Nuclear Sirtuins og öldrun ónæmiskerfisins Part 2

Vinsamlegast hafðu sambandoscar.xiao@wecistanche.comfyrir meiri upplýsingar

4. Einfrumur og stórfrumur

Átfrumur eru í öllum vefjum líkamans [59]. Þau eru mikilvæg fyrir vefjajafnvægi meðan á þróun samhengis-sértækra aðgerða stendur, eins og á við um alveolar átfrumur í lungum eða örfrumum í miðtaugakerfinu.

Auk vefjasértækra hlutverka sinna eru átfrumur einnig vel þekktir fyrir getu sína til að mynda átfrumur sýkla, sem leiðir til mótefnavaka og bólgu. Átfrumur eru upprunnin frá forverum rauðkorna og mergfrumuefna við fyrstu þróun fósturvísa, eða frá íferðar einfrumur á fullorðinsárum. Átfrumur fengnir úr fósturvísum og einfrumur fengnir eru báðir færir um að viðhalda gnægð sinni með sjálfsendurnýjun þegar þörf krefur. Átfrumur bregðast við umhverfinu, sem leiðir til öflunar á litrófi virkniástanda. Við örvun mótefnavaka virkjast átfrumur og skautast í bólgueyðandi svipgerð, svokallaða klassískt virkjaða Ml og aðra M2 átfrumna, í sömu röð. Ml átfrumur gegna frumudrepandi og vefjaskemmandi bólgueyðandi virkni, en M2 átfrumur eru mikilvægir til að leysa aftur bólgu og viðgerð vefja. Virkni átfrumna er breytt hjá öldruðum hýslum, sem leiðir til lélegrar útkomu eftir sýkingar og vefjahrörnun [60]. Svipgerðareiginleikar aldraðra átfrumna geta verið mismunandi eftir þýði átfrumna, en margar rannsóknir benda til þess að átfrumur úr gömlum hýslum hafi skerta átfrumugetu og séu skakkt í átt að bólgueyðandi svipgerð. Eyðing á átfrumum í öldruðum músum undir ónæmismeðferð tengist minnkaðri bólgueyðandi cýtókínframleiðslu og lifun [61]. Á sama hátt bætir átfrumnamiðun í öldruðum músum uppbyggingu úttauga og vöðvavirkni [62]. Saman benda þessi gögn til þess að losun átfrumna með aldri sé stór þáttur í heildaröldrun lífvera.

Ýmsar vísbendingar benda til þess að kjarnasirtuinar styðji ónæmisbælandi virkni og M2-tengd svör (Mynd 2 og 4). Til dæmis eykst SIRT6 tjáning í BM átfrumum músa við M2-skautunaraðstæður [55]. Að sama skapi minnkar SIRT2 tjáning í músum örvun við LPS örvun, sem veldur Ml skautun [56].cistanche kólesterólSirtuins styðja átfrumulíffræði á mörgum stigum, þar á meðal frumuaðgreiningu, sjálfsendurnýjun, skautun og virkjun. SIRT1 og SIRT2 próteinmagn eykst við aðgreining á einfrumum manna yfir í átfrumur og hömlun þeirra með kannabisóli (tafla 1) eða skortur hvetur til þróunar á bólgueyðandi svipgerð [46]. SIRT1 og SIRT2 koma í veg fyrir ótímabæra tjáningu bólgueyðandi gena með stjórn á litningabyggingu þeirra. Á vélrænan hátt hafa SIRTl og SIRT2 samskipti við DNA metýltransferasa 3B(DNMT3B) ensím til að stuðla að DNA metýleringu auk þess að takmarka H3K4me3 og H3K27ac útfellingu [47]. BM-afleiddir átfrumur frá Sirt6W LysM-Cre músum, þar sem SIRT6 geninu er sérstaklega eytt í mergfrumur, hafa aukið magn tjáningar bólgueyðandi frumuefna, þar á meðal interleukin (IL)-6, æxlisdrep (TNF-) , og interferón (IFN-), og aukin flutningsgeta samanborið við WT viðmið, en ekki er vitað hvort þetta sé vegna skertrar frumuaðgreiningar [55].

SIRT1, SIRT2, SIRT6 og SIRT7 starfsemi eru einnig mikilvæg fyrir jafnvægi átfrumna skautun (Mynd 4), sem er háð sérstöku áreiti og niðurstreymis merkjaatburðum [66]. M1 skautun á sér stað til að bregðast við kveikjum eins og LPS eða IFN-y og fer mjög eftir kjarnastuðlinum-kB(NF-KB) umritunarstuðlinum, aðalstjórnandi bólgu og aldurstengdra ferla [13,66]. M2 skautun er framkölluð af áreiti eins og IL-4 eða ⅡL-10 og notar mismunandi fallmerki, þar á meðal merkjabreytir og virkja umritunar 6(STAT6) og peroxisome proliferator-activated receptor y (PPARy) virkjun. Margar rannsóknir hafa sýnt að SIRT1, SIRT2 og SIRT6 takmarka átfrumubólgu með NF-kB reglugerð [55,57,58]. SIRT1, SIRT2 og SIRT6 knockout BM átfrumur sýna ofasetýleringu á NF-kB p65 undireiningunni, sem eykur umritunarvirkni hennar og aukna tjáningu NF-kB markgena, þar á meðal IL-6, TNF-a og IL{ {34}} . Lífefnafræðilegt og starfrænt samspil SIRT1, SIRT2 og SIRT6 við NF-kB er vel skjalfest í mörgum frumugerðum [13,65,67], sem bendir til þess að svipaðar aðferðir við NF-kB stjórnun geti verið til í átfrumum. Í HeLa frumum þaggar SIRT6 tjáningu NF-kB markgena með því að afsetýlera H3K9ac [13].cistanche deserticola aukaverkanirAð auki, í 293F-frumum, stuðlar SIRT6 að tjáningu NF-KB bælingsins, IkBa (kjarnaþáttur kappa-létts fjölpeptíðs genaaukningar í B-frumuhemli, ), með kerfi sem felur í sér cysteine ​​monoubiquitination á histon methyltransferasa SUV39H1, sem leiðir til í aðgreiningu þess frá IkBa genahvata og þar af leiðandi genavirkjun [68]. Í músfósturtrefjum afasetýlerar SIRT2 beint p65 undireininguna af NF-kB við lýsín 310 og bælir umritunarvirkni þess [67]. SIRT2 afasetýlerar H4K16ac meðan á G2/M umskiptum stendur, en hvort SIRT2 stjórnar NF kB markgenum á NF kB markargeni á meðan á bólgu stendur eða við svipaðar aðstæður hefur ekki verið kannað. Að lokum hefur verið greint frá því að SIRT7 tjáning minnki á aldursháðan hátt í hvítfrumum frá heilbrigðum sjúklingum. Í einfrumu THP-1 frumulínunni eykur PMA-miðluð sérhæfing einfrumna til stórfrumna SIRT7 tjáningu, en SIRT7 oftjáning eykur aðgreiningarmerki í óörvuðum THP-1 frumum [64].

