Ný innsýn og hugsanleg meðferðarmiðun á CB2 kannabisviðtaka í miðtaugakerfi 3. hluti

4.1.5. CB2R-ECS í einhverfurófsröskun (ASD)

Með nýlegum framförum í rannsóknum á kannabis og kannabínóíðum, ásamt aukinni viðurkenningu á kannabislyfjum, hafa kannabisefni verið samþykkt við barnasjúkdóma, þar á meðal flogaveiki, eins og fjallað er um hér að neðan, og við einhverfurófsröskun (ASD).

Flogaveiki er alvarlegur taugasjúkdómur. Á meðan á sjúkdómnum stendur munu sjúklingar ekki aðeins verða fyrir líkamlegum og sálrænum áhrifum heldur einnig skaða minni. Hins vegar ættum við að skoða þetta mál með jákvæðum og bjartsýnilegum hætti.

Fyrst þurfum við að skilja hvað flogaveiki er. Einfaldlega sagt, flogaveiki er óeðlileg rafvirkni í heilanum sem stafar af því að taugafrumur í heilanum missa eðlilega tíðni. Þetta getur leitt til margvíslegra einkenna eins og meðvitundarleysis, krampa, sjóntruflana o.fl. Tilvik flogaveiki hefur oft áhrif á líf og störf sjúklinga sem hefur mikil áhrif á minni þeirra. Hins vegar ættum við að gera okkur grein fyrir því að þetta er aðeins tímabundin áhrif flogaveiki á heilastarfsemi og það þýðir ekki að flogaveiki valdi varanlegu minnistapi.

Í öðru lagi verðum við að hafa í huga að hægt er að draga úr minnisvandamálum hjá flogaveikisjúklingum. Reyndar geta sum lyf og önnur meðferð hjálpað til við að stjórna einkennum og þar með hjálpað sjúklingum að varðveita minni sitt. Að auki geta flogaveikisjúklingar einnig notað ýmsar aðferðir til að æfa heilann og bæta minnið. Lærðu til dæmis nýja hluti, spilaðu lestur, stafsetningu og minnisleiki og fleira. Örvun heilans með þessum aðgerðum getur stuðlað að taugamótatengingum og þar með aukið minnisvirkni.

Að lokum verðum við að hjálpa fólki með flogaveiki að horfast í augu við lífið á jákvæðan og bjartsýnan hátt. Þó að flogaveiki geti haft einhver áhrif á minni þeirra er það ekki vandamál sem þeir geta ekki sigrast á. Margt fólk með flogaveiki heldur áfram að lifa farsælu lífi, með frábærum störfum og samböndum. Við ættum að hvetja þá og láta þá vita að þeir geti náð draumum sínum.

Til að draga saman þá er samband á milli flogaveiki og minnis, en það þýðir ekki að flogaveiki verði til þess að þú missir minnið. Þess í stað ættum við að vinna virkan að því að draga úr einkennum og efla minnisfærni flogaveikisjúklinga og hjálpa þeim þar með að komast undan áhrifum sjúkdómsins og lifa virku, heilbrigðu og farsælu lífi. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

ASD byrjar snemma í æsku og versnar ævilangt. Það einkennist af lélegri félagslegri færni, skort á samskiptum, auk staðalímyndarhegðunar [111]. TheECS gegnir mikilvægu hlutverki í ASD. Endurskoðun á hlutverki ECS í einhverfu kom í ljós að endókannabínóíð merki gegna lykilhlutverki í mörgum heilsu manna og sjúkdómum í miðtaugakerfi [112].

Hins vegar eru takmarkaðar heimildir, forklínískar og klínískar, um hlutverk CB2Rs í ASD. CB2Rs voru einnig skilgreind sem mögulegt skotmark fyrir einhverfu í frumrannsóknum. Reyndar, í fyrri rannsóknum okkar, í litla heila BTBR T + tF/J, músamódel af ASD, greindum við frá auknu stigi CB2A mRNA tjáningar, en ekki af theCB2BR, erfðaskráningum ísóformum [15].

Stýrð rannsókn á ASD sem gerð var á einhverfum börnum sýndi að genatjáning fyrir CNR2 en ekki CNR1 var uppstillt í einkjarna frumum í útlægum blóði (PBMC). Niðurstaðan benti til þess að tjáning CNR2 gena væri marktækt meiri hjá einstaklingum með ASD samanborið við viðmið. Að auki var genatjáning fyrir eitt af ensímunum sem bera ábyrgð á myndun endocannabinoidanandamide (NAPE-PLD) marktækt minni hjá einstaklingum með ASD.

