Skáldsögur í nýrnalækningum: hvers má búast við frá framtíðinni? Ⅱ

RNA lífmerki

míkróRNA (miRNA) eru stöðugar sameindir og það eru nokkur dæmi um hugsanlega notkun þeirra í samhengi viðnýrnaskaða, þar á meðal af völdum lyfjanýrnaskaða(DIKI) [56]. Þverrannsóknaverkefni til að bera kennsl á miRNA-mynstur í þvagi sem tengjast frumu- eða orsök-sértækum DIKI einkenndi lífmerki á gaukla, nærpíplum, þykkum upprennandi útlim (TAL) í Henle lykkju eða áverka á safnrás (CD) í rottum með því að afhjúpa þeim til frumusértækra eiturefna og staðfestir staðsetningu aukinnar tjáningar með leysirfanga örköflun á nýrnahlutum [56]. MiR-192-5p í þvagi var mögulega sértækt fyrir nærpípla. MiR-221-3p í þvagi, miR-222-3p og miR-210-3p jókst eftir útsetningu fyrir TAL eiturefnum og miR-23a-3p í kjölfar frumueitursins doxórúbisín. Þannig geta miRNA spjöld í þvagi frá mismunandi nýrnasvæðum stuðlað að því að kanna DIKI möguleika nýrra lyfja [56]. Frumulaust DNA Aðferðir við frumulausar DNA hafa í auknum mæli verið notaðar ásamt öðrum aðferðum, sérstaklega á sviði blóðsjúkdóma- og krabbameinslækninga til að greina illkynja sjúkdóma og meta endurkomu. Á sama hátt hafa þau möguleika á notkun við greiningu á nýrnafrumukrabbameini [57]. Þó það sé of snemmt að draga ályktanir er möguleiki á að frumulaust DNA verði notað til að greina bráða höfnun ínýrnaþegum[58, 59]. Auk þess tengdist mikið magn af frumulausu DNA skaðlegum niðurstöðum í einni rannsókn á 131 sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm sem ekki var í skilun og í annarri rannsókn sem gerð var á 289 sjúklingum í blóðskilun [60, 61]. Að auki var frumulaust DNA tengt AKI eftir hjartaaðgerð eða hjá sjúklingum með hjarta- og nýrnaheilkenni af tegund 1 [62, 63]. Hins vegar ætti að staðfesta þessar gögn í stórum fjölsetra klínískum rannsóknum sem fjalla um aukinn ávinning við meðferð sjúklinga við mat á frumulausu DNA.

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ JURTACISTANCHE FYRIR CKD MEÐFERÐ

Skáldsaga meðferðarúrræði

Nýir meðferðarkostir fyrir ESRD eru meðal annars klæðanlegirgervi nýru, útlendingaígræðslu, meðferð sem byggir á stofnfrumum og lífverkfræði- og lífgervinýru. Athygli vekur að eitt af meginmarkmiðum þessara nýju lækningaaðferða ætti að vera að halda sjúklingum heima og forðast skilunarstöðvar. Að auki eru ný lyf til að koma í veg fyrir framgang langvinnrar nýrnabilunar eða til að meðhöndla fylgikvilla langvinnrar nýrnastarfsemi á langt stigi klínískrar þróunar eða hafa þegar verið samþykkt til klínískrar notkunar í sumum löndum (mynd 3).

Meginmarkmið þróunar nýrra meðferðarmerkja er að skapa tímaramma fyrir fyrri meðferð með hugsanlegri viðsnúningi sjúkdóms eða koma í veg fyrir framgang sjúkdóms. Jafnvel þó að núverandi meðferðarúrræði séu að mestu gagnslaus í þessu sambandi, hafa nýjar lækningaaðferðir verið þróaðar og prófaðar ásamt greiningaraðferðum í von um að ná því markmiði.

Nothæf gervi nýru

Núverandi blóðskilun er ófullkomin meðferð. Það er félagslega ágengt fyrir sjúklinginn, sem gerir það að verkum að hann þarf að taka nokkra daga vikunnar til að gangast undir langa meðferð með fyrirferðarmiklum búnaði sem þarfnast umtalsverðrar vatns- og rafmagnsveitu. Einnig, vegna þess að það gerist aðeins 3 daga vikunnar, er það í besta falli mjög ófullkomin nálgun á stöðugtvirka eðlileg nýru[64]. Þannig geta núverandi blóðskilunaraðferðir ekki talist grænar aðferðir og eru tengdar dapurlegum niðurstöðum [6].