Vinsamlegast smelltu hér til að vita meira

SIRTI og SIRT2 gegna einnig mikilvægu hlutverki við örvun örvera og heilabólgu, sem hafa veruleg áhrif á aldursháða taugahrörnunarsjúkdóma [56,69]. Oftjáning SIRT1 í örfrumum verndar einnig taugafrumur gegn dauða af völdum amyloidpeptíðs, taugaeitursleið sem tengist meingerð Alzheimerssjúkdóms [69]. Sirt2/mýs og SIRT2 KD örverur með LPS hafa sterkari bólgueyðandi svörun, þar með talið hærra magn af frumuseytingu og framleiðslu sindurefna og frumudauða [56]. Á sameindastigi hafa SIRT1 og SIRT2 bólgueyðandi eiginleika sína með því að draga úr virkni NF-kB. SIRT2 ensímgeta er mótuð með fosfórýleringu og fjarvera þessarar breytingar eftir þýðingu á serín S331 af SIRT2 kemur í veg fyrir NF-kB asetýleringu í örfrumum. Reyndar, oftjáning á fosfóþolnu SIRT2 S331A stökkbreytileikanum, en ekki á fosfóhermandi SIRT2 S331D stökkbreytileikanum, í microglia leiðir til minnkaðrar p65 undireininga asetýleringar við lýsín 310, sem hugsanlega veldur þöggun í NF-kB markgeni.

Þrátt fyrir að átfrumur séu endanlega aðgreindar frumur, hafa þær getu til að viðhalda sjálfum sér með staðbundinni fjölgun óháð aðgreiningu blóðmyndandi forvera, eiginleiki sem venjulega tengist stofnfrumum [70]. SIRTl tekur þátt í sjálfsendurnýjun átfrumna með því að stjórna framvindu og fjölgun frumuhrings [42].cistanche skammtur redditSIRT1 KD átfrumur eru óhagkvæmari í nýlendumyndunarmælingum og sýna Gl-frumuhringstopp sem tengist Myc-lækkun, skertri fosfórun E2 þáttar (E2F) og aukinni kjarnaflutningi FOXOl umritunarþáttar. Í samræmi við það leiðir SIRT1 skortur til genaþagnar á Myc og E2F ferlum, sem gegna mikilvægu hlutverki í sjálfsendurnýjun, og uppstjórnun á þeim ferlum sem taka þátt í FOXO þáttum, sem vitað er að valda frumustoppi. Svipuð svipgerð sést í átfrumum sem meðhöndlaðir eru með NAM (tafla 1), sem vekur möguleika á að aðrir sirtuinar séu einnig þátttakendur í sjálfsendurnýjunarferlinu.

Cistanche getur gegn öldrun

Þrátt fyrir vel þekkt bólgueyðandi hlutverk sirtuins, hefur aðeins ein rannsókn fjallað um framlag þeirra til öldrunar átfrumna og þróun aldurstengdra sjúkdóma. Tilvist öldrunarfrumna í öldruðum vefjum stuðlar að skautun og virkjun M1 átfrumna, sem leiðir til vefjabólgu og skertrar insúlínboða [71] Reyndar er langvarandi lágstigsbólga hjá öldruðum tengd insúlínviðnámi og sykursýki [72]. Í þessu sambandi hefur verið sýnt fram á að myeloid SIRT2 vernda gegn glúkósaóþoli með því að stjórna öldrunartengdri bólgu [63]. Hvernig SIRT2 stjórnar þessu ferli skýrist af hagnýtu samspili þess við NLRP3 inflammasome (Mynd 4), eins og einnig var greint frá í HSCs. Í átfrumum hefur SIRT2 samskipti og afasetýlerir NLRP3 vinnupalla próteinið til að bæla NLRP3 bólgueyðandi samsetningu og virkni. Mikilvægt er að SIRT2 gildi minnka með aldri í átfrumum í tengslum við aukna NLPR3 asetýlingu og virkjun. Að auki sýnir hvítur fituvef, sem áður hefur verið ræktaður í sameiningu með öldruðum átfrumum, skert insúlínboð samanborið við unga viðmiðunarhóp, sem hægt er að bjarga með gömlum átfrumum sem eru umbreyttir með SIRT2 eða með myndandi afasetýleruðu NLPR3 formi. Þessi rannsókn undirstrikar SIRT2-NLPR3 ásinn í átfrumum sem áhugavert markmið til að snúa við aldurstengdri bólgu og bæta glúkósajafnvægi.