Þetta gæti hafa valdið aukningu á CB2R sem stafar af lækkun á AEA nýmyndun, sem gæti bent til minnkaðs ECS tón í ASD [113]. Þó að það sé margþætt og meint tengsl á milli ECS við ASD, þá eru engin traust lífmerki. Aðrir eru í auknum mæli sannfærðir um að læknisfræðileg kannabismeðferð geti gefið kannabisviðbragðsefni og að ECS geti breyst í ASD. Hins vegar, rannsóknir okkar með því að nota BTBR T + tF / J og önnur forklínísk múslíkön treysta á lýsingu á hegðunarbreytingum [15].

Það er skortur á grunnrannsóknum og klínískum rannsóknum, þó að fyrri rannsóknir okkar gætu stutt þróun kannabisefna sem miða að ECS íhlutunum. Það er stuðningur við slíka skoðun, þar sem ECS íhlutirnir veita CB2R taugaónæmisbælandi markmið fyrir ASDs [114].

Það er mikilvægt að fleiri grunnrannsóknir og klínískar rannsóknir verði gerðar og tilraunir geta leitt í ljós að orsök ASD, sem felur ekki aðeins í sér fjölerfðafræðilega áhættuþætti heldur einnig umhverfisþætti taugaþroska í móðurkviði. Með aukinni þekkingu á breytingu á ECS í ASD, krefst fyrstu léttir á ASD einkennum rannsóknir til að ganga úr skugga um notkun kannabis og kannabínóíða sem mótar ECS í ASD.

4.1.6. CB2R-ECS í átröskunum

Það er vel þekkt að ECS breytir matarlyst - grundvöllur viðbótar notkunar kannabínóíða til að vinna gegn AIDS cachexia - og stjórnar umbrotum glúkósa í brisi og lifur. "Sykursýki" vísar til sambandsins á milli sykursýki og offitu.

Jafnvel þótti leiðandi orsök þessarar efnaskiptaröskunar vera lélegur lífsstíll, sykursýki er að hluta til tengt ECS merkjum í fitu og efnaskiptum. Þetta bendir til þess að vanstjórnun á ECS í þörmum og breytt magn PCB-efna tengist offitu og efnaskiptaheilkenni. Lífeðlisfræðilegt hlutverk ECS í meltingarvegi, fitumyndun og fitumyndun veita vaxandi tengingu í truflun á starfsemi ECS við offitu , efnaskiptaheilkenni og aðrar truflanir í jaðri.

Algengustu átröskunirnar areanorexia nervosa (AN) og lotugræðgi (BN), sem sýna óeðlilega matarhegðun sem almennt leiðir til alvarlegrar fæðutakmarkana ásamt ofáti og uppköstum, án marktækra breytinga á líkamsþyngd í BN og stórkostlegs líkamsþyngdartaps. AN [111].

Sýnt hefur verið fram á að undirstúku eCBs móta matarhegðun hjá dýrum og mönnum og gefa þannig til kynna hlutverk ECS í meinalífeðlisfræði átröskunar [115,116]. Í rannsókn sem gerð var á 20 konum með AN, 23 konum með BN og 26 heilbrigðum konum, var magn CB1R og CB2R tjáningar skoðað. Rannsóknin fann engan mun á CB2R mRNA gildum í blóði AN og BN sjúklinga í samanburði við samanburðarhópa, en enginn marktækur munur á milli hópanna tveggja [117,118].

Enn sem komið er er aðeins ein rannsókn á erfðafræðilegum tengslum manna til að bera kennsl á hvort CNR2genið tekur þátt í átröskunum [119]. Alls tóku 204 einstaklingar með átröskun (94 AN og 111 BN) og 1876 heilbrigðir japanskir ​​sjálfboðaliðar þátt í rannsókninni.

Nafnlaus CNR2 fjölbreytni reyndist vera tengd bæði AN og BN. R-samsætan er töluvert algengari hjá fólki með átröskun en í samanburðarhópi, samkvæmt niðurstöðunum. Ennfremur var engin breyting á samsætutíðni milli sjúklinga með AN og BN þegar þeir voru aðskildir. Rannsóknirnar sýna tengsl á milli CB2R og átraskana þegar þær eru teknar saman, en frekari rannsókna er þörf til að staðfesta þessar niðurstöður.

4.2. Hugsanlegt hlutverk CB2R í tauga- og taugahrörnunarsjúkdómum

4.2.1. CB2R-ECS við Alzheimerssjúkdóm (AD)

Vegna taugavarnarhlutverks CB2Rs í miðtaugakerfissjúkdómum með taugabólgulífmerkjum hefur verið áhugi og áhersla á möguleika þess að miða á CB2R í Alzheimerssjúkdómi (AD) í nokkrum dýralíkönum af AD. AD einkennist af óeðlilegri uppsöfnun -amyloid (A) í senile plaques í heilanum, sem veldur vitrænni skerðingu, minnistapi og hegðunarbreytingum vegna taugahrörnunar og bólgu [120].

