Nýtt algerlega mannlegt örvandi mótefni gegn T-frumu Hjálpörvandi viðtaka CD27 lögun aðlögunarhæft æxlisónæmi

Bakgrunnur:

CD27, meðlimur TNF viðtaka yfirfjölskyldunnar, gegnir mikilvægu hlutverki í virkjun T-frumna sem styður CD28-miðlaða samörvun. CD27 boð eykur útbreiðslu, virkjun og sérhæfingu T-frumna á áhrifa- og T-minnisfrumum og stuðlar því að frumudrepandi T-frumu-undirstaða ónæmi gegn æxli. Litið hefur verið framhjá örvunarörvun CD27 sem efnilegt meðferðarmarkmið fyrir ónæmismeðferð.

Í mörgum æxlum er CD27 áfram tjáð á æxlisíferðar eitilfrumum (TIL) til að veita T-frumum nauðsynleg samörvandi merki, sérstaklega CD8 plús T-frumum. Örvun TIL í gegnum CD27 getur lækkað þröskuld virkjunar fyrir mótefnavaka með lága sækni og veitt breiðari efnisskrá Ag-viðbragða T-frumna í æxlinu.

Æxlisíferð eitilfrumur vísa til eitilfrumna sem eru til staðar staðbundið í æxlum. Þessar eitilfrumur geta verið virkjaðar T frumur og B frumur úr nærliggjandi vefjum, eða eitilfrumur í blóðrásarkerfinu. Eitilfrumur sem síast inn í æxli hafa mikilvæg áhrif á meðferð og horfur æxla. Ónæmi er hæfni ónæmiskerfis líkamans til að þekkja og útrýma erlendum innrásarsýklum og óeðlilegum frumum, þar með talið æxlisfrumum. Eitilfrumur sem síast inn í æxli geta aukið ónæmi líkamans og hjálpað til við að greina og útrýma æxlisfrumum. Þeir taka þátt í ónæmismeðferð æxla með því að virkja og efla staðbundið ónæmissvörun. Þetta sýnir mikilvægi friðhelgi, svo í daglegu lífi þurfum við að bæta friðhelgi með hollu mataræði og hreyfingu. Á sama tíma getur Cistanche einnig bætt ónæmi. Fjölsykrurnar í Cistanche geta stjórnað ónæmissvörun ónæmiskerfis manna, bætt streitugetu ónæmisfrumna og aukið bakteríudrepandi áhrif ónæmisfrumna.

Smelltu á cistanche para que sirve

Aðferðir:

Við höfum valið 5 leiðandi umsækjendur af 147 fullkomlega mannlegum and-CD27 einstofna mótefnum sem myndast í Trianni músunum. Þeir voru valdir út frá bindandi gögnum (getu og sértækni) og sýndum örvandi eiginleikum þeirra.

Niðurstöður:

Við höfum sannreynt öfluga örvandi virkni þeirra í T-frumum og PBMC virkjunarprófum, ásamt T-frumuviðtaka (TCR) samörvun í gegnum CD3/CD28. Valin einstofna mótefni gegn CD27 magna mjög T frumufjölgun og frumuseytingu, einkum aukningu á IL-2, IFNg og TNFa. Virkjun T-frumna sem sést eftir meðferð með and-CD27 mótefnum okkar á sér aðeins stað í viðurvist TCR-tengingar, sem gæti komið í veg fyrir hættu á sjálfsprottinni virkjun barnalegra T-frumna in vivo. Örvandi eiginleikar blýmótefnanna voru sannreyndir í blönduðu eitilfrumuviðbragðsprófi.

Að auki höfum við einkennt tjáningu CD27 úr mönnum í erfðabreyttum músum, valmódel sem nú er notað fyrir áframhaldandi in vivo tilraunir til að meta æxlisvirkni valinna leiðandi mótefna sem eitt efni eða í samsetningu með öðrum ónæmismeðferðum. Að lokum hefur binding and-CD27 mótefnanna einkennst í mismunandi ónæmisfrumuhópum í blóði manna.

Ályktanir:

Við höfum einkennt og valið efnileg fullkomlega ónæmisörvandi örva and-CD27 einstofna mótefni úr mönnum sem hugsanlega leiðandi frambjóðendur ónæmismeðferðar til frekari þróunar.

Lögaðili sem ber ábyrgð á rannsókninni:

Kineta Inc.

Fjármögnun:

Kineta Inc.

Upplýsingagjöf:

T. Guillaudeux: Fjárhagslegir hagsmunir, persónulegur, aðalrannsakandi, starfsmaður: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: Fjárhagslegir hagsmunir, persónulegt, fullt eða hlutastarf: Kineta, Inc. S. Iadonato: Fjárhagslegir hagsmunir, persónulegir, stjórnarmaður: Kineta, Inc.