The wearable artificial kidney (WAK) er nýstárleg nálgun við nýrnauppbótarmeðferð sem miðar að því að bæta lífsgæði sjúklings með því að leyfa hreyfanleika og stöðuga úthreinsun eiturefna án uppsöfnunar á milliskilunartímabilum, með betri blóðaflfræðilegum stöðugleika, svipað og heilbrigð nýru. Lágmarkskröfur fyrir skilunarkerfi WAK eru dælukerfi, skilunarendurnýjunarkerfi, himna fyrir skilun, rafhlöður og eftirlitskerfi fyrir sjúklinga [65]. Upphafsátakið til að fara í gang meðan á blóðskilun stóð fólst í WAK kerfi sem gerir kleift að fara í allt að þriðjung af skilunarlotunni [66]. Engu að síður vantaði nægilegt ísogsefni fyrir fulla meðferð og sjúklingar þurftu að vera tengdir við klassískt blóðskilunartæki í að minnsta kosti tvo þriðju hluta meðferðartímans. Næst var annað WAK kerfi þróað sem var með smáhylki sem innihélt sorbent í stað þess að þurfa mikið magn af skilunarvatni; Hins vegar var þetta kerfi takmarkað af kröfunni um að skipta um smáhylki fjórum sinnum á dag og af mikilli sýkingarhættu vegna slagæðar/fistils í gegnum húð [67]. Nokkrar aðrar WAK hönnun í gegnum árin gengust ekki undir klínískar rannsóknir [66, 68, 69]. Núverandi WAK gerðir vega undir 5 kg og eru með langvarandi litlar rafhlöður sem forðast þörfina fyrir stöðuga raftengingu, bættar gegndræpi himnur og háþróuð síunarefni sem gera kleift að endurnýta skilunarlausnir án þess að þurfa mikið magn af vatni eins og í hefðbundinni blóðskilun [70] . Meðal fimm mismunandi WAK líkana sem nú eru í þróun eru þrjú byggð á kviðskilun, eitt á blóðskilun og eitt er sameinað líkan [71, 72].

Mynd 3: Nýir meðferðarúrræði í nýrnalækningum. G-CSF: granulocyte colony-stimulating factor. plúsmerki: kostir; mínusmerki: ókostir/takmarkanir (gefin til kynna með rauðum lit).

Aðeins ein klínísk rannsókn á mönnum (tilvonandi, ekki slembiraðað) sem tók þátt í 10 einstaklingum sem stóðu yfir í 24 klst. hefur verið gerð varðandi skilvirkni og skaðleg áhrif WAK [73]. Engar alvarlegar aukaverkanir eins og blóðaflfræðilegur óstöðugleiki komu fram og heildarúthreinsun eiturefna náðist, en rannsókninni var hætt vegna þess að of mikið magn af koltvísýringsloftbólum myndaðist. Markmiðum útsíunarhraða var náð með meðalblóðflæðishraða 42 ± 24 ml/mín. og meðalstreymi skilunarvatns upp á 43 ± 20 ml/mín. Að auki var sjálfsgefin meðferðaránægja og meðferðartengd lífsgæði hærri en fyrir hefðbundna blóðskilun. Helstu takmarkanir auk koltvísýringsbóla voru talsverður breytileiki í blóð- og skilunarhraða og í úthreinsun eiturefna. Að auki sýndi tilraunarannsókn með átta sjúklingum svipaðar niðurstöður [74]. Markmiðum útsíunarhraða var náð með meðalblóðflæði 58,6 ± 11,7 ml/mín og meðalskilunarflæði 47,1 ± 7,8 ml/mín án marktækra aukaverkana á blóðaflfræði. Tveir sjúklingar upplifðu storknun í æðum þrátt fyrir notkun heparíns svipað og blóðskilun. Í stuttu máli, WAK kerfi lofa góðu en gæði þeirra ætti að bæta og staðfesta í lengri og stærri rannsóknum