5. Eósínófílar

Eósínófílar gegna mikilvægu hlutverki við að verjast helminth sníkjudýrasýkingum og ofnæmisbólgu, svo sem ofnæmiskvef og astma. Önnur hlutverk fela í sér frumuefnaskipti, hitamyndun og æxlishemjandi svörun. Eósínófílar eru framleiddar í beinmerg í nærveru IL-5, ferli sem er mjög háð GATA-1 umritunarstuðlinum [73]. Hjá mönnum og músum benda nýlegar vísbendingar til þess að tíðni eósínófíla minnki í hvítum fituvef aldraðra hýsla [74]. Þessi aldursháða lækkun á gnægð eósínófíla er í tengslum við tilvik bólgu og þróun mismunandi aldurstengdra sjúkdóma, þar með talið veikleika og skert ónæmissvörun við bólusetningu. Mikilvægt er að flutningur ungra eósínófíla yfir í aldraða músaþega dregur úr almennri lágstigsbólgu, bætir líkamlega frammistöðu og ónæmisaðgreiningu og virkni, sem undirstrikar hlutverk ungra eósínófíla sem endurnærandi efni.

Þekking okkar á hlutverki sirtuina og eósínófíla er mjög takmörkuð (myndir 2 og 5). Það er aðeins ein skýrsla sem lýsir hagnýtu samspili þeirra á milli (Mynd 5A)[75]. Hins vegar benda nokkrar vísbendingar til þess að sirtuinar gegni mikilvægu hlutverki í eósínófílalíffræði. Til dæmis er DNA skaðasvörun ferli sem er sterklega tengt við kjarna sirtuin virkni [76], og það er vitað að það er öflugra í eósínófílum en í öðrum meðfæddum ónæmisfrumum [77]. SIRT6 er mikilvægt fyrir eósínófíla aðgreiningu og virkni [75]. In vitro aðgreining BM frumna í eósínófíla breytist ef SIRT6 er ekki til staðar. Að auki er skautun M2 átfrumna sem miðlað er af eósínófílum, ferli sem er háð seytingu eósínófíla IL-4, einnig skert í nærveru Sirt67 eósínófíla. SIRT6 stjórnar gnægð og virkni GATA-1, umritunarþáttar sem þarf fyrir skuldbindingu og aðgreiningu eósínófílaættar [73]. Það er forvitnilegt að SIRT6 ýtir undir GATA-1 umritunarvirkni óháð ensímvirkni þess. SIRT6 myndar þrískipt flókið með GATA-1 og p300 til að stjórna virkni GATA-1 á jákvæðan hátt, þannig að það er mögulegt að SIRT6 virki sem vinnupalla prótein til að fá p300 asetýltransferasa í þessa flókið. Svipað og gerist hjá öldruðum hýslum, eftir útsetningu fyrir kulda, hafa mergfrumuefni.Sirt6-mýs lægri tíðni eósínfíkla í hvíta fituvefnum en WT mýs. Aðlögunarhitamyndun krefst framleiðslu á frumukínum, þar á meðal IL-4 af eósínófílum, sem leiðir til M2 átfrumna skautun og auðveldar síðan brúnun hvítra fitufrumna og hitamyndun. Þrátt fyrir að þessi rannsókn hafi fjallað um hlutverk eósínófíla SIRT6 í virkni brúnna fitufrumna, er athyglisvert að brún fituvefsupplag og virkni minnkar hjá öldruðum [78], sem bendir til nýrra leiða til að skilja öldrun lífvera og hugsanleg tengsl þeirra við eósínófíl SIRT6 .

aðgreining, hugsanlega með GATA-1 stöðugleika og virkjun [75]. (B) SIRT2 eykur NK frumumiðlaða frumueiturhrif á móti lifrarfrumukrabbameinsfrumum, en undirliggjandi rnolecular vélbúnaður er að mestu óþekktur [79]. (C) Í DC, stjórnar SIRT1 tjáningu frumuefna með mikilvægum afleiðingum fyrir síðari Th aðgreiningu [80-82]. SIRT1 stuðlar að Treg-aðgreiningu með TGF- 1 framleiðanda á HIF1- háðan hátt. SIRT1 stuðlar einnig að Th17 aðgreiningu með IRF1 afasetýleringu og takmarkar þar með bindingu þess við il-27p28 hvata og þaggar niður tjáningu hans. Þar að auki, til að bregðast við zymosan, er SIRT1 ráðinn til -12genahvata til að bæla tjáningu þess og takmarka Th1 aðgreiningu. (D) SIRT6 er krafist fyrir bæði DC aðgreining og þroska, en sameindaaðferðirnar sem taka þátt hafa ekki verið kannaðar [48].

6.NK frumur

NK frumur eru frumudrepandi eitilfrumur með mikilvægu hlutverki í meðfæddu ónæmi gegn veirusýktum frumum og æxlum. NK frumur seyta perforínum og gransímum og tjá frumudauðabindla á yfirborði þeirra til að framkalla frumudauða markfrumna. Að auki seyta NK frumur margs konar bólgueyðandi frumur, þar á meðal TNF-x og IFN-, sem gegna mikilvægu hlutverki við að viðhalda og magna upp ónæmissvörun með virkjun átfrumna og dendritic frumu. Hjá öldruðum mönnum er NK frumuhólfið tengt aukningu á þroskuðum langlífum NK frumum í blóðrás [83]. Þrátt fyrir þessa aukningu skerðast frumueiturhrif NK-frumna, þar með talið kornseytingu og dauðaviðtaka-miðlaða dráp, sem leiðir til lélegra viðbragða við vírusum og aukinni krabbameinsþróun. Hlutverk sirtuina í starfsemi NK-frumna hefur lítið verið rannsakað (Mynd 2 og 5). Stig SIRT1 tjáningar í mönnum er hátt í öldruðum NK frumum [84]. Sérstaklega er magn SIRT1 tjáningar marktækt hærra í NK frumum manna af einstaklingum eldri en 85 ára en hjá eldri og ungu fólki með meðalaldur 75 og 21 árs, í sömu röð. Á sama hátt er magn hitaáfallspróteins 70 (HSP70), próteins sem gegnir mikilvægu hlutverki við próteinbrot og áhrifavald SIRT1 virkni í eftirliti með próteingæðum [85], einnig hátt hjá eldri einstaklingum eldri en 85 ára. Í sama hópi er súperoxíð dismutasi 2(SOD2), aðal andoxunarensím sem stjórnað er af SIRT1 í mörgum frumum [86], einnig sterkt tjáð í virkum NK frumum.cistanche þykkni kostirFrekari rannsókn getur hjálpað okkur að skilja hlutverk SIRT1 í öldruðum NFK frumum og sýna hvort SIRT1 hafi virknitengsl við HSP70 og SOD2.