Bakgrunnur:

Þreffalt neikvætt brjóstakrabbamein (TNBC) er vel þekkt ónæmisvaldandi æxli, en samt er æxlisörumhverfi þess (TME) þétt pakkað af ónæmisbælandi cýtókínum eins og interleukin 10 (IL-10), æxlisdrep-alfa (TNF- a), og átfrumnaflæðishemjandi þáttur (MIF). Ónæmisbælandi eiginleikar TNBC TME virka sem alvarleg hindrun á hvaða ónæmismeðferðaraðferð sem er. Sem betur fer hafa nýlegar rannsóknir sýnt að verkfræðileg lífefni geta stýrt ónæmisferlum, hvort sem ónæmisörvandi sameindir voru til staðar eða ekki. Þetta vakti aukinn áhuga á notkun vandlega hannaðra lyfjalausra nanóagna (NP).

Hins vegar geta eðlisefnafræðilegir eiginleikar samsettra lífefna haft áhrif á hvernig þau hafa samskipti við ónæmisfrumur sem leiða til aukinnar eða minnkaðrar ónæmissvörunar. Kítósan er fjölhæft lífefni með margvísleg líflæknisfræðileg notkun. Ónæmisbætandi og krabbameinshemjandi eiginleikar Chitosan njóta vaxandi vinsælda. Blendingar kítósan-lípíð nanóagnir (CL-NP) innihalda kosti bæði fjölliða og lípíð-undirstaða NPs. Þessi rannsókn miðar að því að kanna áhrif samspils eðlisefnafræðilegra eiginleika á getu CL-NPs til að móta ónæmisbælandi umhverfi TNBC.

Aðferðir:

CL-NPs með mismunandi eiginleika voru framleidd með jónískum hitabeltishlaupi. MDA-MB-231 frumur voru ræktaðar og meðhöndlaðar með CL-NP. Tjáning IL-10, TNF-a og MIF var magngreind með q-RTPCR.

Niðurstöður:

CL-NP með samræmda stærðardreifingu og meðalþvermál < 200 nm tókst að búa til. Tjáningu IL-10, TNF-a og MIF hefur verið stjórnað á mismunandi vegu eftir kítósanstöðu (frítt vs mótað) og eðlisefnafræðilegum breytum CL-NPs (stærð og samsetning). Í MDA-MB-231 frumum sáust NP6 og NP7 sem sýndu hærra innihald kítósans yfir í lípíð draga verulega úr tjáningu IL-10, TNF-a og MIF samtímis.

Ályktanir:

Þessi rannsókn varpar ljósi á nýtt ónæmisbælandi hlutverk NP-myndaða kítósans sem reyndist hafa bein áhrif á eðlisefnafræðilega eiginleika þess. Engu að síður, þessi rannsókn táknar innri möguleika lyfjalausu NPs til að móta TME umhverfi TNBC sjúklinga.

Lögaðili sem ber ábyrgð á rannsókninni:

Höfundarnir.

Fjármögnun:

STIFA styrkur (nr. 43254) styrkir þetta starf.

Upplýsingagjöf:

Allir höfundar hafa ekki lýst yfir neinum hagsmunaárekstrum.

Fyrsta í manna fasa rannsókn á SRF617, sem er öflugur hemill á virkni CD39, sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð, hjá sjúklingum (pts) með langt gengið æxli.

A. Patnaik1, I. Mehmi2, J. Strauss3, Y. Xing4, R. Jamal5, A. O'Neill6, AC Lake6, S. Koseoglu6, MC Warren6, JK. Chung6, A. Alika6, R. Lis6, D. Rasco1, AT Salawu7, W. Chow4, A. Spreafico7.

1 Department of Clinical Research, START San Antonio, San Antonio, TX, Bandaríkjunum; 2 Department of Clinical Research, The Angeles Clinic & Research Institute, Los Angeles, CA, Bandaríkjunum; 3 Department of Clinical Research, Mary Crowley Cancer Research Center, Dallas, TX, Bandaríkjunum; 4 Department of Clinical Research, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, Bandaríkjunum; 5 Department of Medical Oncology and Heatology, Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Montreal, QC, Kanada; 6 Department of Clinical Development, Surface Oncology, Cambridge, MA, Bandaríkjunum; 7 deild læknisfræðilegra krabbameins- og blóðsjúkdómafræði, Princess Margaret Cancer Center, Toronto, ON, Kanada.