Xenotransplantation: gamalt hugtak endurskoðað

Xenotransplantation var fyrst sett fram árið 1667. Hins vegar voru klínískar rannsóknir í upphafi 20. aldar takmarkaðar af takmörkuðum árangri vegna mikillar höfnunartíðni, fylgikvilla segamyndunar og sýkingar [75-77]. Miðað við sífellt stækkandi biðlista eftir nýrnaígræðslu, sem eru nú yfir 100 000 sjúklingar samanborið við mun lægri fjölda (∼35 000) árleganýrnaígræðslurframkvæmd í Bandaríkjunum, hefur hugmyndin um útlendingaígræðslu vakið aftur klíníska og rannsóknarathygli [78]. CRISPR/Cas9 og framfarir á sviði lífverkfræði hafa leyft útlendingaígræðslu á tegundum sem ekki eru af mönnum með meiri árangri og minni tíðni fylgikvilla [79]. Svín eru algeng valkostur sem uppspretta nýrna vegna stutts þroskatíma þeirra, lítillar hættu á útlendingasjúkdómi, framfara í lífverkfræðirannsóknum og hlutfallslegrar lífeðlisfræði og stærðarlíkingar við menn. Tvær 2022 klínískar skýrslur hafa verið efnilegar [80, 81]. Hjá heiladauðum sjúklingi voru bæði nýrun grædd úr svínum með 10 erfðabreytingum sem miðuðu að því að koma í veg fyrir höfnun. Þrátt fyrir skort á ofbráðri höfnun og stöðugri þvagframleiðslu í 72 klst. þar til rannsókninni lauk, gátu ígræddu nýrun ekki skilið út kreatínín á lífeðlisfræðilegu magni og vefjafræðileg rannsókn leiddi í ljós vísbendingar um segamyndun í öræfakvilla án vísbendinga um frumuhöfnun eða útfellingu mótefna eða komplementprótein [80]. Í tveimur tilfellum til viðbótar af erfðabreyttum nýrnaígræðslum frá svíni í mann, batnaði GFR verulega innan nokkurra mínútna eftir ígræðslu [81]. Nýrnasýni sem framkvæmd voru á 6., 24., 48. og 54. klukkustund eftir ígræðslu sýndu engin merki um of bráða eða mótefnamiðlaða höfnunarviðbrögð. Hins vegar var eftirfylgnitímabilið takmarkað við 54 klst [81]. Á heildina litið benda þessi tilvik til þess að hægt sé að koma í veg fyrir mótefnamiðlaða ofbráða höfnun. Hins vegar, nýlega dauðsfall þess sem fékk fyrstu hjartaígræðsluna frá erfðabreyttum svínum, líklega af völdum svínaveiru og eftir að aðgerðin virðist hafa tekist í fyrstu, vekur varúð við núverandi takmarkanir á skilningi okkar á aðgerðinni. og fylgikvilla þess.

Önnur aðferð myndi fela í sér líffæramyndun manna í dýrum þar sem líffærastærð, líffærafræði og lífeðlisfræði eru nær mönnum (td í svínum) [82]. Með því að sýna fram á hugsanlega líffæramyndun milli tegunda með notkun útlendingavaldandi fjölhæfra stofnfrumna, eins og sýnt er af fjölhæfar stofnfrumur úr rottum sem eru fengnar á lífrænum músum sem eru óvirkar með blastocyst complement aðferð, hugsanlegt hlutverk útlendingaígræðslu hefur verið efast um fyrir einstaklinga án klínískrar eða forklínískrar rannsóknar á því sviði. Hvað sem því líður eru siðferðileg vandamál sem stafa af útlendingaígræðslu enn umdeild.

Stofnfrumumeðferð: önnur nálgun í sókn

Stofnfrumumeðferðir urðu vinsælar eftir að Yamanaka og félagar fundu framkallaðar fjölhæfar stofnfrumur árið 2006 [83]. Fjölhæfar stofnfrumur hafa tilhneigingu til að aðgreina sig í næstum allar frumugerðir líkamans og eru fengnar úr líkamsfrumum með innleiðingu Yamanaka þátta (fjögur sértæk gen sem kóða umritunarþætti, þ.e. Oct3/4, Klf4, Sox2 og Myc) [84 ]. Stofnfrumumeðferð hefur verið að aukast á síðustu áratugum. Fjölvirkar stromalfrumur eru fyrir valinu hingað til og eru fengnar úr beinmerg (BM-MSC), legvatni (AFSC), þvagi (USC) eða naflastreng (UC-MSC) [85]. Sýnt hefur verið fram á að mesenchymal stofnfrumur aðgreina sig í mesangial frumur þegar þær eru ræktaðar með skaddum mesangial frumum in vitro [86]. Helstu aðferðir stilkurfrumumeðferð við nýrnasjúkdómumfela í sér uppstjórnun á sjálfsát, and-apoptotic eiginleika, paracrine boð og bólgueyðandi eiginleika. Utanfrumublöðrur sem eru seyttar út úr stofnfrumum geta komið í veg fyrir mikla fosfórkölkun í æðakölkun hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og geta komið í veg fyrir bandvefsmyndun og afleidd nýrnabilun í einhliða þvagrásarstíflu með paracrine aðferðum [87, 88]. Stofnfrumumeðferð verndar gegn nýrnaeitrun af völdum cisplatíns, AKI, nýrnakvilla af völdum sykursýki og oxunarálagi með því að virkja sjálfsát [89, 90]. Eyðingahemjandi og bólgueyðandi eiginleikar stofnfrumna eru gagnlegir til að meðhöndla rákvöðvalýsu eða króm- eða adríamýsín-framkallaða AKI, nýrnakvilla af völdum sykursýki, nýrnaslagæðaþrengsli, hjarta- og nýrnaheilkenni, lupus nephritis og offitu af völdum AKI [91–100] . Fáar klínískar rannsóknir eiga enn eftir að rannsaka öryggi, skilvirkni og notagildi stofnfrumumeðferðar hjá einstaklingum með langvinna lungnateppu, þó að niðurstöður virðast lofa góðu eins og sýnt var í klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var á 200 kínverskum sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og eGFR undir 60 ml/mín. /1,73 m2 sem sýnir fram á virkni beinmergsúrleiddrar mesenchymal stofnfrumumeðferðar sem innrennsli í bláæð hvað varðar kreatínín í sermi, cystatín C og hvarfgjarnar súrefnistegundir eftir 8 vikna meðferð [101].