SIRT2 ýtir undir virkni NK-frumna í lifur sem svar við lifrarfrumukrabbameini (Mynd 5B) (HCC)[79]. SIRT2 tjáning eykst sérstaklega í NK-lifrarfrumum frá HCC. framkallaðar mýs, þar sem það stuðlar að virkni NK frumna. SIRT2-oftjáandi NK frumur seyta hærri bólgueyðandi frumudrepum, frumudrepandi kyrni og hafa aukna æxlisdrepandi virkni, en SIRT2 KD dregur úr frumueyðandi virkni NK frumu. Virkni SIRT2 er í tengslum við aukna fosfórýleringu á utanfrumu-stýrðum kínasa 1/2 (Erk1/2) og p38, tveimur boðleiðum sem eru mikilvægir fyrir virkni NK-frumna. Þrátt fyrir mikilvægi SIRT2 fyrir NK frumu-miðlaða æxlissvörun í lifur, á enn eftir að kanna hlutverk þessa sirtuin í öldrun NK frumna. 7.Dendritic frumur

Dendritic frumur (DC) eru frumur sem gefa mótefnavaka sem gegna mikilvægu hlutverki í aðlögunarónæmi og viðhaldi sjálfsþols. Við jafnvægi eru dendritic frumur mjög átfrumukenndar og sýna stöðugt sjálfsmótefnavaka til að takmarka viðbrögð T-frumna. Við sýkingu þroskast DC, sem leiðir til aukinnar tjáningar samörvandi viðtaka, þar á meðal CD80, CD86 og MHC-II sameindir, seytingu bólgueyðandi frumuefna og í frumun T-frumna. Helstu dendritic undirgerðir eru hefðbundnar dendritic frumur (cDCs), af mergfrumuuppruna, og plasmacytoid dendritic frumur (pDCs), sem eiga uppruna sinn í eitilfrumuforvera. Öldrun veldur miklum breytingum á DC virkni. Almennt séð, á meðan DC-svörun við sýkla er minnkað, er aukin viðbrögð við sjálfsmótefnavaka og aukin tjáning bólgueyðandi frumuvaka, sem stuðla að niðurbroti þols og bólgu [87].

Þó að SIRTl sé ómissandi fyrir DC aðgreining og þroska, er DC SIRTl mjög mikilvægt til að viðhalda jafnvægi á Th-miðluðum ónæmissvörunum (myndir 2 og 5). Reyndar eykst SIRT1 tjáning í DCs við toll-like receptor (TLR) örvun í mönnum og músum, og eyðing þess í músum leiðir til breyttrar T frumu skautun [80,81] Hins vegar hafa nokkrir rannsóknarhópar greint frá andstæðum hlutverkum SIRTl í þessu frumugerð (Mynd 5C). Yang og félagar komust að því að DC SIRT1 stýrir framleiðslu Th17 frumna, T frumu undirhóps með bólgueiginleika, með því að hefta framleiðslu á IL-27, bólgueyðandi frumu sem bælir Th17 sérhæfingu . Reyndar, Sirt10 CD110-Cre mýs, þar sem SIRTl er sérstaklega eytt í DC, hafa lægra hlutfall af Th17 frumum. Á sameindastigi hefur SIRTl samskipti við og afasetýlerir interferon regulatory factor 1 (IRF1), umritunarþátt sem tengist IL-27 tjáningu. IL-27 er prótein heterodimer sem samanstendur af undireiningum p28 og Epstein-Barr-örvuðu geni 3(EBI3)SIRT1-háð IRF1 afasetýlering dregur úr bindingu IRF1 við il-27p28 genahvata, sem leiðir til í þöggun sinni, sem leiðir til minnkaðrar IL-27 framleiðslu og kynningar á Th17 aðgreiningu. Með því að nota svipað músarlíkan af Sirt1 eyðingu í DC, greindu Liu og félagar frá því að DC SIRT1 ráði jafnvægi á Thl og reglulegri T (Treg) frumuframleiðslu við DC örvun, án breytinga á Th17 ætterni. Mýs með Sirt1/DC hafa hærra hlutfall af IFNyt T frumum og IFNy seytingu og lægra hlutfall af FOXP3 plús T frumum og magn af FOXP3 mRNA. Í þessari rannsókn stjórnar SIRT1 framleiðslu IL-12 og TGF{{40} }, tvö aðalsýtókín fyrir Thl- og Treg-aðgreiningu, í sömu röð, á súrefnis-framkallanlegan þátt (HIFla)-háðan hátt. Í DCs úr mönnum takmarkar SIRTl einnig framleiðslu á IL-12p70 sem svar við zymosan, TLR2 áreiti sem tekur þátt í ónæmisþoli og niðurstýringu Thl frumudrepna [82]. IL-12p70 er heterodimer af p35 og p40 undireiningum, sem eru kóðaðar af IL-12a og IL-12b genunum, í sömu röð. Á vélrænan hátt hvetur zymosan til nýliðunar SIRTl í IL-12-genahvetjandi, sem leiðir til samþjöppunar á litningi við núkleósóm 1 og histónafasetýleringu, sem takmarkar IL-12p35 tjáningu. Á heildina litið benda þessar rannsóknir til þess að SIRTl sé aðal eftirlitsaðili cýtókínframleiðslu í DCs og hafi mikilvægar afleiðingar fyrir síðari T-frumu undirhópamyndun.

