vegin og stýrð tengsl verða tiltæk, ættu framtíðarlíkön af heilaberki einnig að samþætta frekari uppbyggingu, eins og thalamus (Jaramillo o.fl., 2019), basal ganglia (Wei og Wang, 2016), claustrum og litla litla til að bera kennsl á framlag þeirra til vinnuminni.
Niðurstaða
Við fundum í tilraunaskyni stórsæjan halla dópamíns D1 viðtakaþéttleika meðfram barkarstigveldinu. Með því að smíða nýtt lífeðlisfræðilegt líkan sem byggir á tengingum af apaberki, sem er búið mörgum tegundum hamlandi frumna, sýnum við hvernig dópamín getur tekið þátt í öflugri dreifðri viðvarandi virkni á tengdum hærri barkarsvæðum og verndað minningar um áberandi áreiti frá truflun. Vegna þess að dreifð viðvarandi virkni er nauðsynleg fyrir innri meðferð upplýsinga í vinnunniminni(Masse o.fl., 2019; Takeda og Funahashi, 2004; Trbutschek o.fl., 2019), getur losun dópamíns í heilaberki verið lykilskref í átt að meiri skilningi og hugsun.