Rannsóknir sýna að sýnt hefur verið fram á að ECBs lækka A-framkallaða örvunarörvun og taugabólgu [121-123]. Nýlega hafa CB2Rs vakið athygli í rannsóknum á AD vegna tjáningar þeirra í ónæmisfrumum og aukinnar tjáningar við bólgu. Rannsóknir sýndu að það er aukin tjáning á CB2R í heilavef hjá AD sjúklingum og músalíkönum sem tjá sjúkdómsvaldandi afbrigði amyloid forverapróteinsins (APP) [121,124,125].

Fyrri rannsóknir sýndu að erfðafræðileg eyðing CB2Rs jók Iba1 litun og versnaði leysanlegt A42 og skelluútfellingu [126], sem gefur til kynna að CB2Rs gegni lykilhlutverki í að koma í veg fyrir amyloid plaque meinafræði í AD [127]. Hjá músum bætti gjöf JWH-133 vitræna skerðingu, hamlaði taugabólgu og oxunarálagi, minnkaði tau offosfórun, olli æðavíkkun [128,129] og jók upptöku glúkósa, sem gefur til kynna að CB2R örvar gætu verið notaðir sem nootropics [130].

Nýleg rannsókn sem metur hlutverk AEAanalog-N-linoleyltyrosine (NITyr) í APP/PS1 músum sem líkja eftir AD líkaninu sýndi að NITyr verndaði taugafrumur gegn A áverka, sem er aðallega miðlað af CB2Rs [131]. Athyglisvert Rivas-Santisteban o.fl. [132] sýndi fram á að CB2R virkjun slökkti á NMDA viðtakamiðluðum merkjum í aðal taugafrumum í hippocampal frá APPSw/Indmice líkani af AD, sem bendir til hlutverks CB2Rs í AD meingerð. Að auki, í ADmodel músum, kom í ljós að CB2R virkjun með JWH -015 bætir auðþekkjanleika nýrra hluta á sama tíma og hún stjórnar taugabólgu sem miðlað er af míkróglia og flækjustigi á svæðissértækan hátt (Li o.fl., 2019) [133] .

Inngjöf 1-((3-bensýl-3-metýl-2,3-díhýdró-1-bensófúran-6-ýl) karbónýl) píperídín utan meltingarvegar (MDA7), nýr sértækur CB2R örvi, hamlaði virkjun örfrumna og stjarnfrumna, minnkaði tjáningarstig CB2R, jók úthreinsun A og bætti skilning og minni í AD módelum nagdýra [134,135]. Í ýmsum in vitro og í vivo AD líkön, CB2R virkjun dró úr magni taugaeitrunarþátta og bólgueyðandi miðla sem framleidd eru af hvarfgjörnum stjarnfrumum og örfrumum, örvaði útbreiðslu og flæði örvera og minnkaði A gildi [136-138].

Þrátt fyrir mikið magn af sönnunargögnum fyrir þátttöku CB2R við að draga úr og vinna A í múslíkani af AD, er erfitt að ákvarða lækningalegt gildi lyfja sem byggjast á kannabis í AD [139]. Sumar skýrslur sýna að mýs með CB2R skort sýndu minnkun á smáglíafrumum og átfrumum, minnkað tjáningarmagn bólgueyðandi cýtókína í heila, minnkað þéttni leysanlegs A 40/42 og bætt vitsmuna- og námsbrest [121]. Í nokkrum klínískum rannsóknum eru misvísandi skýrslur um möguleika CB2R bindilsins í AD, og ​​frekari rannsókna er nauðsynleg til að ákvarða hugsanlegt hlutverk CB2Rs í mönnum og dýralíkönum AD.

4.2.2. CB2R-ECS við Parkinsonsveiki (PD)

Fyrri rannsóknir bentu til breytinga á ECS sérstaklega með samspili dópamínvirka kerfisins og eCBs í grunnhnoðhnoðum í tengslum við hreyfitruflanir, eitt af einkennum Parkinsonsveiki (PD). PD er hreyfiröskun sem einkennist af hrörnun dópamínvirkra taugafrumna, sem leiðir til hreyfitruflana [140,141].

Framgangur sjúkdóms einkennist af bólgu í gegnum virkjun microglia [142] og aukningu á cýtókínum [143,144]. Uppsafnaðar vísbendingar benda til þess að það sé mikill möguleiki fyrir ECS að veita taugavörn gegn bráðum eða langvinnum taugahrörnunarsjúkdómum [145-149]. CB2R gildi voru marktæk hækkuð í dýralíkönum af PD og rannsóknum á PD sjúklingum eftir slátrun og þessi aukning var í marktækri fylgni við aukningu á örvunarörvun, sem gefur til kynna hugsanlegt hlutverk CB2Rs í PD [61,150]. Rannsóknir sýndu lækkun á CB2Rs í substantia nigraand hippocampus þremur vikum eftir 1-metýl-4-fenýl-1,2,3,6-tetrahýdrópýridín (MPTP) inndælingu í músum með Parkinsons heilkenni af völdum MPTP.

Að auki hefur verið sýnt fram á að AM1241, þessi sérhæfði CB2R örvi, endurnýjar DA taugafrumur eftir taugaeiturhrif MPTP meðferðar [145]. Ennfremur sýndu mýs sem skorti CB2R aukna virkjun örfrumna og mun ákafari hnignun á týrósínhýdroxýlasa (TH)-innihaldandi nigral taugafrumum í dýralíkönum af PD [150], sem studdi hugsanlegt taugavarnarhlutverk CB2Rs. Í dýralíkönum af PD, ∆9-THCV, CB2R örvi, minnkaði hreyfihömlun af völdum 6-hýdroxýdópamíns (6-OHDA) og taps á TH-jákvæðum taugafrumum af völdum 6-OHDA sárs í substantia nigra eftir bráða og langvinna gjöf, í sömu röð. Hins vegar var CB2R illa stjórnað í substantia nigra rottanna sem svar við 6-OHDA.

Aftur á móti sýndi substantia nigra músanna sem hafði verið sprautað með lípópólýsykru (LPS) meiri uppstjórnun á CB2Rs. Höfundarnir benda til þess að ∆9-THCV valdi varðveislu TH-jákvæðra taugafrumna, líklega vegna þátttöku CB2Rs [151]. Í annarri rannsókn voru verndandi áhrif JWH -015 gegn MPTP-völdum nigrostriatal hrörnun og bælingu örvunar/íferðar örvöðva með virkjun CB2Rs [152] þátt. Að auki sýna skýrslur að BCP dró úr oxunarálagi og taugabólgu, hindraði gliosis og bólgueyðandi cýtókínlosun og lækkaði nigrostriatal hrörnun í rótenóni (ROT) framkölluðu dýralíkani af PD [153].

Eins og forklínískar rannsóknirnar, sýndu klínískar rannsóknir að tjáning CB2Rs í mismunandi heilafrumum er uppstillt hjá PD sjúklingum. Ein rannsókn sýndi fram á að CB2Rs eru hækkuð í míkróglafrumum sem eru ráðnar og virkjaðar á skemmdum stöðum í substantia nigra sjúklinga með PD samanborið við viðmiðunarþega [150]. Í annarri rannsókn sáu höfundarnir að CB2R var staðsett í taugafrumum sem innihalda TH í substantia nigra í marktækt lægra magni hjá PD sjúklingum samanborið við viðmiðunarhópa [154]. Þannig getur CB2R verið efnilegt lyfjafræðilegt markmið til að lina Parkinsons einkenni og hægja á sjúkdómsþróun í Parkinsonsveiki.

4.2.3. CB2R-ECS við Huntington sjúkdóm

Huntingtons sjúkdómur (HD) er taugahrörnunarsjúkdómur sem orsakast af útþenslu á CAG triplet endurtekningu (cytosine-adenine-guanine) í geninu sem kóðar prótein huntingtin (Htt), sem leiðir til vitrænnar hnignunar og óeðlilegra hreyfihreyfinga (chorea) [1.155 ]. Eins og er, er engin árangursrík meðferð við HD, og ​​þörfin fyrir ný meðferðarmarkmið er að aukast [1]. Vegna þess að ECS er mikið í basal ganglium, getur virkjun eða hömlun á ECS boðleiðinni haft mikil áhrif á hreyfisvörun [156], og CB2R er að koma fram sem nýtt meðferðarmarkmið fyrir meðferð og snemmbúna greiningu á HD [157]. Í erfðabreyttu R6/2, CAG endurtekinni lengd Huntingtonchorea múslíkansins, var sýnt fram á að CB2R tjáning væri hækkuð í hippocampus, heila, striatum og litla heila [158].

Rannsóknir komust einnig að því að mýs sem skorti CB2Rs voru næmari fyrir malónati en samanburðarhópurinn. Að auki sýndu mýs með skort á CB2R aukið upphaf hreyfibilunar og aukna alvarleika [159,160]. Tjáning CB2R var aukin í striatal microglia í erfðabreyttu múslíkani af HD og sjúklingum. Að auki, erfðafræðileg brottnám CB2R versnaði HD og gjöf CB2R-sértækra örva minnkaði taugahrörnun striatal með örglíavirkjun [161]. Samanlagt gætu CB2R verið hugsanlegt skotmark og efnasambönd sem virkja CB2R sértækt gætu verið notuð sem hugsanlegt meðferðarefni við meðhöndlun á HD.

4.2.4. CB2R-ECS við MS

Multiple sclerosis (MS) er sjálfsofnæmissjúkdómur sem einkennist af bólgu, taugahrörnun og afmýleningu taugafrumna án árangursríkrar meðferðar [162], og rannsóknir sýndu hlutverk CB2Rs í bólgusjúkdómum sem tengjast MS [157,163]. Örvun var tengd CB2R. oftjáning í tilrauna sjálfsofnæmisheilabólgu (EAE) dýralíkani af MS [164]. HU-308, CB2R-sértæki örvarinn, dró einnig verulega úr EAE einkennum, axonal tapi og örvunarörvun við inntöku [165]. O-1966, CB2R örvandi, reyndist einnig draga úr innrás ónæmisfrumna, draga úr veltingi hvítra frumna og viðloðun við öræðar í heila og bæta taugafræðilega virkni í kjölfar móðgunar á EAE framvindu [166].

Viðbótarrannsóknir sem gerðar voru með EAE dýralíkönum sýndu fram á að BCP hamlar marktækt microglial frumur, CD4+ og CD8+ T eitilfrumur og frumufrumur, dregur úr axonaldemyelinization og mótar Th1/Treg ónæmisjafnvægi með virkjun CB2Rs [167] . Maresz o.fl. [164] greindi einnig frá því að CB2R tjáning með T-frumum í heila minnkaði EAE tengda bólgu. Ennfremur, meðan á EAE stóð, sýndu CB2R-skortur T-frumur í miðtaugakerfi minnkaða frumufrumu, aukna útbreiðslu og aukna framleiðslu á bólgusýtókínum, sem leiddi til alvarlegra klínískra sjúkdóma. Theiler músa heila- og mergbólguveiru-afvöldum afmýlingarsjúkdómi (TMEV-IDD), sem líkir eftir miðtaugaafmýkingin sem á sér stað í MS, er annað dýralíkan af MS [168]. Hjá TMEV-IDD músum sýndu CB1R og CB2R örvar aukinn klínískan ávinning með ónæmisbælandi og bólgueyðandi aðferðum [169,170], sem er önnur sönnun fyrir hlutverki CB2R í MS. Postmortem og klínískar rannsóknir sýndu einnig þátttöku CB2Rs í MS. Tengsl milli CB2R rs35761398 (Q63R) fjölbreytileika og MS fundust í rannsókn sem gerð var á samtals 100 íranskum MS sjúklingum og 100 heilbrigðum viðmiðunarhópum [171].

Vísbendingar benda til þess að MS-sjúklingar hafi sýnt marktækt aukna CB2 tjáningu í B frumum, en ekki í T eða NK frumum [172]. Yiangouet al. [173] benti til hærra magns örfrumna í mænusýnum eftir mortem af mönnum. Vísbendingar leiddu í ljós að T eitilfrumur, stjarnfrumur og báðar æða- og virkar örfrumurnar tjáðu einnig CB2R í heilavef eftir slátrun frá MS gjöfum [174]. Þessar niðurstöður benda til þess að CB2R gegni taugaverndandi virkni í MS meinafræði og miðun á CB2R gæti hjálpað til við að meðhöndla einkenni og taugafræðileg vandamál hjá MS sjúklingum.

4.2.5. CB2R-ECS í Amyotrophic Lateral Sclerosis

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) er hrörnunarsjúkdómur sem hefur áhrif á heilaberki, heilastofn og hreyfitaugafrumur í mænu. Rýrnun bæði efri og neðri hreyfitaugafrumna er aðaleinkenni framvindu sjúkdómsins [121,175]. Sýnt hefur verið fram á þátttöku CB2Rs í ALS með mismunandi rannsóknum. Lækkun á hrörnun hreyfitauga og varðveislu hreyfivirkni í ALS kom fram eftir sértæka virkjun CB2R í dýrum [176-178]. TDP-43 erfðabreyttar mýs og rannsóknir eftir mortem sýna að það er uppstjórnun á CB2Rs í virkum örverufrumum [173,179]. Rannsóknir sýndu einnig að lifunarbil eftir upphaf ALS jókst um 56% eftir gjöf CB2R örva AM1241, sem hófst við upphaf einkenna [176]. Að auki, Kim o.fl. [177] greindi frá minnkun á einkennum sjúkdómsframvindu þegar AM1241 var gefið eftir upphaf einkenna í anALS músalíkani (hSOD1(G93A) erfðabreyttum músum. Önnur rannsókn sem gerð var til að meta taugaverndandi áhrif lyfsins Sativex® sem byggir á jurtókannabínóíðum með því að nota SOD1G93A , tilraunalíkan af ALS, sýndi marktæka aukningu á CB2Rs [180]. Allar þessar vísbendingar benda til þess að CB2R gegni hlutverki í að koma í veg fyrir framgang ALS. Þess vegna gæti CB2R talist vænlegt markmið fyrir meðferðaraðferðir í ALS.

4.2.6. CB2R-ECS í flogaveiki

Flogaveiki er algengur taugasjúkdómur sem hefur áhrif á meira en 70 milljónir einstaklinga um allan heim. Þau flogaveikilyf sem nú eru fáanleg geta ekki stjórnað flogaveikilyfjum hjá meirihluta sjúklinga [181], og þess vegna er þörf á nýjum lækningalegum markmiðum fyrir áhrifarík flogaveikilyf. Það eru vísbendingar um hlutverk ECS flogaveiki [182.183] og rannsóknir sýndu að CBD var árangursríkt við meðferð á flogaveikiflogum í forklínískum [184] og klínískum rannsóknum [185,186]. Hlutverk CB2Rs í flogaveikiflogum hefur verið skjalfest í öðrum rannsóknum [33,187]. Rannsókn sýndi að sértæki CB2R mótlyfið AM630 hamlaði palmitóýletanólamíð (PEA)-framkallaða aukningu á biðtíma floga og minnkaði lengd floga í bráðum pentýlenetetrazol (PTZ) rottuflogalíkani [188]. Að auki fannst gjöf BCP til að bæta flogavirkni í músamódeli [189]. Þrátt fyrir vísbendingar sem sýna hlutverk CB2Rs við að stjórna flogaköstum hjá dýrum, fundu fáar rannsóknir hugsanleg tengsl milli virkjunar CB2Rs og stjórn á flogum. Í rannsókn sem notaði HU-308, CB2R sértækan örva, sýndi HU-308 ekki krampastillandi áhrif og AM630 jók alvarleika floga [190]. Þar að auki jók CB2R örvandi AM1241 styrkleika krampa í PTZ líkani [191], og AM630 og SR144528 geta aukið næmi fyrir krampa [190]. Rannsóknir á erfðabreyttum músum leiddu í ljós að CB2R knockout mýs sýna aukið næmi fyrir flogaveiki og minnkun á CB2R virkni tengdist auknu næmi [192]. Samanlagt styðja uppsafnaðar vísbendingar þátttöku CB2Rs í meinafræði flogaveikifloga. Aukin tjáning CB2Rs í heilanum við ýmis sjúkdómsástand, þar á meðal flogaveiki, gerir þau að mikilvægu skotmarki fyrir taugavörn, og þess vegna gætu CB2Rs þjónað sem hugsanlegt skotmark til meðferðar á flogaveiki.

4.2.7. CB2R-ECS við áverka heilaskaða

Áverka heilaáverka (TBI) stafar af vélrænni áverka í heila sem leiðir til myndunar blóðæxla sem að lokum leiðir til langtíma fylgikvilla og dauða [193]. Vísbendingar sýna þátttöku CB2Rs í að móta meinalífeðlisfræði TBI. Rannsóknir þar sem notaðar voru CB2R örvandi, O-1966, í músum með TBI bentu til þess að gjöf O-1966 dró úr truflun á blóð-heilaþröskuldi og taugafrumumyndun [194] og framkallaði bráð taugaverndaráhrif [195] , sem styður hlutverk CB2Rs í stjórnun TBI. Það eru einnig skýrslur sem sýna aukningu á tjáningu CB2Rs í músum með TBI í tengslum við bjúg í taugakerfi. Í þeirri rannsókn fundu höfundar jákvæða fylgni milli tjáningar CB2R og TBI [59]. Í annarri rannsókn sem miðar að því að meta hugsanleg áhrif CB2R örva, HU-910og HU-914, í meinafræði TBI í músum, Magid o.fl. [196] sýndi aukna taugavörn og endurheimt taugahegðunar. Í nýlegri rannsókn verndaði hinn sértæki CB2R örvi, JWH133, hvíta efnisskaða með PERK merkjum í rottum líkani af áverka heilaskaða [197].

5. Ályktanir og framtíðarmeðferðarsjónarmið

Að afhjúpa goðsögnina um að CB2R sé aðeins að finna í „jaðrinum“ og fjarvera vímuefnaáhrifa þessara viðtaka jók verulega áhugann á rannsókn á þessum viðtökum sem meðferðarmarkmiði í taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum. Eins og er, getum við ekki verið fullkomlega ánægð með að hluta til árangursríkar meðferðir fyrir flestar þessara sjúkdóma, og þess vegna er þörf á frekari rannsóknum á nýjum lækningalegum markmiðum sem nota nýjar aðferðir, þar á meðal gervigreind (AI), sem gætu haft betri spá og meðferðarárangur með lágmarks skaðlegum áhrifum.

Hröð sprenging kannabisrannsókna gæti einnig umbreytt núverandi landslagi með því að nota in vitro og in vivo tækni sem mun auka skilning okkar á hugsanlegu hlutverki CBR í taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum. Þrátt fyrir nýlegar framfarir hefur afturköllun FAAH-hemils í klínískum rannsóknum og skaðleg áhrif vegna CB1R mótlyfsins gegn offitu valdið varúðaraðferðum í klínískum rannsóknum. Það er uppörvandi að klínískar rannsóknir sem miða að CB2R, og samþykki Matvæla- og lyfjaeftirlitsins (FDA) á nabiximólum við flogaveikiflogum, breyta miðunarþáttum CB2R-ECS í lyfjameðferð.

Niðurstöðurnar sem teknar voru með í þessari umfjöllun sýndu að CB2R eru mjög tjáð í taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum og að sértækir CB2R bindlar hafa vænleg áhrif á einkennameðferð þessara kvilla. Viðbótarrannsóknir eru nauðsynlegar til að meta þátttöku CB2R í þessum kvillum með því að nota allt úrval verkfæra sem eru tiltæk til að rannsaka CB2R og sértæka bindla þeirra í dýralíkönum sem og í stýrðum klínískum rannsóknum. Slíkar framtíðarrannsóknir verða að innihalda þýðingar- og klínískar snið og in vivo og in vitro líkön sem tjá CB2Rs úr mönnum. Ennfremur mun vandlega mat á aukaverkunum sem tengjast langvarandi meðferð á CB2R bindlum veita frekari innsýn í hugsanlegt hlutverk CB2Rs við að stjórna taugalífeðlisfræðilegum og hegðunarfræðilegum aðgerðum. af tengdum erfðafræðilegum fjölbreytni veita markmið fyrir meðferðaríhlutun í taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum. Reyndar hefur verið stungið upp á þéttleika eCB viðtaka og magn eCBs sem hugsanlegra lífmerkja í taugageðrænum kvillum.

Með auknum vísbendingum um að CB2R tengist heilanum, er hlutverk CB2R tauga-ónæmisáss í meinalífeðlisfræðilegum merkjum við þróun geðsjúkdóma tilefni til frekari rannsókna. Það er líka athyglisvert að ákvörðun kristalbygginga CB1R og CB2R sýnir yin-yang samband og virknisnið CB2R andstæðinga á móti CB1R örvum [43,133,198]. Þetta undirstrikar annað svæði þar sem CB1R og CB2R virðast líkleg til að vinna bæði sjálfstætt og/eða í samvinnu, og það mun njóta góðs af þróun mikilvægra læknisfræðilegra forrita. Það eru takmarkanir og áhyggjur varðandi notkun CB2R-lyfja við taugasjúkdómum, þar sem þau eru ríkulega tjáð í jaðrinum og geta haft útlægar aukaverkanir, á meðan þau geta verið gagnleg við miðtaugakerfissjúkdóma sem tengjast taugabólgu. 

Það skal áréttað að bein lyfjafræðileg eða erfðafræðileg meðhöndlun á ECS gæti valdið öðrum áhrifum en þau sem framleidd eru af fytókannabínóíðum. Ennfremur munu rannsóknir sem meta hin fjölmörgu efnasambönd í kannabis, ásamt terpenum og flavonoidum, auka skilning okkar á þessum náttúrulega eCBomein taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum og stuðla að nýjum lífmerkjum og meðferðarefnum.

Framlög höfunda: BGK leitaði í bókmenntum og skrifaði fyrstu og síðari uppkast handritsins. ESO hafði umsjón með og endurskoðaði handritið. HI og YH aðstoðuðu við bókmenntarannsóknir og við að skrifa handritið. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun: Háskólinn í Yamanashi og Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science studdu vinnu og samvinnurannsóknir Dr. Ishiguro og Dr. Horiuchi. Rannsóknin í hópi Dr. Onaivi ásamt Dr. Berhanu Kibret er studd af NIAAA-NIH styrk AA027909, William Paterson University, og deildarforseta CoSH, Dr. Venkat Sharma. CoSH sjóðirnir styrkja nemendur og dýrarannsóknarstofuna.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana: Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna: Á ekki við.

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa því yfir að ekki sé um hugsanlega hagsmunaárekstra að ræða.

Skammstafanir

6-OHDA, 6-hýdroxýdópamín; AC, adenýlýlsýklasi; AD, Alzheimerssjúkdómur; AEA, anandamíð; gervigreind, gervigreind; ALS, Amyotrophic lateral sclerosis; AN, lystarstol; APP, amyloid forveraprótein; ASD, einhverfurófsröskun; A, -amyloid; BCP, -caryophyllene;BN, lotugræðgi; CB1R, kannabis tegund 1 viðtaki; CB2R, kannabínóíð tegund 2 viðtaki; CBD, kannabídíól; CMS, langvarandi vægt streita; miðtaugakerfi, miðtaugakerfi; CPP, skilyrt staðval; D1R, dópamín tegund 1 viðtakar; EAE, sjálfsofnæmisheilabólgu; eCBome, endocannabinoidome; eCBs, endókannabínóíð; ECS, endocannabinoid kerfi; ERK, 1/2extracellular signal-reguled kínasi; FDA, matvæla- og lyfjagjöf; GIT, meltingarvegi; GPCR, G-prótein tengdir viðtakar; HD, Huntington sjúkdómur; JNK, Jun N-enda prótein kínasi; Kir, leiðréttir kalíumstrauma inn á við; LPS, lípópólýsykra; MAPK, mítógenvirkjaður próteinkínasi; MDA7, 1-((3-bensýl-3-metýl-2,3-díhýdró-1-bensófúran-6-ýl) karbónýl) píperidín; MPTP,1-metýl-4-fenýl-1,2,3,6-tetrahýdrópýridín; MS, MS, MS; NAc, nucleus accumbens; NITyr, N-línólýltýrósín; NMDA, N-metýl-D-aspartat; PD, Parkinsonsveiki; PEA, palmitóýletanólamíð; PI3K, fosfóínósíð 3-kínasi; PPI, forpúlshömlun; PTZ, pentýlentetrasól;ROT, rótenón; TBI, heilaáverka; TH, týrósín hýdroxýlasi; TMEV- IDD, Theiler murineencephalomyelitis veira-framkallaður afmýlingarsjúkdómur; VTA, ventral tegmental svæði; ∆9-THC,Delta-9-tetrahýdrókannabínól.

Heimildir

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endocannabinoid kerfi í taugahrörnunarsjúkdómum. J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endocannabinoidome sem hvarfefni fyrir non-euphoric phytocannabinoid virkni og truflun á örverum í þörmum í taugageðrænum kvillum. Samræður Clin. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [Krossvísun]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Kannabisviðtaka og bindlar þeirra. Prostaglandín Leukot. Essent. Feitur. Acids 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, ÉG; Glass, M. Endókannabínóíðkerfið er markmið fyrir meðferð á taugahrörnunarsjúkdómum. Br. J. Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Sameindalýsing á útlægum viðtaka fyrir kannabisefni. Náttúra 1993, 365,61–65. [Krossvísun]

6. Galiègue, S.; Mary, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Fur, G.; Casellas, P. Tjáning á miðlægum og útlægum kannabínóíðviðtökum í ónæmisvefjum manna og undirhópum hvítfrumna. Eur. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [Krossvísun]

7. Brúnn, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Klónun og sameindalýsing á rottum CB2 kannabínóíðviðtakanum. Biochim.Biophys. Acta (BBA) erfðauppbygging. Expr. 2002, 1576, 255–264. [Krossvísun]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rörrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Mat á kannabisefna CB2 viðtakasértækum mótlyfinu, SR144528: Frekari vísbendingar um fjarveru kannabínóíð CB2 viðtaka í miðtaugakerfi rotta. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [Krossvísun]

9. Poso, A.; Huffman, JW Að miða á kannabínóíð CB2 viðtakann: Líkan og byggingarákvarðanir CB2 sértækra bindla.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [Krossvísun]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Postsynaptic staðsetning CB2 kannabínóíðviðtaka í rottum hippocampus.Synapse 2008, 62, 944-949. [Krossvísun]

For more information:1950477648nn@gmail.com