Hjá mönnum og músum tekur SIRT6 þátt í aðgreiningu og þroska dendritfrumna (Mynd 5D) [48]. Í samanburði við WT viðmið, hafa Sirt6/mýs færri CDDC forvera í beinmerg þeirra. Að auki er in vitro aðgreining og þroski músa DCs úr BM frumum skert ef SIRT6 er ekki til staðar. Fleiri sláandi niðurstöður hafa verið fengnar í mönnum líkani af cDC kynslóð, þar sem SIRT6 hömlun með S6 hemli (tafla 1) dregur verulega úr aðgreiningu einocyta í DCs. Frá svipgerðarlegu sjónarhorni eru músar Sirt6// BM afleiddar DCs minna þroskaðar, eins og mælt er með minni tjáningu CD86, CD80 og MHCII, aukinni innfrumugetu og minni getu til að örva eitilfrumufjölgun. Mikilvægt er að TLR-tenging við LPS í Sirt6/BM fengnum DCs leiðir til aukins hlutfalls TNF-o- og IL-6-framleiðandi frumna, sem gefur til kynna að SIRT6 fínstillir frumumyndun í þessum frumum. Á heildina litið undirstrikar þessi rannsókn mikilvægu hlutverki SIRT6 í DCs og bendir til þess að skortur á SIRT6 í öldruðum DC gæti að hluta verið ábyrgur fyrir lélegri ónæmissvörun og bólgu. 8.Adaptive Immunity

Þó að meðfædda ónæmiskerfið þekki endurtekin mótíf með litlum sértækum hætti sem eru til staðar í fjölmörgum sýkla og skemmdum hýsilfrumum, er aðlagandi ónæmiskerfið eftirtektarvert fyrir mikla sérhæfni mótefnavaka. B- og T-eitilfrumur, tveir frumumeðlimir aðlögunarónæmis, myndast í beinmerg (Mynd 2), þó að frumur T-frumna flytji í kjölfarið inn í hóstarkirtli til að ljúka þroska þeirra. Þroskaðar B- og T-frumur streyma um í blóðrásinni og eitlakerfinu og báðar tjá B-frumuviðtaka (BCR) eða T-frumuviðtaka (TCR) í himnum sínum sem eru alin upp til að þekkja nánast hvaða utanaðkomandi eða illkynja mótefnavaka sem er á sama tíma og þeir þola sjálfsmótefnavaka. Klónal fjölbreytileiki mótefnavaka sérhæfni er því hornsteinn aðlögunarónæmiskerfisins. Við greiningu á smitefnum eru B- og T-frumur virkjaðar og aðgreinast í áhrifafrumur eða langlífar minnisfrumur. Effector eitilfrumur annaðhvort magna upp meðfædda ónæmissvörunina með því að miða sérstaklega á sýkla eða með seytingu cýtókína, eða valda dauða sýktra og illkynja hýsilfrumna, eða binda enda á ónæmissvörunina þegar áskoruninni hefur verið eytt. Í samhengi við ónæmisþroska er fjölbreytileiki B- og T-frumna klóna í hættu og veruleg minnkun á hæfni til að bregðast við bóluefnum og nýjum sjúkdómsvaldandi efnum sést. 9.T frumur

T eitilfrumum er skipt niður í hjálpar CD4t T og frumudrepandi CD8t T frumur og eru virkjaðar af TCR sértækum mótefnavaka í ferli sem felur í sér snertingu milli fruma. Frumueitrandi CD8t T frumur þekkja illkynja frumur eða frumur sem eru sýktar og miða þær við frumudauða með ýmsum aðferðum, þar á meðal framleiðslu gransíma og perforína, tveggja helstu frumudauðaþátta. Hjálpar CD4 plús T frumur hafa ónæmisbælandi virkni og er frekar skipt í mýgrútur undirhópa, þar á meðal Th1, Th2, Th9, Th17 og Treg, sem hver um sig hefur sérstakan hóp ónæmisfrumumarkmiða og frumudjáningarmynstur (Mynd 2) [88, 89].

Þótt talið sé að ákveðin gráðu barnalegrar T-frumuframleiðslu haldist fram að elli, þá er viðurkennt að aðal Tr frumusafnið sé komið á snemma á lífsleiðinni. Við aldurstengda hjartsláttarrýrnun á sér stað stigvaxandi minnkun á frumu í hóstarkirtli og áberandi tap á vefjabyggingu. Þessu fylgir veldisvísis lækkun á thymopoiesis, með helmingunartíma 16 ára hjá mönnum [9]. Samdráttur í framleiðslu nýrra T-frumna með aldrinum hefur afleiðingar fyrir fyrirliggjandi barnahóp T-frumna og fyrir restina af ónæmiskerfinu.

