Ný innsýn og möguleg meðferðarmiðun á CB2 kannabisviðtaka í miðtaugakerfi 1. hluti

Ágrip:

Endocannabinoid kerfið (ECS) er alls staðar nálægt í flestum vefjum manna og tekur þátt í stjórnun geðheilbrigðis. Þar af leiðandi tengist vanstjórnun þess taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum.

Endocannabinoid kerfið er kerfi efna sem eru til staðar í mannslíkamanum sem er svipað í samsetningu og kannabis, þess vegna heitir það. Þetta kerfi hefur mikilvægar aðgerðir í taugakerfinu, þar á meðal að viðhalda jafnvægi líkamans, stjórna tilfinningum, lina sársauka og fleira. Á sama tíma sýna rannsóknir að endókannabínóíðkerfið er einnig nátengt afköstum minnis.

Endocannabinoid kerfið tekur þátt í stjórnun efnaskipta og stjórnun taugaboðefna. Endocannabinoid kerfið hefur ákveðin áhrif á hvernig, hraða og tíma sem taugafrumur í heilanum senda upplýsingar. Meginhlutverk þess er að koma jafnvægi á stjórnun ýmissa líffæra í líkamanum. Með öðrum orðum, þegar jafnvægi í líkamanum er truflað, stíga endókannabínóíð inn til að hjálpa líkamanum að komast aftur í jafnvægisástand. Þessi eiginleiki getur einnig endurspeglast í minni manna.

Rannsóknir sýna að kannabisefni og ferli taugaendurnýjunar eru nátengd. Þess vegna, hjá fólki með ósnortið endókannabínóíðkerfi, munu heilafrumur gera við og endurbyggja upplýsingar hraðar og lifunartími heilafrumna gæti einnig lengt. Í þessu tilviki mun úrvinnsla fólks og minni á ýmsum upplýsingum batna að vissu marki.

Á sama tíma gegnir endókannabínóíð kerfið einnig ákveðnu hlutverki við að samræma skynjun mannlegrar rúmtíma og skammtímageymslu tíma. Rannsóknir sýna að endókannabínóíð gegna mikilvægu hlutverki við að samræma samfellda starfsemi fólks í tíma og rúmi. Þetta endurspeglast í hraða sjón-, heyrnar- og áþreifanlegrar skynjunar, viðgerð á skammtímageymslu og upplýsingasmíði.

Í stuttu máli er endókannabínóíðkerfið nátengt minni. Þó að það stjórnar jafnvægi líkamsstarfseminnar og samhæfir miðlun upplýsinga milli taugafrumna, gegnir það einnig jákvæðu hlutverki við að hjálpa minni fólks. Þess vegna getur hæfilegt magn af endókannabínóíðum gegnt ákveðnu hlutverki við að efla líkamlega heilsu og minni fólks. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu á Vita skammtímaminni hvernig á að bæta

Saman eru ECS og stækkað endocannabinoidome (eCBome) samsett úr genum sem kóðar fyrir CB1 og CB2 kannabínóíðviðtaka (CB1R, CB2R), endókannabínóíðum (eCBs), og efnaskiptaensímvélum fyrir myndun þeirra og niðurbrot. Virkjun CB1R tengist með skaðlegum áhrifum á miðtaugakerfið (CNS), sem hefur takmarkað lækningalega notkun lyfja sem binda þennan viðtaka.

Uppgötvun hins virka taugakerfis CB2R vakti nýja möguleika fyrir hugsanlega og örugga miðun á ECS til að meðhöndla miðtaugakerfissjúkdóma. Fyrri rannsóknir gátu ekki greint CB2R mRNA umrit í heilasjúkdómum og bentu til þess að CB2R væru ekki til í heilanum og væru álitnir útlægir viðtakar. Rannsóknir sem gerðar voru á hlutverki CB2R sem hugsanlegs lækningamarkmiðs til að meðhöndla mismunandi sjúkdóma leiddu í ljós hið mikilvæga meinta hlutverk CB2R í ákveðnum truflunum á miðtaugakerfi, sem krefst frekari klínískrar staðfestingar.
Þessi umfjöllun fjallar um nýlegar framfarir í hlutverki CB2R í taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum, þar á meðal, en ekki takmarkað við, kvíða, þunglyndi, geðklofa, Parkinsonsveiki (PD), Alzheimerssjúkdóm (AD), Huntingtonssjúkdóm (HD) og fíkn.