Bakgrunnur:

CD39, lykiladenósín ás ensím sem brýtur niður utanfrumu adenósín þrífosfat (ATP), er uppstýrt í æxlisörumhverfinu (TME). Hömlun á virkni CD39 dregur úr adenósíni og eykur ATP gildi innan TME, sem breytir ónæmisbælandi TME í bólgueyðandi umhverfi. SRF617 er rannsókna, fullkomlega manna, and-CD39 mótefni sem binst CD39 og hindrar hugsanlega ensímvirkni þess.

Aðferðir:

Pts með langt gengnir solid æxli voru skráðir í 1. stigs skammtaaukningarrannsókn á SRF617 (NCT04336098) til að staðfesta bráðabirgðaöryggi sem einlyfjameðferð sem og í samsettri meðferð með gemcitabin ásamt nab-paclitaxel (GA) eða pembrolizumab (P) og til að finna skammta sem henta fyrir einlyfjameðferð og samsettar stækkunarárgangar. SRF617 var gefið í bláæð Q2W. Klínískar niðurstöður voru metnar með RECIST v1.1 og SRF617 lyfjahvörf og PD greiningar voru gerðar. Vefjasýni fyrir og á meðferð voru tekin í undirmengi punkta til að meta 39-ákveðna ATPase virkni CD.

Niðurstöður:

Frá og með 07. sept. 2021 voru 55 stig skráðir í prufu: aldursbil 20-80y; 64 prósent konur, 36 prósent karlar; 44 prósent ECOG 0, 56 prósent ECOG I; 37 í einlyfjameðferð, 9 í SRF617 plús P og 9 í SRF617 plús GA. Miðgildi rannsóknarinnar var 10 vikur í hverjum hópi. Algengustu aukaverkanirnar (TEAE) í einlyfjameðferð voru þreyta (35 prósent), ógleði (22 prósent) og hægðatregða (19 prósent). Algengustu TEAE í P hópnum voru kláði (33 prósent), niðurgangur, vöðvaverkir, blóðleysi, hósti og svimi (22 prósent, hvert um sig) og í GA hópnum þreyta (56 prósent), blóðleysi, ógleði og minnkun daufkyrninga og blóðflagnafjöldi (44 prósent, hvor). Engar DLTs hafa sést. Einlyfjameðferð RP2D var 1400 mg Q2W. Ein pólitík með krabbamein í brisi í GA hópnum, sem var áður með FOLFIRINOX, var með staðfesta hlutasvörun. PK er línulegt og hefur sterka fylgni við PD markmiðsnotkun.

Ályktanir:

Bráðabirgðagögn sýna að SRF617 þolist vel í skömmtum sem halda uppi fullri marknotkun allan skammtabilið, sem styður upphaf stækkunarhópa. Kynnt verða uppfærðar öryggisupplýsingar, þar á meðal valinn(a) skammta/skammta fyrir stækkaða samsetningu, klínískar niðurstöður, lyfjahvörf/PD og greiningar á vefjasýni.

Auðkenning klínískrar rannsóknar:

NCT04336098.

Ritstjórnarviðurkenning:

Ritstjórnaraðstoð var veitt af Phillips Gilmore Oncology Communications.

Lögaðili sem ber ábyrgð á rannsókninni:

Surface Oncology, Cambridge, MA, Bandaríkjunum.

Fjármögnun:

Surface Oncology, Cambridge, MA, Bandaríkjunum.

Upplýsingagjöf:

A. Patnaik: Fjárhagslegir hagsmunir, stofnanalegir, aðrir, heiðursverðlaun: Texas Society of Clinical Oncology (TxSCO); Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, ráðgjafarhlutverk: Bayer; Fjárhagslegir hagsmunir, persónulegir, ráðgjafarhlutverk: Bristol Myers Squibb; Fjárhagslegir hagsmunir, persónulegir, ráðgjafarhlutverk: Genentech/ Roche; Fjárhagslegir hagsmunir, persónuleg og stofnanaleg, ráðgjafarhlutverk og rannsóknarfjármögnun: Merck; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, ráðgjafarhlutverk: Novartis; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, ráðgjafarhlutverk: Seattle Genetics; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, ráðgjafarhlutverk: Silverback Therapeutics; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: AbbVie; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Arcus Ventures; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnanir, fjármögnun eða rannsóknir: Astellas Pharma; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Corvus Pharmaceuticals; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Exelixis; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Five Prime Therapeutics; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Fochon Pharmaceuticals; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Fjörutíu og sjö; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Infinity Pharmaceuticals; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Klus Pharma; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Lilly; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Livzon; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Pfizer; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Pieris Pharmaceuticals; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Plexxikon; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Surface Oncology; Fjárhagslegir hagsmunir, stofnana, fjármögnun, til rannsókna: Symphogen; Fjárhagsmunir, stofnana, fjármögnun.

For more information:1950477648nn@gmail.com