Annars vegar verða aldraðar barnalegar T-frumur ábyrgar fyrir því að viðhalda hólfinu í fjarveru umtalsverðrar T-frumuframleiðslu, sem gerir það að verkum að þær fara í stofnlíkt ástand [91]. Á hinn bóginn leiðir stöðug útsetning fyrir nýjum sýkla og útliti sjálfsofnæmissjúkdóma og langvinnra sýkinga til stækkaðs safns af einræktuðum T-minnisfrumum á kostnað útlæga barna T-frumusafnsins. Þetta takmarkar að lokum fjölbreytileika TCR, dregur úr getu aðlögunarónæmiskerfisins til að takast á við nýjar og fyrirliggjandi áskoranir og er aðalsmerki ónæmisþroska [3,92]. Öldrun T-frumna fylgir röð innri galla í T-frumum sem fela í sér þreytu í T-frumum, umfangsmiklar erfðafræðilegar og epigenetic breytingar, skert TCR-boð og tap á próteinstafi og hvatberajafnvægi [92].cistanche Genghis KhanSirtuins stuðla að T-frumulíffræði (Mynd 6) og að varðveislu heilsufars í T-frumuhólfinu á mörgum stigum: SIRT1 hefur flókið hlutverk að stjórna TCR-miðluðum T-frumuviðbrögðum, öldrun og T-frumuskautun hjálpar; Sirt6 útsláttur í T-frumum veldur almennri bólgu í músum og mikið magn SIRT7 tjáningar í brjóstakrabbameini er tengt þreytu T-frumna. Hlutfallsleg virkjun T-frumna meðan á ónæmissvörun stendur fer algjörlega eftir þröskuldi í TCR-boðum sem ákvarðar hvort örvaðar T-frumur fái virkt ónæmissvörun eða hvort þær verða ónæmir. Þessi þröskuldur er mikilvægur til að koma í veg fyrir sjálfsofnæmi og getur orðið óreglubundið við öldrun [93,94]. TCR-boðum er vandlega stjórnað af samörvandi eða með-bælandi viðtökum við plasmahimnuna og með innanfrumueiningum sem fínstilla styrk TCR-boða. SIRTl hefur komið fram sem mikilvægur þáttur til að stilla T-frumuviðbrögð með því að stjórna lokun TCR-boða (Mynd 6A og Tafla 1). Ef SIRT1,T frumuvirkjun með and-CD3 mótefnum er ekki til staðar er leyfð óháð CD28 samörvun. Hjá músum fjölga TCR-örvuðum Sirtl'T frumum óhóflega, framleiða aukið magn IL-2 og geta ekki farið inn í ónæmi, sem gefur til kynna að SIRTl stjórnar neikvætt TCR-boð in vivo [40,95]. Aftur á móti hefur þetta í för með sér tap á umburðarlyndi í Sirt1-/T frumum. Reyndar, þó að barnalegar og virkjaðar T frumur sýni svipuð SIRT1 tjáningarstig, þá er það á ónæmisfræðilegu T marktækt hærra. Vélrænt séð, SIRT1-miðluð stöðvun TCR merkja felur í sér umritunarþáttinn AP-1, sem verður að vera umritunarlega virkur ef T-frumuáhrifaviðbrögð eiga að skila árangri [95]. Asetýlering á c-Jun meðlim AP-1 heterodimersins er nauðsynleg til að hún sé virk og SIRT1 stjórnar c-Jun asetýleringu á virkan hátt meðan á TCR virkjun stendur [95-97]Þess vegna, við TCR örvun, þegar c -Jun asetýleringar toppar, SIRTl hefur samskipti við c-Jun til að draga úr asetýleringu þess og þar með slökkva á AP-1-miðluðu TCR svörun. Ein rannsókn sýndi fram á að SIRT1 virkar sem endurgjöf modulator á T frumu virkjun og ónæmi. IL-2, sem getur snúið við anergy í T-frumum, bælir SIRTI tjáningu með því að koma í veg fyrir að FOXO3a bindist Sirtl-hvatanum. Þetta táknar líklegt kerfi til að endurheimta TCR næmi [98].

(B) Í B-frumum leiðir SIRTI-skortur til minnkaðs magns MHC-II, sem leiðir til skertrar víxlkynningar til CD4*T-frumna [104]. SIRTl er einnig mikilvægt fyrir flokkaskipta endurröðun, þar sem það bælir AID tjáningu með afasetýleringu á H3K9Ac og H3K14Ac við AID verkefnið [46]. Aftur á móti sýna Sirt7-/milta B frumur gallaða flokkaskiptasamsetningu [18]. Fölnar línur gefa til kynna aldurstengd starfsmissi og rauðar athugasemdir gefa til kynna aldurstengdar breytingar. Mynd búin til með BioRender.com. Skortur á SIRT1 leiðir til minnkaðs magns MHC-Ⅱ, sem leiðir til skertrar víxlkynningar á CD4 plús T-frumum [104]. SIRT1 er einnig mikilvægt fyrir flokkaskipti endurröðun, þar sem það bælir AID tjáningu með afasetýleringu á H3K9Ac og H3K14Ac á AID verkefninu [46]. Aftur á móti sýna Sirt7-/milta B frumur gallaða flokkaskiptasamsetningu [18]. Fölnaðar línur gefa til kynna aldurstengda virkniskerðingu og rauðar athugasemdir gefa til kynna aldurstengdar breytingar. Mynd búin til með BioRender.com.

Í öldruðum T-frumum hafa mismunandi andstæðar rannsóknir greint frá bæði auknu og lækkuðu magni SIRTl próteina og mRNA, sem gefur til kynna tilvist flókins merkjakerfis sem stjórnar SIRT1 virkni í þessu samhengi (Mynd 6A). Við CD8t T frumuaðgreiningu eykur IL-12 örvun histónasetýleringu og umritunarþáttinn basic leucine zipper ATF-like transcription factor (BATF). BATF vinnur með c-Jun til að bæla niður umritun á SIRTI geninu, sem tryggir mikið af histónasetýleringu við T-bet-hvatann til að knýja fram aukna ATP-framleiðslu og T-frumuaðgreiningu í áhrifafrumur [99]. Magn BATF tjáningar er hærra í gömlum CD4 plús T frumum og aðgengi BATF bindandi mótífa eykst eftir því sem CD8 plús T frumur eldast [105]. Þessar athuganir benda til þess að niðurstýring SIRT1 geti tengt virkjun T-frumna við öldrun T-frumna [106]. Í samræmi við þetta líkan, þróa Sirtl/mýs sjálfsofnæmi sem gefur til kynna að hlutverk SIRT1 í viðhaldi útlægsþols gæti verið mikilvægt til að koma í veg fyrir þetta mynstur T ónæmisnæmis [107]. Hjá öldruðum mönnum er tjáning SIRT1 marktækt minni í einkjarnafrumum í útlægum blóði en hvort það sé vegna afbrigðilegrar erfðafræðilegrar stjórnun á SIRT1 staðlinum og hvort það hafi veruleg áhrif á svörun T-frumna er ekki vitað [108].