Nýrnalífræn efni geta verið framleidd úr fjölhæfum stofnfrumum. Skilvirkar lífverkfræðiaðferðir aðgreina fjölhæfar stofnfrumur úr mönnum í fjölhæfar nýrnafrumur og, vonandi á endanum, starfhæf nýru.Nýra lífræn efnisem myndast í þessari aðferð eru skipulögð í nýrungalíkar mannvirki og tjámerki fyrir fræfrumur, nærpíplar, lykkjur af Henle og fjarpíplum [102-104]. Lífræn efni geta einnig talist þróa nýrnasjúkdómslíkön. Í bili geta þeir ekki þroskast lengra en á öðrum þriðjungi meðgöngu. Að lokum miðar framfarir á þessu sviði að því að stuðla að nýrnauppbótarmeðferðum í framtíðinni.

Loksins,endurnýjun nýrnaAðferðir hafa verið fyrirhugaðar með því að nota Yamanaka þætti in vivo (td með nýrnaslagæðaskiptingu) eða ex vivo (td fyrir nýru frá eldri ígræðslugjöfum) [105].

Lífverkfræðingur og lífgervi nýru

Hugmyndin um lífverkfræði gervinýra hefur verið rannsakað í að minnsta kosti þrjá áratugi [106]. Lífgervi nýrnahjálpartækið (RAD) var blendingskerfi þar sem fjöltrefja lífrænt efni sem samanstendur af tilbúnum holum trefjum úr háflæðis blóðsíunarhylki ásamt frumpípulaga þekjufrumum úr svína [107]. RAD framkvæmdi virkan flutning (mismunadrif og seytingu) sem og efnaskipta- og innkirtlastarfsemi [108] og bætti blóðskilun í bráðum þvagræsihundum [109]. Í tveimur klínískum rannsóknum á gjörgæsludeild hélt RAD lífvænleika, endingu og virkni í klínísku umhverfi og framkvæmdi efnaskipta- og innkirtlavirkni [108]. Allir sjúklingar sem fengu meðferð nema einn batnaði 1–7 dögum eftir meðferð og 6 af 10 sjúklingum lifðu af síðustu 30 daga. Einn sjúklingur lést innan 12 klst. frá RAD vegna sjálfviljugurs afturköllunar frá öndunarvél og þrír aðrir sjúklingar fóru út vegna fylgikvilla fylgikvilla sem ekki tengdust AKI eða RAD meðferð. Meðferð með RAD lækkaði kyrninga nýlenduörvandi þáttur (G-CSF), interleukin (IL)-6, IL-10 og IL-6/IL-10 hlutföll [108]. Önnur rannsókn bar saman samfellda bláæðasíun ásamt RAD hjá 40 sjúklingum samanborið við hefðbundna samfellda nýrnauppbótarmeðferð (CRRT) eingöngu hjá 18 sjúklingum, þar sem dánartíðni var 33% í RAD hópnum og 61% í CRRT hópnum á degi 28. [110]. Ennfremur var lifun fram að degi 180 marktækt hærri í RAD hópnum og hættan á dauða var um það bil 50% af þeirri sem var í CRRT hópnum [110].

RAD er eina lífgervi nýrnatækið sem er prófað á mönnum. Það voru takmarkanir á víðtækri notkun þess fyrir nýrnasjúkdóma eins og frumuuppsprettu, tíma og kostnað við framleiðslu tækja, geymslukröfur og dreifingartengd vandamál [107]. Lífgervi nýrnaþekjufrumukerfið (BRECS) er önnur tækni sem byggir á níóbíumhúðuðu kolefni og frystigeymslupólýkarbónati sem sáð er með nýrnapípluþekjufrumum úr mönnum sem eru fengnar úr fullorðnum forfrumum [111-113]. BRECS sýndi lofandi niðurstöður í rotþróalostlíkani úr svínum [113] og í blóðleysislíkani af sauðfé [114]. Hins vegar á enn eftir að prófa BREC í rannsóknum á mönnum en engar útgáfur hafa verið til síðan 2017.

Ígræðanleg lífgervinýru (iBKs) sameina fyrri reynslu af RAD lífverkfræði og nýrri þróun í smækkunartækni [115]. Svipað og nothæf gervinýru, er iBK hugsanlega fær um að veita samfellda skilun allan daginn [116]. iBK er samsett úr vélrænni blóðsíu gerð með sílikonhimnu og lífreactor sem inniheldur þróaðar nýrnapípulaga þekjufrumur sem gerir það að blendingstæki sem getur aukið úthreinsun eiturefna með bættum hjarta- og æðastöðugleika og meiri lífsgæðum. Lífreactor er ábyrgur fyrir saltajafnvægi sem og efnaskiptavirkni og kísilhimnan veitir gauklalíkri síun. Blekinu er ætlað að tengjast inn í kerfisbundið blóðrás sjúklingsins sem gerir kleift að fjarlægja síaðan úrgang beint í þvagblöðruna og útilokar þannig þörfina fyrir rafmagnsdælur [116]. iBK er nú í forklínískri prófun. Kísilhylkið var einkaleyfi án rafdælu eða segavarnarlyfja í allt að 1 mánuð í hundagerðum [116, 117]. Einn helsti galli iBK gæti verið ending og storknun blóðsíunnar, sem krefst þess að sjúklingar gangist undir tíðar skurðaðgerðir til að meðhöndla eða breyta tækinu. Að auki þyrftu pípulaga frumurnar að viðhalda stöðugleika og lífvænleika gegn háum blóðskurðarkrafti sem kæmi fram við klíníska notkun [115]. Líffræðilega gervinýrunin, þrátt fyrir takmarkanir þess og galla, gæti orðið hugsanlegur valkostur við nýrnauppbótarmeðferð og ígræðslu.

Líffæri á flís er örfljótandi frumuræktunarvettvangur sem líkir eftir starfsemi, aflfræði og lífeðlisfræði lifandi mannlegra líffæra. Örvökvakerfið býður upp á lífeðlisfræðilegt frumu örumhverfi sem gerir langtímaræktun kleift en viðheldur svipgerð frumna [116]. Líffæra-á-flís tæknin hefur veitt þróun á fullkomnari þrívíddar (3D) líffærastigsbyggingum in vitro og innlimun kraftmikilla vélrænna og efnafræðilegra merkja [107]. Það hefur verið notað til að endurtaka pípulaga eða gauklabyggingar. Ýmsar glomerulus-on-a-chip og tubule-on-a-chip líkön hafa verið notuð fyrir sjúkdómslíkön, lyfjaskimunarpróf og in vivo endurnýjunarlyfjanotkun [116]. Glomerulus-on-a-chip mótar gauklasíunarhindrunina þar sem hægt er að stilla bæði eðlisfræðilega krafta og efnafræðilega áreiti sem hafa áhrif á starfsemi gauklafrumu [107]. Í píplum-á-flísinni tákna pípulaga frumur sem eru ræktaðar í þrívíddarrás örumhverfi nýrnapípla úr mönnum og hlutverk þeirra við endurupptöku og seytingu [107].

Tæknin sem byggir á flísum hefur hjálpað til við að gera tilraunir til að skilja betur virkni gaukla og pípulaga. Framtíðarrannsóknir til að framleiða næstu kynslóðar flögur sem sameina bæði gaukla og pípulaga þætti til að búa til virkt nýra sem inniheldur bæði síun og endurupptöku eru nauðsynlegar [116].

Frekari lífverkfræðitækni miðar að því að búa til heilnýra vinnupalla með þrívíddar rúmfræði og æðakerfi [118]. Eftir affrumuvæðingu nýra sem safnað var frá sjúklingi með langvinnan nýrnasjúkdóm, myndi endurfrumuvæðing á vinnupallinum með sjúklingasértækum forfrumum hugsanlega leiða til myndunar nýs ígræðanlegs líffæris [118]. Stöður úr nýrum eru fengnar með ferli sem kallast „frumuvæðing“ þar sem þvottaefni og ensím fjarlægja frumuhlutana án þess að hafa áhrif á utanfrumu fylkið (ECM) [107, 119, 120]. Endurfrumumyndun frumufylkis nýrna er síðan framkvæmd með mismunandi frumusáunarferlum [107]. Líffræðileg vinnupallar leyfa merkjaskipti milli fylkisins og frumanna sem leiða til örvunar flæðis, fjölgunar og aðgreiningar [107]. Hins vegar er fjöldi gjafafrumna takmarkaður og rétt vef-/líffærastarfsemi krefst framfara í endurfrumutækni [107]. Þess vegna er rétt endurfjölgun og röðun milljarða frumna fyrir rétta nýrnastarfsemi enn á fyrstu stigum þroska.

Notkun annaðhvort þekjufrumna ásamt æðaþelsfrumum eða fjölhæfra stofnfrumna sem hafa tilhneigingu til að aðgreina sig í hverja aðra frumugerð hefur gefið vænlegustu niðurstöðurnar fyrir endurfrumumyndun nýrna [107]. Song o.fl. greint frá því að innrennsli æðaþelsfrumna úr naflastrengsbláæðum manna og nýrnafrumna úr rottum í nýrnapalli hjá rottum sýndi vænlegar niðurstöður [96]. Eftir að nýru rotta, svína og manna hafa verið fjarlægð af frumu með þvottaefnum sá höfundur rottum nýra vinnupalla með þekju- og æðaþelsfrumum og blandaði þessum strúktúrum í lífreaktor í heilu líffæri til að endurnýja virkan vef. Þessi nýja uppbygging framleiddi frumlegt þvag bæði in vitro og in vivo eftir ígræðslu í rottur [121].

Jafnvel þó að Song o.fl. og nokkrir aðrir höfundar [122, 123] hafa greint frá efnilegum niðurstöðum, þýðing á vinnupallum sem eru unnin úr nýrum inn á heilsugæslustöðvarnar krefst enn frekari tæknilegra framfara, svo sem endurbóta á frumulosunaraðferðum til að forðast truflun á því fylki sem eftir er og aðferðir til að koma í veg fyrir ónæmissvörun hýsils við decellularized scaffold [107].

Lyf í sókn

Til viðbótar við nýru- og hjartaverndandi áhrif SGLT2 hemla og GLP1 viðtakaörva, hafa ný lyf nýlega verið samþykkt eða hafa gefið vænlegar niðurstöður í klínískum rannsóknum ánýrnavörn(nonsteroidal MRA, endóþelínviðtakablokkar), meðhöndlun á afleiðingum langvinnrar nýrnasjúkdóms [hypoxia-inducible factor (HIF) stabilizers] eða sértækar orsakir langvinnrar nýrnasjúkdóms, svo sem vóklósporíns við nýrnabólgu (tafla 1).

MRA án stera

Finerenone er sértækt MRA sem ekki er sterar og hefur komið fram sem nýra- og hjarta- og æðavarnarlyf hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm með sykursýki á angíótensín-umbreytandi ensímhemlum (ACEi)/angíótensínviðtakablokkum (ARB) sem geta einnig bætt vernd við þá sem SGLT2 býður upp á. hemlar [124]. Tvíblind klínísk rannsókn með 3,4 ára miðgildi eftirfylgnitíma sem gerð var á 7437 einstaklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinna nýrnasjúkdóm með eGFR 25–90 ml/mín./1,73 m2 og öralbúmínmigu sýnir að finerenón bætti hjarta- og æðasjúkdóma, þ.m.t. fyrir hjartabilun, hjartadrep, heilablóðfall og dauða af völdum hjarta- og æðasjúkdóma [125]. Að auki hefur hættan á framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms minnkað með fínni enóni [126, 127]. Frekari greiningar staðfestu jákvæð áhrif fínna enóns á próteinmigu, framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms og hjarta- og æðasjúkdóma [128, 129]. Reyndar hefur finerenón verið samþykkt af bandaríska FDA og Lyfjastofnun Evrópu (EMA) til meðferðar á langvinnri lungnaskemmdum G3 og G4 með albúmínmigu í sykursýki af tegund 2 hjá fullorðnum [130]. Með hliðsjón af verkunarmáta fínna enóns er búist við að jákvæð áhrif þess nái lengra en nýrnasjúkdómur með sykursýki til annars konar langvinnrar nýrnasjúkdóms. Að auki eru önnur sértæk MRA lyf sem ekki eru sterar, eins og paratenon (MT-3995), KBP-5074 og AZD9977, í klínískum rannsóknum á meðan eplerenone (CS3150) er samþykkt í Japan til meðferðar á háþrýstingi [ 131]. Athygli vekur að eins og með önnur lyf sem hamla renín-angíótensín-aldósterónkerfinu er blóðkalíumhækkun áhætta og ætti að hafa í huga þegar þessi lyf eru notuð.

Aldósterónsyntasahemlar, aðallega hemlar aldósterónsyntasasíms eða CYP11B2, hafa verið rannsakaðir með tilliti til hugsanlegs hlutverks þeirra við meðferð á hjartabilun, háþrýstingi ognýrnasjúkdóma[132, 133]. Sýnt hefur verið fram á að LCI699, fyrsti aldósterónsyntasahemillinn til inntöku (ASI), leiði til lækkunar á plasmaþéttni aldósteróns ásamt aukningu á reníni og deoxýkortisólþéttni í plasma [134]. Að auki hefur verið sýnt fram á að það sé gagnlegt við meðferð á frumháþrýstingi. Svipuð áhrif hafa sést með öðrum ASI lyfjum eins og fadrózóli og RO6836191 í 1. og 2. stigs klínískum rannsóknum [135, 136]. Framtíðar stórfelldar slembiraðaðar klínískar rannsóknir á mönnum eru nauðsynlegar til að fá betri skilning á klínískum áhrifum ASI og hugsanlegri samþættingu við klíníska starfshætti.

Endóþelínviðtakablokkar

Endóþelínviðtakablokkar (ERA) hafa averndandi áhrif á nýruá langvinnri nýrnahettu og próteinmigu en eru skemmdir af natríumsöfnun og ofhleðslu magns sem lykilöryggisatriði. Bosentan og atrasentan eru eldri ERA lyf sem sýndu nokkurnýrnaverndaraðgerðirhjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm [137-139]. Hins vegar er mikilvæga 3. stigs rannsóknin á atrasentan fyrirnýrnasjúkdómur með sykursýkivar sagt upp, og þrátt fyrirnýrnavörn, bauð það ekki hjarta- og æðavörn sem tengist SGLT2 hömlun jafnvel þó að sjúklingar hafi verið vandlega valdir til að lágmarka skaðleg áhrif natríumsöfnunar [139, 140]. Sparsentan er bæði endóþelínviðtaka-A hemill og angíótensín viðtakablokkari og var betri en irbesartan við að draga úr próteinmigu hjá sjúklingum með focal segmental glomerular sclerosis, án marktækra aukaverkana [141]. Klínísk rannsókn á immúnóglóbúlíni A nýrnakvilla stendur yfir (NCT03762850). Sitaxentan minnkaði próteinmigu og púlsbylgjuhraða samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum án sykursýki með próteinmigu [142]. Önnur klínísk rannsókn sem rannsakar zibotentan hjá sjúklingum með hersli sýndi jákvæð áhrif á framvindu nýrnasjúkdóms [143]. Þar sem aðaláhyggjuefni ERA er natríumsöfnun, má gera ráð fyrir að samhliða gjöf SGLT2 hemla geti bætt öryggi og hugsanlegaauka nýrnavernd. Reyndar er 2. stigs klínísk rannsókn á zibotentan og dapagliflozin til meðferðar á langvinnri lungnateppu (ZENITH CKD rannsókn) í gangi (NCT04724837). Natríumsöfnun er stórt vandamál í ERA, hins vegar er greint frá því að sjúklingar á þessum lyfjum bregðist vel við þvagræsilyfjameðferð. Mikilvægt er að skilja að natríum- og vökvasöfnun sem sést við notkun ERA má rekja til áhrifa ERA-B blokkunar og að sértækir ERA-A blokkar eru ósértækir við hámarksgildi. [144, 145] Sértækari ERA-A blokkun gæti verið framtíðin og er nú í rannsókn.

HIF stabilizers

HIF prólýl hýdroxýlasa hemlar, einnig kallaðir HIF stabilizers, eru lyf til inntöku til að meðhöndla blóðleysi sem tengist CKD. Reyndar er helsti kostur þeirra fram yfir rauðkornavaka (EPO) hliðstæður lyfjagjöf til inntöku í stað inndælingar undir húð. Sum þeirra eru í klínískri notkun í Kína og Japan og roxadustat var nýlega samþykkt af EMA. Hins vegar hafnaði FDA nýlega roxadustat og vadadustat á grundvelli öryggissjónarmiða. HIF stöðugleikar virðast ekki varðveita nýrnastarfsemi og öryggi þeirra í hjarta og æðakerfi hefur verið ófullnægjandi varðandi blóðþrýstingsáhrif og ofstækkun hjarta. Þrátt fyrir að upphaflega hafi verið tilgáta um að með því að veita stöðugri og lægri EPO gildi, gætu þau verið öruggari en núverandi EPO afleiður, virðist hjarta- og æðaöryggi ráðast af þýði sem verið er að rannsaka og tegund HIF stöðugleika sem er notaður af enn óljósum ástæðum. Þannig getur roxadustat jafnvel verið öruggara en EPO-afleiður hjá sjúklingum sem ekki eru í skilun og tilfallandi skilun [hættuhlutfall (95% öryggisbil) 0.79 (0.61, 1.0 2), 0.78 (0.62, 0.98) og 0.78 (0.57, 1.05) fyrir meiriháttar aukaverkanir á hjarta- og æðasjúkdómum (MACE), MACE+ og dánartíðni af öllum orsökum, í sömu röð] [146] á meðan nýjustu 3. stigs klínískar rannsóknir á sjúklingum í skilun og án skilunar sem slembiraðað var í annað hvort daprodustat eða inndælanlega rauðkornavaka (ESA) meðferð sýndu áhrif frá landfræðilegu svæði varðandi öryggi hjarta og æða: daprodustat var öruggari en ESA í Vestur-Evrópu og Asíu [147, 148]. Skilunarrannsóknin slembiraðaði 2964 skilunarsjúklingum í annað hvort daprodustat eða ESA meðferð með inndælingu og sýndi að daprodustat var ekki síðra en annað hvort darbepoetin alfa eða epóetín alfa frá sjónarhóli verkunar [147]. Svipaðar niðurstöður hafa einnig verið staðfestar á meðan á fáum öðrum stórum klínískum rannsóknum stóð [149-152]. Hjá 3872 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm sem ekki voru í skilun sýndi slembiröðuð klínísk rannsókn með miðgildi eftirfylgni í 1,9 ár að daprodustat var einnig ekki síðra en darbepoetin alfa til meðferðar á blóðleysi án heildarbreytingar á hættu á alvarlegum hjarta- og æðasjúkdómum [148]. Slík niðurstaða hefur verið staðfest í annarri klínískri rannsókn [153]. HIF stabilizers eru ný efni sem krefjast frekari rannsókna með stórum rannsóknum sem ná yfir mismunandi þýða.

Voclosporin

Slembiröðuð tvíblind og lyfleysu-stýrð klínískri klínískri 3. stigs rannsókn slembiraðaði 357 einstaklingar með vefjasýnisprófaða flokki III-IV-V virka lupus nephritis til að fá annað hvort lyfleysu eða voclosporin, nýr calcineurin hemill, með bakgrunnsmycophenolate mofetil (MMF) og hratt minnkandi lágskammta barkstera. Voclosporin gaf betri nýrnaárangur, þar með talið þvagprótein til kreatínínhlutfalls og eGFR án aukaverkana [154]. Önnur klínísk rannsókn staðfesti betri nýrnaniðurstöður (algjört nýrnabilun) bæði í litlum og stórum skömmtum (23,7 mg eða 39,5 mg, hver tvisvar á sólarhring, í sömu röð) vóklósporín ásamt MMF (2 g/dag) hópum samanborið við lyfleysu ásamt MMF, á meðan sýna fram á meiri hættu á aukaverkunum þar á meðal dauðsföllum [155]. Það kom á óvart að fleiri dauðsföll komu fram í hópnum sem fengu lágskammta en í hópnum sem fengu lyfleysu eða háskammta (11,2%, 1,1% og 2,3%, í sömu röð). Voclosporin varð nýlega fyrsta lyfið sem FDA hefur samþykkt með vísbendingu um virka lupus nýrnabólgu.

NIÐURSTAÐA

Að lokum má segja að margvíslegar framfarir á ýmsum sviðum baráttunnar gegn nýrnasjúkdómum muni líklega leiða til fyrri greiningar og inngripa, auka líkur á langtíma árangri, sjálfbærari og sjúklingavænni aðferðum nýrnauppbótarmeðferðar og nýrra inngripa til að seinka versnun langvinnan nýrnasjúkdóms og bæta stjórnun á fylgikvillum langvinnrar nýrnastarfsemi. Fram að þróun nýrra líkana fyrir greiningar og meðferð er mikilvægt að skilgreina og greina markhópa og sjúklinga í þeim hópum. Við teljum að með þróun og klínískri notkun greiningarmerkja geti sjúklingar greinst fyrr á sjúkdómsferlinu, hugsanlega í afturkræfu ástandi. Ennfremur hafa nýir meðferðarúrræði tilhneigingu til að hægja á framgangi ákveðins sjúkdóms og draga úr fylgikvillum langvinnrar nýrnasjúkdóms og þörf fyrir RRT eða nýrnaígræðslu. Hins vegar er þörf á frekari umfangsmiklum klínískum rannsóknum með trúverðugum niðurstöðum áður en klínísk notkun slíkra lækninga- og greiningaraðferða er notuð og erfitt er að finna tímalínu fyrir slíka þróun.

HEIMILDIR

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham Ro.fl.Ein talafyrir málsvörn og samskipti um allan heim meiraen 850 milljónir einstaklinga eru með nýrnasjúkdóma.NephrolSkífuígræðsla2019;34:1803–5. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfz174

2. Johansen KL, Chertow GM, Foley RNo.fl.Bandarísk nýrnagögnÁrsgagnaskýrsla kerfis 2020: faraldsfræði nýrnasjúkdómur í Bandaríkjunum.Am J Kidney Dis2021;77:A7–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij Mo.fl.Evrópska nýrunSamtök – Evrópsk skilunar- og ígræðslusamtök(ERA-EDTA) ársskýrsla skrárinnar 2015: samantekt.Clin Nýra J2018;11:108–22. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfx149

4. Heaf J. Núverandi þróun í evrópskri nýrnafaraldsfræði.Clin Nýra J2017;10:149–53. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfw150

5. Hart A, Lentine KL, Smith JMo.fl.OPTN/SRTR 2019 árlegtgagnaskýrsla: nýra.Am J Transplant2021;21 Viðbót 2:21–137. http://dx.doi.org/10.1111/ajt.16502

6. Ortiz A,o.fl.Asociación Información EnfermedadesRenales Genéticas (AIRG-E), evrópskum nýrnasjúklingumFederation (EKPF) RICORS2040: þörfin fyrir samvinnurannsóknir á langvinnum nýrnasjúkdómum.Clin Nýra J2022;15: 372–87. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfab170

7. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJo.fl.Núverandi ástandaf kviðskilun.J Am Soc Nephrol2016;27:3238–52. http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016010112