Lykilorð: endocannabinoidome; endocannabinoid kerfi; CB2R; taugageðlækningar; Alzheimer-sjúkdómur; geðklofi; kvíði; Huntington sjúkdómur; fíkn.

1. Inngangur

Með umtalsverðum framförum og framförum í rannsóknum á kannabis og kannabínóíðum er endurnýjuð áhersla og áhugi á að miða á þætti ECS í miðtaugakerfissjúkdómum, jafnvel hjá börnum, og í taugahrörnunarsjúkdómum.

Kannabisefni eru náttúruleg efnasambönd sem finnast í kannabisplöntutegundum. Delta-9-tetrahýdrókannabínól (∆9-THC) er algengasta geðvirka og mest rannsakaða kannabínóíðið meðal yfir 500 mismunandi efnasambanda sem eru til staðar í plöntunni og hafa áhrif sín með því að binda kannabínóíð og ekki kannabis viðtaka [1] .

Endocannabinoid kerfið (ECS) er samsett úr innrænum bindlum, endókannabínóíðum (eCBs) anandamíði (AEA) og 2-arachidonoylglycerol (2-AG), myndunar- og umbrotsensímum þeirra og kannabisviðtaka tegund 1 (CB1R). ), tegund 2 (CB2R) og aðrir hugsanlegir kannabisviðtaka umsækjendur.

ECS er innrænt boðkerfi sem tekur þátt í stjórnun og jafnvægi sumra lífeðlisfræðilegra ferla í líkamanum, þar á meðal taugaónæmissamskipti milli frumna, matarlyst og efnaskipti, minni og fleira. Útvíkkað ECS, sem inniheldur mismunandi prótein- og lípíðmiðlara, tekur þátt í meinalífeðlisfræði geðraskana og að miða á þetta kerfi gæti verið gagnleg við stjórnun fjölda þessara sjúkdóma [2].

Það eru tveir kanónískir kannabínóíðviðtakar (CBR), CB1R og CB2R, sem eru G-prótein-tengdir viðtakar (GPCR) [3]. CB1R eru algengustu GPCR í heilanum og eru tjáð í basal ganglia kjarna hippocampus, litla heila, nýberki [4] og öðrum heilasvæðum. Hærra magn CB2Rs finnast aðallega í útlægum líffærum með ónæmisvirkni [5-7].

Fyrri hugmyndin var sú að CB2R væru ekki til í heilanum [7–9]; Hins vegar sýnir mikið magn sönnunargagna nú CB2R tjáningu inmicroglia og taugafrumum í hippocampus, striatum og heilastofni [10,11]. Þau eru einnig tjáð í dópamíntaugafrumum í heila músa og taka þátt í mismunandi lífeðlisfræðilegum og meinafræðilegum aðstæðum [12].

Það er til fjöldi rita um áhrif og hlutverk CB1Rs í miðtaugakerfinu (CNS), en framlag CB2Rs í taugageðlækningum er ekki vel skjalfest, þar sem þessir viðtakar voru áður taldir finnast aðeins í "jaðri" og var talið vera fjarverandi í heilanum [13]. Hins vegar hafa CB2R tjáningarfrumur af ónæmisuppruna og uppstjórnun þeirra verið tengd miðtaugakerfissjúkdómum sem tengjast undirliggjandi taugabólgu. Að auki eykur viðurkenning og þekking á kannabínóíðum sem skortir vímuáhrif á miðtaugakerfið aukna vitund um hugsanlegt hlutverk CB2Rs í mismunandi sjúkdómum [2].

Þess vegna höfum við, í þessari frásagnarrýniaðferð, tekið saman lykilframlag okkar til uppgötvunar CB2Rs, með áherslu á forklíníska og klíníska vinnu annarra vísindamanna sem nota kannabis, kannabisefni, CB1R, CB2R og kannabisviðtakaerfðafræði í tauga- og geðsjúkdómum fyrir PubMed leitir. Greinarnar sem ekki voru skrifaðar á ensku og þær utan þessa efnis voru undanskildar.

Það er athyglisvert að tjáning CB2Rs í heilanum vakti verulega athygli, umræður og deilur [14]. Deilan var sú að CB2R eru takmörkuð við útlæga vefi og finnast aðallega í frumum af ónæmisuppruna. Ólíkt CB1R voru CB2R því upphaflega álitnir „útlægir“ kannabínóíðviðtakar (CBR), vegna þess að Munro o.fl. 1993 og síðar gátu margir rannsakendur ekki greint CB2R tjáningu taugafrumna í heilanum.

Þess vegna hefur verið stöðug umræða og deilur um virku taugafrumu-CB2Rs. Sumir greindu frá því að CB2R væri fjarverandi í heilanum eða að CB2R væri kannabínóíðviðtaki með sjálfsmyndarkreppu, og aðrir lýstu CB2R sem sfinx vafinn í dulúð. Eftir uppgötvun okkar á nærveru og starfrænni tjáningu CB2Rs í heilanum [15-18], hafa aðrar rannsóknir yfirgnæfandi staðfest að hagnýtur CB2Rs eru til staðar í taugafrumum.

Engu að síður, þessi umræða og deilur um hagnýtur taugafrumu-CB2Rs sitja eftir, þrátt fyrir yfirgnæfandi fjölda klínískra og grunnrannsókna, með því að nota nokkrar sameinda-, raflífeðlisfræðilegar og ofurbyggingar-, myndgreiningar og ákvarðanir á kristalbyggingum bæði CB1R og CB2R, sem gefur til kynna virka taugatjáningu CB2R.

Þannig dregur þessi umfjöllun saman lækningahlutverk CB2Rs í taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum eins og Alzheimerssjúkdómi (AD), kvíða, þunglyndi, geðklofa, Parkinsonsveiki (PD), fíkn, Huntingtonssjúkdómi (HD) og öðrum truflunum á miðtaugakerfi.

2. Yfirlit yfir ECS og nýja innsýn í Endocannabinoidome-tekjur

ECS er samsett úr tveimur kanónískum viðtakaundirgerðum CB1R og CB2R, eCBs og myndunar- og niðurbrotsensímum þeirra [4,19]. eCB eru innræn efni sem hafa lífeðlisfræðileg áhrif með bindingu við CBR.

Einkennustu og rannsökuðu eCB eru AEA og 2-AG [20]. CB1R og CB2R einkennast vel og tilheyra stóru fjölskyldu GPCRs. Þeir eru mismunandi hvað varðar merkjakerfi og vefjadreifingu. Bæði CB1R og CB2R blokka adenýlýlsýklasa (AC) og örva p42/p44mitogen-virkjaðan prótein kínasa (MAPK) virkni [3,21]. Virkjun CB1Rs en ekki CB2Rs leiðir til losunar inositol þrífosfats og innanfrumu Ca2+.

Virkjun CB1R leiðir svo til stjórnun á kalíumstraumum sem leiðrétta inn á við (Kir) í gegnum -undireiningarnar [21]. Það eru líka skýrslur sem sýna tengingu CB1Rs við önnur Gprótein, þar á meðal Gs, þó með lítilli virkni, sem leiðir til örvunar AC [22,23]. CB1Rs eru algengustu GPCRs í heilanum, tjáð í basal ganglia kjarna, hippocampus, litla heila og nýberki.

CB1R eru staðbundin í pre-synaptic terminal með mjög háu magni GABAergic og minnkað magn í glútamatergic taugafrumum [4,24]. Þau eru einnig mjög tjáð í dópamín gerð-1 viðtökum (D1Rs) sem tjá taugafrumur í heilanum [25]. CB1R eru ábyrgir fyrir því að móta mismunandi tilfinningalega hegðun og vitræna starfsemi, og breyting þessara viðtaka gæti átt þátt í mismunandi taugageðrænum röskunum [26-28].

Áður var talið að CB2R væru aðeins staðsett í jaðri [5-7] og voru talin vera fjarverandi í heila [7-9]. Öfugt við þessar fyrri hugmyndir sýna nokkrar rannsóknir CB2R tjáningu á örverum og taugafrumum á miðheilasvæðinu og heilastofninum [10,11,29]. CB2R sem finnast í dópamín taugafrumum gegna mikilvægu hlutverki í geðrof, lyfjaverðlaun, átröskunum, þunglyndi, fíkn, einhverfurófsröskun og synaptic mýkt [12].

Eftir því sem skilningur okkar á þátttöku ECS í mismunandi lífeðlisfræðilegum og meinafræðilegum sjúkdómum í miðtaugakerfi eykst, hefur hjartalínurit vakið sérstaka athygli sem hugsanlegt meðferðarmarkmið og við að hanna örugg og áhrifarík lyf til að meðhöndla miðtaugakerfissjúkdóma [30]. Ennfremur er mikilvægur skilningur á undirliggjandi aðferðum fyrir þátttöku ECS í mismunandi meinafræðilegum sjúkdómum, þar með talið taugageðrænum röskunum, við snemmgreiningu og meðferð þessara sjúkdóma. Ný innsýn í stækkað ECS: endókannabínóíð (eCBome) hefur breikkað og miðar að flóknu eCBome í miðtaugakerfi á hærra stigi en áður var áætlað.

Þetta kerfi inniheldur N-asýl-etanólamín (NAE), 2-asýlglýseról (2-AcGs), N-asýl-amínósýrur, N-asýl-dópamín og N-asýl-srótónín [2]. Eftir því sem rannsóknir afhjúpa margbreytileika þessa kerfis eykst áhuginn á að nota eCBome kerfið sem hugsanlegt meðferðarmarkmið til meðferðar á taugageðrænum kvillum [1,2]. Að auki leiddu fyrri rannsóknir í ljós að miðun á CB1R tengist aukaverkunum þar á meðal kvíða, þunglyndi og jafnvel sjálfsvígshugsunum [31,32], og þess vegna hefur þessi leit að nýjum meðferðarmarkmiðum með lágmarks aukaverkunum fengið sérstaka athygli.

Nýlegar rannsóknir sýndu að miðun á CB2R, ólíkt CB1R, er örugg og áhrifarík og að CB2R gæti verið nýir möguleikar fyrir örugga miðun á eCBomekerfið [33]. Örvera og eCBome víxltalning sem er að koma fram eru að sýna tvíátta samskipti frá þörmum og heila. Uppgötvun okkar á virkum taugafrumu CB2R (15-19) og skýrslur um aukna CB2R við bólgu hafa vakið spurningar varðandi hlutverk þeirra við að stjórna taugabólgu og hegðun.

Taugabólga nær til margs konar frumuferla, þar á meðal virkjun örvera og stjarnfrumna, aukinna bólgueyðandi frumuefna, efnafræðilegra efna, eicosanoids, komplement virkjunar og bráðafasapróteina. Þessi ferli hafa einnig verið lögð til grundvallar meinalífeðlisfræði nokkurra taugageðrænna kvilla, þar á meðal AD, PD, HD og aðrar truflanir á miðtaugakerfi.
Taugabólga er að koma fram sem lykilþáttur í áhrifum CB2Rs sem tjáð eru í átfrumum, míkróglum, stjarnfrumum og taugafrumum sem eru mikilvægir eftirlitsaðilar ónæmissvörunar. Þess vegna munu fleiri rannsóknir án efa bera kennsl á hlutverk CB2Rs mögulegra markmiða í miðtaugakerfissjúkdómum, tengdum taugabólgu fyrir taugavörn sem mótar tvíátta eCBome-þarma örveruásinn.

3. Óvænt miðtaugakerfi CB2R tjáning og virkni

CB2R er staðsett á litningi 1p36 úr mönnum [5,34–36] og músa litningi 4. Fyrri rannsóknir, þegar hann var fyrst klónaður árið 1993, gátu ekki greint CB2R í heilavef og bentu til þess að CB2R væri ekki til í heilanum, og þeir voru talin „útlæg“ CBR [5,6,37,38]. Hins vegar greindu nýlegar rannsóknir tilvist CB2Rs um allt miðtaugakerfið með því að nota mismunandi aðferðir, þar á meðal in situ blending (ISH), ónæmislitun og genatjáningu [19,39-42].

Ólíkt vel einkennandi starfrænni tjáningu CB1Rs í miðtaugakerfi hefur tjáning taugafrumna CB2Rs í miðtaugakerfi verið mun minna vel þekkt og einkennd [43]. Hins vegar greindu sumar fyrri rannsóknir frá uppgötvun og virkni CB2Rs í taugaforfrumum, taugafrumum og glial- og æðaþelsfrumum [10,17,18,44,45].

Í samanburði við CB1R eru CB2R minna tjáð í heilanum og þess vegna hefur lífeðlisfræðilegt hlutverk þeirra í heilanum ekki verið rannsakað eins vel og CB1Rs. CB2Rs eru minna tjáð í heilanum, sem bendir til þess að þeir séu ekki þátttakendur í skaðlegum áhrifum sem sjást eftir virkjun CB1Rs [46]. Virkjun CB2Rs hamlar AC virkni og kemur af stað MAPK og fosfóínósítíð 3-kínasa (PI3K)-Akt pathways (Mynd 1), með síðari virkjun Jun N-enda prótein kínasa (JNK), utanfrumu merkjastýrðum kínasa (ERK) 1/2, og p38 [47,48].

Að auki leiða CB2Ragonists til aukinnar nýmyndunar ceramíðs, sphingólípíðboðefnis, sérstaklega í æxlisfrumulínum, sem veldur apoptótískum frumudauða [49]. CB2R eru aðallega tjáð eftir taugamótun og virkjun þeirra hindrar taugafrumuvirkni eftir taugamót í gegnum himnumögulega ofskautun [50].

Þó að mikið magn af sönnunargögnum skjalfesti hvernig CNR1 geninu er stjórnað, þá er takmörkuð lýsing á CNR2 geninu, með takmarkaðri lýsingu á uppbyggingu, reglusetningu og afbrigðum CNR2 gensins. Sömuleiðis hefur lífeðlisfræðilegt og meinafræðilegt hlutverk CB2R í heila sem og í jaðri ekki verið vel rannsakað og einkennt í samanburði við CB1R.

Hins vegar, vegna nýlegra framfara og aukins skilnings okkar á merkjaaðferðum CB2Rs, er virknihlutverk þessara viðtaka smám saman að koma fram [43]. CB2R taka þátt í að móta margs konar hegðunaráhrif í miðtaugakerfi. Greint hefur verið frá því að CB2R mótar fæðuinntöku, líkamsþyngd [51,52], þunglyndi og kvíða [12,53], eiturlyfjafíkn [54,55] og geðklofahegðun [56].

CB2R í heila eru tjáð í litlu magni við lífeðlisfræðilegar aðstæður; hins vegar við meinafræðilegar aðstæður, svo sem taugaverkir [57], heilablóðfall [58], heilaáverka [59], taugahrörnunarsjúkdómar [54,60,61] eða lyfjafíkn [ 62,63], er tjáning þeirra aukin og uppstillt. The framkallanleg eðli CB2Rs við atburði með undirliggjandi bólgu getur gert þau að hugsanlegu lækningamarkmiði, og bindlar sem virkja eða hamla virkni CB2Rs gætu verið notaðir til að meðhöndla mismunandi sjúkdóma án þess að valda alvarlegum skaðlegum lyfja- og vímuáhrifum [46].

4. Hlutverk CB2Rs í CNs sjúkdómum

Framfarir í forklínískum rannsóknum á dýralíkönum með mismunandi sameindatækni eins og Western Blotting, ónæmisvefjaefnafræði, genatjáningu og fjölda hegðunarprófa hafa bent á þátttöku þátta ECS, einkum CB2Rs (Mynd 2), í líkönum um starfsemi miðtaugakerfisins og truflun á starfsemi miðtaugakerfisins. , Fyrri rannsóknir greindu frá vísbendingum um þátttöku CB2Rsin taugageðlækninga 16-18,42,45,64,65.

Eftir því sem klínískar og virknilegar afleiðingar taugafrumuefna-CB2Rs í heilanum eru smám saman að verða skýrari, eru fleiri rannsóknir að afhjúpa framlag þeirra til taugageðlækninga og alþjóðlegrar lyfjafíknar |38] á þessu tímum COVID-19, ekki aðeins vegna lokunarinnar og einangrun en einnig aukinni drykkjuhegðun og ofskömmtun ópíóíða og dauðsföllum, sérstaklega með auknum ópíóíðafaraldri [66, (nú er engin árangursrík meðferð eða lækning fyrir flestum taugageðrænum kvillum.

Að auki eru tiltækar hefðbundnar meðferðir tengdar fjölmörgum óæskilegum skaðlegum lyfjaáhrifum. Þess vegna er þörf á nýjum meðferðarmarkmiðum fyrir þróun öruggra og árangursríkra lyfja til að koma í veg fyrir eða tefja sjúkdómsferlið í taugageðrænum kvillum 67.

Rannsóknirnar sem skoðaðar voru í fyrri köflum sýndu fram á hlutverk C'B2Rs í stjórnun á lífeðlisfræðilegum aðgerðum og þess vegna er hægt að nýta þær sem hugsanlegt skotmark í taugabólgu- og taugahrörnunarsjúkdómum [68,69], sem krefjast frekari klínískra rannsókna. Hér að neðan förum við stuttlega yfir sönnunargögnin sem styðja meint hlutverk B2Rs í ýmsum taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum. Hlutverk CB2R í þessum kvillum er dregið saman í töflum 1 og 2.

Framfarir í forklínískum rannsóknum á dýralíkönum sem nota mismunandi sameindatækni eins og Western Blotting, ónæmisvefjaefnafræði, genatjáningu og fjölda hegðunarprófa - hafa greint þátttöku þátta í ECS, sérstaklega CB2Rs (Mynd 2), í líkönum um starfsemi miðtaugakerfisins og truflun.

Fyrri rannsóknir greindu frá vísbendingum um þátttöku CB2Rsin taugageðlækninga [16-18,42,45,64,65]. Eftir því sem klínískar og hagnýtar afleiðingar taugafrumuefna CB2R í heilanum eru smám saman að verða skýrari, eru fleiri rannsóknir að afhjúpa framlag þeirra til taugageðlækninga og alþjóðlegrar lyfjafíknar [38] á þessu tímum COVID, ekki aðeins vegna lokunar og einangrunar heldur einnig aukinnar drykkjuhegðunar og ofskömmtun ópíóíða og dauðsföll, sérstaklega með auknum ópíóíðafaraldri [66].

Eins og er er engin árangursrík meðferð eða lækning fyrir flestar taugageðrænar sjúkdómar. Að auki eru tiltækar hefðbundnar meðferðir tengdar við fjölbreytt úrval óæskilegra aukaverkana lyfja. Þess vegna er þörf á nýjum lækningalegum markmiðum fyrir þróun öruggra og árangursríkra lyfja til að koma í veg fyrir eða hægja á sjúkdómsferlinu í taugageðrænum kvillum [67].

Rannsóknirnar sem skoðaðar voru í fyrri köflum sýndu fram á hlutverk CB2Rs í stjórnun á lífeðlisfræðilegum virkni og þess vegna er hægt að nýta þau sem hugsanlegt skotmark í taugabólgu- og taugahrörnunarsjúkdómum [68,69], en krefjast frekari klínískra rannsókna. Hér að neðan förum við stuttlega yfir sönnunargögnin sem styðja meint hlutverk CB2Rs í ýmsum taugageðrænum og taugahrörnunarsjúkdómum. Hlutverk CB2R í þessum sjúkdómum er dregið saman í töflum 1 og 2.

4.1. Hlutverk CB2Rs í geðsjúkdómum

4.1.1. Kvíðatengdar raskanir

Kvíði er miðtaugakerfissjúkdómur sem hrjáir alla aldurshópa og tengist mögulegum ógnum sem veita aðferð til að draga úr snertingu og forðast streituvaldandi kynni [70]. ECS gegnir lykilhlutverki í stjórnun geðraskana [71] og CB2R eru tjáð í amygdala, hippocampus, prefrontal cortex og hypothalamus.

Þessi heilasvæði taka þátt í að stjórna kvíðalíkri hegðun og þetta bendir til hugsanlegs hlutverks CB2Rs í stjórnun tilfinningalegra viðbragða [10,18,40,72]. Við greindum frá fjölbreytileika í bæði CB1R og CB2R í taugageðrænum truflunum og með því að nota dýralíkön af miðtaugakerfissjúkdómum. Með því að nota tveggja hólfa svart og hvítt hólf og hækkuð plúsmaze próf til að meta kvíðalík hegðunarviðbrögð, höfum við greint frá áhrifum CB2R bindla á streituvöldum kvíðatengdri hegðun í músum.

Niðurstaðan okkar sýndi að bráð gjöf JWH-015 (1–20 mg/kg), sem hefur meiri sækni í bindingu við CB2Rs en CB1Rs, olli skammtaháð kvíðavaldandi svörun í svarthvíta kassanum en dró úr streituvöldum kynbundinni andúð á opnum örmum upphækkaðs plús völundarhúss [18,42]. Með því að nota nagdýralíkön af bráðum og langvinnum kvíðalíkum hegðunarviðbrögðum, Valenzano o.fl. [73] sýndi fram á að gjöf GW405833 (100 mg/kg), CB2R örva, olli kvíðastillandi áhrifum í marmara-grafarprófinu sem ekki var snúið við með gjöf CB2R mótlyfja.

Hins vegar, í streitulíkani af músum, jók langvarandi vægt streita (CMS) kvíðalík hegðunarviðbrögð í Zeromaze prófunarhugmyndinni og meðferðin með JWH-015 (20 mg/kg) dró úr kvíðalíkum hegðunaráhrifum svipað og áhrifum þunglyndislyfsins flúvoxamíns [74]. Þátttöku CB2Rs í kvíðalíkum röskunum var lýst með rannsóknum sem notuðu sértæka CB2R mótlyf.

Bráð gjöf AM630 (1, 2 eða 3 mg/kg) í músum olli kvíðavaldandi hegðunaráhrifum, en við langvarandi gjöf var tilkynnt um kvíðastillandi áhrif með því að nota ljós-dökka kassann og hækkuðu plús völundarhús prófið [53]. Meðferð með AM630 (3 mg/kg) versnaði kvíðalík hegðunarviðbrögð sem CMS framkallaði, þvert á áhrifin sem sáust við JWH-015 meðferð, eins og lýst er hér að ofan [74].

Athyglisvert er að rannsóknir með erfðabreyttum músum sem oftjáðu CB2R í miðtaugakerfi (CB2xP mýs) sýndu engin áhrif gegn kvíðavaldandi áreiti í ljós-dökku kassanum og hækkuðu plús-völundarhús hegðunarprófunum [53]. Í samræmi við þetta leiddi önnur rannsókn með músum sem skorti CB2R genið (Cnr2-/- mýs) í ljós að CB2R gen knockout mýsnar þróuðu hærra stig kvíðalíkra hegðunarviðbragða í báðum prófunum [56].

Við höfum rannsakað þátttöku CB2Rs í tilfinningaprófi með því að nota dópamín taugafrumu-gerð sérhæfðar CB2R skilyrtar knockout mýs (DAT-Cnr2 cKO). Rannsóknin notaði rafhlöðu hegðunarprófa [12] og niðurstöðurnar sýndu að DAT-Cnr2 cKO mýsnar upplifa verulega kvíðalíka hegðun samanborið við villigerðar mýsnar. Klínískar rannsóknir á hlutverki CB2Rson kvíðalíkrar hegðunar eru mjög af skornum skammti.

Hins vegar, ein rannsókn sem gerð var á börnum með frumkvíðaröskun rannsakaði hvort erfðabreytileiki í ECS útskýrði einstaklingsmun á svörun við hugrænni atferlismeðferð [75]. Rannsóknin leiddi í ljós að tengsl eru á milli rs2070956 fjölbreytni CNR2 gensins og minnkaðrar meðferðarárangurs hjá börnum með kvíðaraskanir.

Þó að rs2070956 og rs2500413 fjölbreytileikar séu virknilega óþekktir, er rs2500413 staðsett í aðalútrými CNR2 gensins. Niðurstöður úr dýrarannsóknum og klínískum rannsóknum sýna hlutverk CB2Rs við að stilla kvíðalíka hegðun, en frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að ákvarða lækningaleg áhrif. CB2R við kvíðaröskun.

For more information:1950477648nn@gmail.com