Við öldrun T-frumna hefur einnig verið lýst að niðurstýring á microRNA miR-18la í öldruðum barna- og T-minni-T-frumum hafi áhrif á SIRT1-gildi. miR-18la fínstillir virkjun T-frumna með því að stjórna tjáningu próteina sem hafa áhrif á styrk og útkomu TCR-boða. Í öldruðum T-frumum úr mönnum, eykur niðurstjórnun miR-18la tjáningu nokkurra neikvæðra viðbragðsstýringa TCR-boða, þar á meðal SIRT1 sem hækkar þannig þröskuld virkjunar T-frumna og dregur úr næmi T-frumna [100]. Athyglisvert er að SIRTl hömlun eða þöggun í hjólandi eldri T-frumum úr mönnum endurheimtir ekki aðeins framvindu frumuhringsins heldur dregur einnig úr afritunarálagi þeirra [109]. Þetta er í mótsögn við athuganir á frumtrefjum í músum, þar sem fjarvera SIRTl tengist óeðlilegri afritun DNA [110].

Á heildina litið benda þessar rannsóknir til þess að SIRTI tjáning sé stranglega kvörðuð til að tryggja rétta T frumu svörun og að SIRT1 afstýring í öldruðum T frumum getur annað hvort haft tilhneigingu til aukinnar T svörunar þegar um SIRT1 niðurstýringu er að ræða og fyrir lélega T frumu svörun þegar SIRT1 uppstjórnun er til staðar. .

Uppsöfnun endanlega sérhæfðra CD8*CD28 T-frumna er annað einkenni ónæmissvörunar og SIRT1 hefur verið tengt við öldrun þessara frumna [1.112]. Í fjarveru CD28 samörvunar eru CD8*CD28 T frumur mjög frumudrepandi, tjá bólgueyðandi frumufrumur og öðlast einkenni endurtekinnar öldrunar [113]. Við öldrun gengur SIRT1 undir sjálfsát sem miðlað er við niðurbrot í mörgum líffærum músa, þar með talið milta og hóstarkirtli. Í öldruðum CD8 plús CD28 minni T-frumum er SIRTl niðurstýrt á próteinstigi, þar sem SIRT1 umritun er óbreytt og hömlun á sjálfsát niðurbrot endurheimtir SIRTl gnægð [49]. Svipaðar niðurstöður fengust af Jeng og félögum, sem komust að því að CD8 auk T-minnisfrumna úr mönnum og, meira áberandi, CD8*CD28 T frumur með endanlega sérhæfingu sýna verulega lækkuð SIRT1 (en ekki SIRT6 eða SIRT7) próteinmagn, án nokkurra breytinga á genatjáning þess. Á vélrænan hátt eykur tap á SIRT1 niðurbroti próteasóma á FOXOl-markmiði þess og eykur þar með glýkólýsandi getu og frumudrepandi áhrifavirkni þessara T-minnisfrumna (Mynd 6A) [102]. Reyndar hefur nýlega verið greint frá því að FOXOl komi í veg fyrir öldrun og stjórnar neikvætt virkjun og endanlega aðgreiningu í CD8 plús T frumum [114]. Þess vegna gæti SIRT1 tap á nýjustu stigum CD8 plús Tfrumu aðgreiningar stuðlað að bólgumyndun með því að stuðla að uppsöfnun virkra og mjög frumudrepandi CD8t T frumna. Öfugt við bólgueyðandi hlutverk sem almennt er kennd við sirtuins, hefur verið sýnt fram á að SIRT1 stuðlar að almennri bólgueyðandi svipgerð með því að bæla Treg virkni. Þetta er mikilvægt vegna þess að virkjað tregs safnast fyrir í jaðrinum hjá öldruðum einstaklingum, líklega vegna bólgueyðandi samhengis sem aldur veldur [45,15,16]. FOXP3 afasetýlering með SIRT1 gerir það líklegra til niðurbrots próteasóma og dregur þar með úr bælandi Treg virkni í in vitro bælingarprófum. Aftur á móti eykur sirtuin hömlun með NAM verulega tíðni og virkni Treg frumna in vitro (tafla 1) [43,44]. Ennfremur eykur sértæk eyðing Sirtl í FOXP3 plús frumum FCXP3 gildi og Treg virkni in vivo, og bætir þar með lifun í ósamgena ígræðslu [118]. Sem frekari sönnun þess að SIRTl ýtir undir bólgueyðandi T frumu svipgerðir, hefur reynst SIRT1 taka þátt í aðgreiningu Th17 frumna. Þetta eru CD4 plús T frumur sem hafa mikilvæga bólguvirkni í bakteríu- og sveppasýkingum og hafa verið tengdar nokkrum bólgutengdum sjúkdómum. SIRT1 er uppstýrt við Th17 aðgreiningu og afasetýlerir miðlæga Th17 umritunarþáttinn RORyt til að hámarka umritunarvirkni hans, þannig að SIRT1 hömlun. bælir bæði Th17 aðgreiningu og virkni [101]. Aftur á móti stjórnar 5SIRT1 STAT3 asetýleringu til að ákvarða frumudreifingu þess. SIRT1 virkjun með mismunandi örvum (tafla 1) dregur úr STAT3 umfærslu í kjarna og aftur á móti skerðir umritun á STAT3 mark RORC (sem kóðar fyrir RORy) og hindrar þar með Th17 aðgreiningu [41]. SIRT1 stjórnar síðan RORy-gildum neikvæðum en eykur umritunarvirkni þess. Hvort þessar tvær andstæðu aðgerðir þurfi að vera í jafnvægi til að stjórna Th17 kynslóðinni og hvort þetta sé samhengisháð á eftir að vera órannsakað. Að lokum hefur SIRT1 einnig verið lýst sem neikvæðri stjórnun CD4t T frumuaðgreiningar í Th9 frumur með vélrænu marki rapamýsíns (mTOR)-HIF1 -háðs kerfis [103]. Þótt hlutverk SIRT1in verkunar-T-hjálparfrumna við öldrun hafi ekki enn verið rannsakað, bendir staðfest mikilvægi SIRT1 í örlagaákvörðunum við aðgreiningu T-hjálparfrumna til þess að SIRT1-afstýrt tjáningu og virkni hafi líklega áhrif á ójafnvægið í CD4 plús T frumu undirhópa sem sést við upphaf öldrunar og sjúkdóma.

Í grein sem rannsakar breytingar á genatjáningu sem eiga sér stað við ónæmismyndun hjá rottum, kom í ljós að SIRT2 próteinmagn minnkaði marktækt í milta og, meira áberandi, í hóstarkirtli hjá öldruðum rottum. Þetta var í mótsögn við þá staðreynd að gamalt hóstarkirtli sýndi einnig minna magn af SIRT2-markmiðinu H4K16Ac [18]. Almennt séð hefur H4K16Ac lágasetýlering áður verið tengd við endurtekna öldrun og reynst vera tiltölulega veik í nokkrum öldruðum músavef. Höfundarnir lögðu fram trúverðuga skýringu á lægri styrkjum bæði SIRT2 og H4K16Ac, þar sem veikari tengsl MOF, aðal H4K16-asetýltransferasans, við kjarnahljóðið voru ábyrg fyrir lágasetýleringu H4K16 [119].

Breytingar á DNA-metýleringu og tap á þöglum heterókrómatínsvæðum við öldrun, og sérstaklega í ónæmisþroska, eru þeir sjúkdómar sem oftast eru þekktir fyrir að koma fram með hækkandi aldri. Í þessu samhengi er vitað að heterókrómatínmerkið H3K9me3 er veikara hjá öldruðum mönnum. Þrátt fyrir að aldursháðar breytingar virðist vera samhengis- og tegundaháðar, sést lægra magn af H3K9me3 einnig í milta aldraðra rotta, sem sýna samhliða lækkun á magni H3K9 metýltransferasans SUV39H1 [118]. Reyndar, tvöfaldur útsláttur af Sua39hl og Suv39h2 endurspeglar marga galla á ónæmisþroska í músum, þar á meðal thymic involution, minnkuð eitilfrumnaframleiðslu, hærra hlutfall minni/barnafrumna og meiri HSC frumun í átt að mergfrumuætt. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að stjórnun á H3K9me3 með SUV39H1 ákvarðar örlagaákvarðanir í barnalegum CD8 plús T frumum. Í fjarveru SUV39H1 geta CD8 plús T frumur ekki bælt minni umritunarforrit og skerða því getu til að öðlast áhrifavirkni. Þess í stað þróast hærra hlutfall af CD8 plús T frumum í minni T frumur, sem leiðir til viðvarandi lifun og aukið langtímaminni. Þess vegna virðist SUV39H1-miðlað H3K9me3 vera mikilvægt til að þagga niður minnisáætlanir við virkjun í T-frumum, sem gæti hugsanlega haft áhrif á minnkun barnalegra efnisskrár sem sést við öldrun [120].

Af mörgum hlutverkum sem sirtuins gegna við að viðhalda heterókrómatíni í frumum sem ekki eru ónæmir, er SUV39Hl eitt lykilmarkmið SIRT6 og SIRT1, sem bendir til þess að þeir gætu einnig verið mikilvægir til að stjórna H3K9me3 í ónæmisfrumum. SIRT6 miðlar monoubiquitination SUV39H1, sem kemur í veg fyrir bindingu þess við krómatín og þar með H3K9 metýlerunarvirkni þess [68]. Aftur á móti stjórnar SIRT1 virkni SUV39H1 beint með afasetýleringu. Í fjarveru SIRT1 er virkni SUV39H1 verulega skert, sem leiðir til taps á H3K9Ac og heterochomatin prótein 1 (HPlo) brennidepli og aftur á móti óstöðugleika heterochromatin [11].

Að lokum tekur SIRT6 einnig þátt í ónæmissvörun og bólgu þar sem það stjórnar bólguviðbrögðum T-frumna. Sæðisrannsóknir á hlutverki SIRT6 í öldrun sýndu að Sirt6/mýs sýndu alvarlega prógeroid svipgerð sem felur í sér djúpstæða eitilfæð og dóu á fyrsta mánuði ævinnar. Hins vegar þróuðust Sirt6/ eitilfrumur venjulega í samkeppnishæfum ígræðsluprófum, sem gefur til kynna frumu-extrinsic svipgerð [25]. Í síðari rannsókn var greint frá mikilli fjöllíffærabólgu í Sirt6/músum, mest áberandi í lifur þeirra. Vefjafræðileg greining benti til sterkrar íferðar CD3 plús T frumna og, í minna mæli, F4/80 plús átfrumna [121]. Í þessari rannsókn endurskoðaði markviss eyðing á Sirt6 í T-frumum eða í mergfrumur, en ekki í lifrarfrumum, bólgu- og trefjagerð í lifur, sem gefur til kynna að SIRT6 stjórnar bólgu á ónæmisfrumu-sjálfvirkan hátt. Þó að SIRT7 hafi ekki verið rannsakað sérstaklega í tengslum við ónæmisþroska, greindu Huo og félagar frá því að mikið magn SIRT7 tjáningar í brjóstakrabbameinsfrumum tengist slæmum horfum, þreytu T-frumna og íferð bólgueyðandi M1-gerð. átfrumur [122], sem bendir til þess að SIRT7 virkni geti stuðlað að bólgu og verið skaðleg T-frumujafnvægi við öldrun.

Þessi grein er dregin út úr Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes