Taugaverndandi eiginleikar 4-Aminopyridine

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Michael Dietrich, doktor, Hans-Peter Hartung, læknir, doktor, FRCP og Philipp Albrecht, læknir

Ágrip

Sem mótlyf spennustýrðra kalíumganga (Kv) er 4-amínópýridín (4-AP) notað sem einkennameðferð við nokkrum taugasjúkdómum. Bætt sjónvirkni og hreyfifærni og léttir á þreytu hjá sjúklingum með MS hefur verið rakið til 4-AP. Forðasamsetning þess (fampridín) hefur verið samþykkt til einkennameðferðar við gangörvun í MS. Hin jákvæðu áhrif voru útskýrð með lokun á axonal Kv rásum, sem eykur þar með leiðni meðfram afmýlenuðum axonum. Hins vegar, sífellt fleiri vísbendingar benda til þess að 4-AP gæti haft fleiri eiginleika umfram einkennisverkunarháttinn. Í þessari umfjöllun tökum við saman forklínískar og klínískar upplýsingar um mögulega taugaverndareiginleika 4-AP.

4-Amínópýridín við taugasjúkdóma

Amínopýridín eru hópur mónóamíns og díamínóafleiða pýridíns, sem hindra spennustýrðar kalíumgöng (Kv). Sérstaklega hafa 2 breiðvirku kalíumgangalokarnir 4-amínópýridín (4-AP) og 3,4-amínópýridín (3,4- DAP) verið notuð sem ný rannsóknarefni í ýmsum taugasjúkdómum. Jafnvel þó að 3,4-DAP sé öflugri mótlyfja kalíumganga, 4- fer AP auðveldara yfir blóð-heila múrinn1 og var klínískt betri hjá sjúklingum með MS, sérstaklega til að bæta sjónvirkni,2 þreytu ,3 skynjun,4 og gönguhraði.1 Að auki hefur verið greint frá 4-AP sem auðveldar taugaleiðni í taugasjúkdómum öðrum en MS.5,6

Áhrif cistanche: Verndaðu taugafrumur

Hjá heilbrigðum axonum eru rásirnar Kv1.1 og Kv1.2 í hópi nálægt hnútum Ranvier.7 Þessar rásir verða fyrir afhjúpun eftir afmýleringu og flytjast í gegnum afmýleraða hlutann. Jafnframt eykst tjáning þessara rása margfalt.8 Þessi misbeina endurdreifing Kv rásanna skerðir miðlun virknimöguleika sem leiðir til varanlegrar fötlunar. 4-AP blokkar þessar útsettu kalíumrásir og eykur því merkjaflutning.9,10Kv1.3 rásin fannst í T-frumum úr mönnum,11 kom í ljós að hún birtist mjög mikið á bólguíferð í MS heila,12 og er tjáð á átfrumum, míkróglum og T-frumum í verkunarminni.13 Sértækir og ósértækir Kv1.3 rásablokkar gætu þar með veitt ónæmisbælandi eiginleika með því að hindra frumufjölgun og bólgueyðandi frumuseytingu.14 Rannsóknir fyrir 2009 náðu ekki að staðfesta 4-AP sem einkennameðferð við MS vegna þess að magn lyfja í blóði hjá sjúklingum var ófyrirsjáanlegt, þar sem of stórir skammtar tengdust hættu á flogaveikiflogum og skertri meðvitund.15–18 Þess vegna var fampridín, forðasamsetning 4-AP þróuð og hefur í kjölfarið verið samþykkt til einkennameðferðar við gönguhömlun í MS.19–23 Athyglisvert er að nýlega hefur sífellt fleiri vísbendingar benda til þess að fyrir utan þessar víddir ely viðurkennd einkennaáhrif, 4-AP gæti haft fleiri verndandi eiginleika.

Mat á 4-AP Using In Vitro Models

In vitro hafa taugaverndandi áhrif 4-AP sést í fjölmörgum gerðum. Þegar hreyfitaugafrumur (MNs) aðgreindust frá framkölluðum fjölhæfum stofnfrumum sjúklinga með amyotrophic lateral sclerosis sem báru stökkbreytingar á FUS og SOD1 geninu voru útsettar fyrir 4-AP, var jónaganga ójafnvægi lagað, virkni taugafruma hækkað, endoplasmatic reticulum streita minnkaði og kaspasavirkjun minnkaði. Stökkbreyttu MNs sýndu lægri natríumstrauma og Na plús /K plús hlutföll, sem gæti að minnsta kosti að hluta verið ástæðan fyrir oförvun þeirra. Þessu var snúið við eftir 4-AP meðferð, sem leiddi til minnkaðra kalíumstrauma og endurheimts sjálfkrafa virknimynsturs og taugamótunarinntaks í MNs.24 4-AP meðferð dró úr losun bólgueyðandi miðla frá mönnum örveru sem þjáðist af amyloid- beta og verndaðar ræktaðar hippocampal taugafrumur úr rottum böðuðum í floti úr amyloid-beta meðhöndluðum microglia.25 A 4-AP afleiða sem sagt er að draga úr -synuclein uppsöfnun, oxun, bólgu og Rho kínasa virkjun í in vitro líkani af Parkinsonsveiki.26 Aðrar in vitro rannsóknir greindu frá því að 4-AP jók cAMP-svörun frumefnabindandi próteinfosfórýleringar sem var vernduð fyrir frumuálagi með glútamati, NMDA og 3-nítróprópíónsýru sem beitt er á heilakorntaugafrumum hjá rottum nýbura. Glútamat leiðir til minnkunar á lífvænleika einnig í frumum sem eru með 4-AP en án marktækrar virkjunar á kaspasa-3. Þessar athuganir bentu til þess að 4-AP væri fyrst og fremst áhrifaríkt gegn örvunaráhrifum af völdum dreps.27 Það var einnig sýnt fram á að það vernda frumtaugafrumurækt gegn súrefnis-glúkósaskorti eða ouabain/DL-three- -bensýloxýasparaginsýru eiturverkunum.28

taugaverndaráhrif Cistanche

Forklínískar In Vivo rannsóknir á 4-AP

Nokkrar rannsóknir hafa rannsakað verndandi áhrif 4-AP í ýmsum sjúkdómslíkönum (tafla 1). Í taugaálagslíkönum af úttaugaskemmdum, fyrirbyggjandi og snemmbúin 4-AP-meðferð ýtti undir endurheimt taugaleiðnihraða, stuðlaði að endurmýrnun og jók axonasvæðið. Síðarnefndu athuganirnar voru útskýrðar með svipuðum áhrifum og koma fram eftir raförvun, til dæmis hækkun á gildum taugafrumuheilaafleiddra taugakerfisþátta (BDNF).29 Í líkani af Alzheimerssjúkdómi, sprauta amyloid-beta inn í hippocampus Sprague Dawley. rottur ollu skemmdum á taugafrumum og eykur örvun örvera. Dagleg gjöf á 1 mg/kg 4-AP reyndist bæla örvun örvunar og veitti taugavörn. Þetta var rakið til 4-getu AP til að loka á óvirkjandi útleiðréttandi K plús straum í virkjaðri örveru og draga úr frumuframleiðslu bólgueyðandi frumuefna.25 Rannsóknir þar sem notaðar voru in vivo líkan af kaínati völdum taugaeiturhrifum á hippocampus leiddi í ljós sterk taugaverndandi áhrif 4-. {11}}AP sem gæti verið aflétt af ósamkeppnishæfa NMDA viðtakablokkanum MK-801 og adenósín A1 mótlyfinu 8-sýklópentýlþeófýllíni. Þessar athuganir benda til þess að NMDA viðtakar séu mikilvægir fyrir 4-AP miðlaða vernd í þessu líkani.30Í dýralíkani af sjálfsofnæmis taugakvilla í Lewis rottum, bætti 4-AP klínísk alvarleika og meinafræðilegar raflífeðlisfræðilegar niðurstöður. Höfundarnir lögðu til að axonal vernd væri veitt með því að hindra natríummiðlaða innstreymi í byrjun fasa vegna þess að háir himnugetu í bráða fasa bólgu gæti verið taugaeitur. Í langvarandi fasa var taugaleiðni hugsanlega bætt með því að hindra kalíummiðlaðan útstraum.1

Í tilrauna sjálfsofnæmisheilabólgu (EAE), líkan af ónæmismiðlaðri miðtaugakerfisbólgu sem endurtekur megineinkenni MS, hefur verið greint frá því að kv rás blokkun hamli virkjun T-frumna, hugsanlega með stíflu á rásum Kv1.3 undirfjölskyldunnar og veiklaðri axonal afmýlingu. og hrörnun með því að virka á K.3.1 rásina á astroglia, hugsanlega framkalla BDNF merkið. langa. Í EAE af völdum próteólípíðpróteina í SJL músum bætti 4-AP meðferð verulega stafrænu stigin sem voru staðfest sjúklega. Í ljós kom að tjáning súrt prótein í glial fibrillary var minnkað í 4-AP-meðhöndluðum músum og T-frumuvirkjun og Th1/17 skautun var milduð. Hins vegar, í langvarandi, myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) peptíð-framkallað EAE líkan í C57BL/6 músum,4-AP breytti ekki EAE ferlinu.5 Önnur rannsókn rannsakaði einnig áhrif {{19} }AP í MOG-EAE líkani í C57BL/6 músum og greint frá einkennum en engin sjúkdómsbreytandi áhrif. Hvorki fyrirbyggjandi né lækningaleg 4-AP meðferð dró úr alvarleika stafræna EAE námskeiðsins, en 4-AP meðhöndluð dýr sýndu aukinn hreyfanleika metinn með fótspors- og rotarod greiningu. Afmýlingarleysi á mænu, taugaskemmdir og segulómun af breytingum á rúmmáli heila voru óbreytt. Fjölgun, IL17 eða IFN-y framleiðsla á CD4* T-frumum hafði ekki áhrif.3

Nýlega höfum við sýnt fram á að fyrir utan einkennandi áhrif þess á að efla taugaleiðni, getur 4-AP komið í veg fyrir taugahrörnun í sjónhimnu við MOG peptíð-framkallaða tilrauna sjóntaugabólgu (EAEON) í C5BL6 músum.'Með því að nota in vivo sjónsamhengissneiðmynd( OKT) myndgreiningu, sjónvirkniprófun og vefjafræðilegu mati, sáum við minnkun á umfangi hrörnunar innri sjónhimnulaga í líkönum af EAEON, bæði fyrir fyrirbyggjandi og lækningalega 4-AP gjöf. Í þessu líkani jók 4-AP áhrif ónæmisbætandi meðferðar með sfingósín-1-fosfatviðtakastýrandanum fingolimod, sem bendir til sjálfstæðra verkunarmáta. Það er eðlilegt að ætla að þessi áhrif séu ekki takmörkuð við fingolimod eitt sér og eigi við um 4-AP ásamt öðrum MS ónæmisbælandi lyfjum. Í rannsókn okkar leiddi vefjafræði sjóntauga að öfugt við fingolimod hafði 4-AP engin marktæk áhrif á örvun og/eða íferð eitilfrumna eða átfruma, sem bendir til þess að verndaráhrifin hafi ekki verið tengd bólgueyðandi hætti. af aðgerðum. Í samræmi við þetta truflaði 4-AP-meðferð ekki EAE-örvun, staðfest með T-frumuendurörvunarprófi. Ennfremur sáum við marktæka vörn gegn taugahrörnun í sjónhimnu við 4-AP-meðferð, einnig í bólgulausu sjóntaugakrosslíkani, en hér hafði fingolimod engin áhrif. Athyglisvert er að in vitro 4-AP-meðferð tókst ekki að vernda ganglion-frumur í sjónhimnu beint. Þess í stað bentu vefjafræði og in vitro tilraunir til 4-AP-miðlaðrar stöðugleika mýelíns og forefnisfrumna fáliða. Þessi áhrif tengdust auknu kalsíuminnstreymi og kjarnaflutningi á kjarnastuðli virkjaðra T-frumna (NFAT). Það hefur áður verið sýnt fram á að 4-AP stjórnar kalsíumjafnvægi með því að hækka magn inósítól þrífosfats og valda þar með kalsíumlosun úr kalsíumbirgðum innanfrumu. Hins vegar gætu viðbótarrannsóknir á 4-AP í afmýlingarlíkönum, til dæmis, cuprizone-meðferð eða erfðabreyttum músalíkönum með örvunarflögueyðingu, verið gagnlegar til að staðfesta þessar aðstæður. Núverandi rannsóknir á dýralíkönum af afmýlingarfrumum beinast aðallega að getu 4-AP til að endurheimta virknimöguleikann en skortir frekari rannsóknir á fávitafrumur (mynd).

Mikilvægt er að nefna að skammtarnir sem þarf til að ná fram þessum áhrifum in vitro eru um það bil 100-1,000x hærri en styrkurinn sem næst hjá sjúklingum. Þess vegna gætu viðbótaraðferðir eða aðrar aðferðir skipt máli fyrir athuganir sem gerðar eru in vivo og in vitro. Þetta felur í sér, en takmarkast ekki við, minnkaða orkudreifingu afmýleraðra axóna vegna stíflu á kalíumleka og sterkari verndar- og endurbótagetu í heilanum sem stafar óbeint af aukinni hreyfigetu og meiri hreyfingu.

Þar að auki er ekki hægt að útiloka ónæmisstýrandi verkun 4-AP, sérstaklega vegna þess að sýnt hefur verið fram á minni T-frumuvirkjun og Th1/17 skautun í PLP-örvuðu EAE í SJL músum.3Að auki fundust forklínískar rannsóknir á öðrum sjúkdómslíkönum deyfð virkjun og minni losun bólgueyðandi miðla af völdum míkrógljáa. Þessar umdeildu niðurstöður undirstrika hina fjölbreyttu meinafræðilegu aðferðir mismunandi dýralíkana, þar sem ónæmisfrumur eru meira og minna viðkvæmar fyrir meðferðaraðferðum. Misræmið á milli niðurstaðna okkar og fyrri skýrslna um aðeins einkennandi áhrif í MOG peptíð-völdum EAE í C57BL6 músum" gæti að minnsta kosti að hluta til skýrst af (1) mun á skömmtum vegna þess að aðrir notuðu skammta upp á 100 ug og 600 ug/mús/dag, en við gáfum 250 ug/mús/d;(2) meðferðarlengd (40,60 og 90 dagar af Göbel o.fl.,* Moriguchi o.fl.,3 og Dietrich o.fl., „í sömu röð); og (3) magn af MOG notað til bólusetningar vegna þess að við notuðum 200 ug MOG á mús, en aðrir notuðu aðeins 100 ug MOG á mús. Nýlegar rannsóknir beinast að hlutverki örveru í þörmum við að hafa áhrif á framkallun og alvarleika EAE með því að breyta jafnvægi áhrifa- og stjórnandi T og B frumna. Örvera nagdýranna getur verið mismunandi á milli dýrastofnana sem leiðir til mismunar á alvarleika EAE, ferli og hugsanlega jafnvel svörun við meðferðum. Samanlagt gætu þessir þættir gert grein fyrir misleitni í niðurstöðum rannsókna.

taugaverndaráhrif Cistanche

Klínísk nálgun á 4-AP hjá sjúklingum með MS

Nokkrar klínískar rannsóknir síðan á níunda áratugnum hafa þegar bent til jákvæðra áhrifa 4-AP hjá fólki með MS. Þeir bentu meðal annars á framfarir í hreyfi-40-2 og sjónvirkni-44 og þreytu.5-7 Hins vegar bönnuðu takmarkanir rannsóknarinnar, skortur á einsleitri rannsóknarhönnun og lítill fjöldi sjúklinga samþykki á {{ 5}}AP af reglulegum yfirvöldum og leiða til notkunar utan merkimiða í meira en 3 áratugi.4 Á hinn bóginn auðveldaði sumar þessara rannsókna þróun á samsetningu með viðvarandi losun (SR-4-AP eða fampridín) vegna þess að þeim fannst plasmaþéttni upprunalega efnasambandsins sem losaði strax vera ósamræmi og ófyrirsjáanlegt. Fyrsta klíníska rannsóknin með SR-4-AP var gerð árið 1997 af Schwid o.fl.,49 sem sýndi marktæka bata á gönguhraða og tilhneigingu til að bæta vöðvastyrk.

Tæknikerfið með útbreidda útgáfu var þróað af Elan Pharmaceuticals. Það notaði svokallað fylkislyfjasogskerfi, sem samanstendur af sér fjölliða fylki sem stjórnar losun með dreifingu og veðrun frá meltingarvegi ensímum. Þetta leiddi til lægri hámarksþéttni lyfja í plasma og lengri verkunartíma.1 Upphaflega var SR-4-AP prófað í 4 rannsóknum. Árið 2007 framkvæmdu Goodman o.fl. 5 mg skammtahækkanir á bilinu frá 10 upp í 40 mg tvisvar á dag með 36 sjúklingum með MS. Í tímasettu 25 feta gönguprófinu (T25FW) kom ekki fram nein marktæk breyting, en eftirágreining sem breytti gögnunum í gönguhraða (ft/s) náði þýðingu. Að auki sást bati á sjálfsgreindri þreytu. Í samanburðarrannsókn á skömmtum árið 2008 (slembiröðuð, tvíblind, stjórnað með lyfleysu) réðu Goodman et al.2 206 sjúklinga sem fengu lyfleysu eða 10,15 eða 20 mg skammta tvisvar á dag. Aftur, post hoc greining sem bar saman framför á gönguhraða fann marktækt betri niðurstöður fyrir alla meðferðarhópa fyrir sig og fyrir alla SR-4-AP-meðhöndlaða sjúklinga samanborið við lyfleysu. Muse styrkur var bættur fyrir 10-mg- og 15-mg-meðhöndlaða hópa, en ekki fyrir 20 mg-hópa samanborið við lyfleysuþega. Í 2 síðari Ⅲ fasa klínískum rannsóknum (21-viku tvíblind, slembiraðað samanburðarrannsókn með lyfleysu, 301 sjúklingur og 14-viku tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu, 239 sjúklingar) með 10 mg tvisvar á dag, Sjúklingunum var skipt í svörunarhóp og hóp sem ekki svaraði, skilgreindur með stöðugum framförum á T25FW. Í báðum rannsóknunum var aukning á gönguhraða marktæk samanborið við hópinn sem ekki svaraði eða lyfleysuhópnum. Ennfremur var framför á 12-hlut MS Walking Scale(MSWS-12) skori fyrir viðbragðsaðila.2122

Í opinni framhaldsrannsókn á þessum rannsóknum var sýnt fram á að klínískur bati tapaðist eftir að lyfið var hætt en kom aftur 2 vikum eftir að meðferð með SR-4-AP.Ampyra/Fampyra, töfluformi SR{, var hafin að nýju. {3}}AP fékk fullt samþykki Matvæla- og lyfjaeftirlitsins í janúar 2010 til að bæta gangandi hjá sjúklingum með MS, en aðeins skilyrt markaðsleyfi árið 2011 frá Lyfjastofnun Evrópu (EMA). Á grundvelli nefndar rannsókna var samþykkið háð ákvæðinu um að veita fleiri langtímaupplýsingar um verkun og öryggi. Því var byrjað á II. stigs könnunarrannsókn (MOBILE) og I. stigs staðfestingarrannsókn (ENHANCE).

Í MOBLE-könnunarrannsókninni með 132 þátttakendum kom fram endurbót á Patient Global Impression of Change (PGIC), MSWS-12 og Timed Up and Go (TUG) hraða23 Til að meta langtímavirkni og öryggi SR-4-AP, staðfestandi ENHANCE rannsóknin (10 mg tvisvar á dag hjá 646 MS sjúklingum) var gerð. Til viðbótar við endurbæturnar sem greint var frá í MOBILE rannsókninni fundu höfundarnir verulegan bata hjá SR-4-AP-meðhöndluðum sjúklingum á 29-lið MS áhrifakvarða.5 EMA veitti síðan skilyrðislaust samþykki SR{ {11}}AP til meðferðar á MS-sjúklingum með göngufötlun. ENABLE fasa athugunarrannsóknin með 901 sjúklingi sýndi fram á að meðferð með SR-4-AP er gagnleg fyrir sjúklinga með MS með því að skynja líkamlega virkni og sálræna heilsu í raunheimi2(tafla 2).

Byggt á efnilegum forklínískum gögnum um vernd gegn taugahrörnun í sjónhimnu sem lýst er hér að ofan, framkvæmdi hópurinn okkar afturskyggna, fjölsetra OCT rannsókn til að bera saman taugahrörnun í sjónhimnu á langsum milli 52 sjúklinga á samfelldri 4-AP meðferð og 51 viðmiðunarhópi sem var pöruð fyrir allar viðeigandi fylgibreytur með því að nota fyrirfram skilgreint samsvörunaralgrím. Í samræmi við tilraunagögnin, við samhliða 4-AP meðferð, minnkaði hrörnun taugatrefja lags sjónhimnu á 2 árum. Hins vegar þarf að staðfesta þessar niðurstöður í óháðum og helst framsýnum hóprannsóknum, sérstaklega vegna þess að áhrifastærðin var lítil og tíðni taugatrefja í sjónhimnu og þynningu macular ganglion/innra plexiform lags var ekki marktækur milli hópanna . Ekki er auðvelt að útskýra þetta misræmi á verndandi áhrifum 4AP á mRNFL, en hvorki í pRNFL né McGill. Það er mikilvægt að nefna að vegna þess að 4AP hefur aðeins leyfi til að bæta gönguörðugleika hjá sjúklingum með EDSS 3.5-5, var breytingatíðni sem greind var rannsökuð á síðari stigum sjúkdómsins og án bráðrar sjóntaugabólgu. Í slíku umhverfi eiga sér stað aðeins mjög lúmskar breytingar á sjónhimnu og stórir hópar þyrftu að greina meðferðaráhrif. Þess vegna var afturskyggn rannsóknin á sjúklingum vissulega ekki nægjanlega öflug til að greina áreiðanlega verndandi meðferðaráhrif og það kemur ekki á óvart að aðeins ein niðurstaðan reyndist jákvæð. Hugsanlega var mRNFL viðkvæmasta lagið til að greina meðferðaráhrif.5"

Í stuttu máli, vaxandi fjöldi in vivo vísbendinga bendir til þess að 4-AP, auk vel þekktra einkennaáhrifa, geti með því að koma í veg fyrir taugahrörnun breytt sjúkdómsferli EAEON og hugsanlega jafnvel sjúklinga með MS. Bráðabirgðavísbendingar in vitro gefa til kynna þátttöku kalsíumgilda í frumum og NFAT-ferilsins, en frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að skýra nákvæmlega sameindaaðferðina sem liggur að baki 4-taugavarnaráhrifum AP í ónæmismiðlaðri bólgumýringu. Þessar niðurstöður geta haft mikil áhrif á MS meðferðaraðferðir ef þær eru staðfestar í væntanlegri slembiraðaðri, klínískri samanburðarrannsókn.

áhrif Cistanche

Heimildir

1. Leussink VI, Montalban X, Hartung HP. Endurheimt axonal virkni með 4-amínópýridíni: klínísk virkni við MS og víðar. Miðtaugakerfislyf 2018;32:637–651.

2. Horton L, Conger A, Conger D, o.fl. Áhrif 4-amínópýridíns á sjón hjá MS-sjúklingum með sjóntaugakvilla. Taugalækningar 2013;80:1862–1866.

3. Morrow SA, Rosehart H, Johnson AM. Áhrif Fampridine-SR á vitræna þreytu í slembiraðaðri tvíblindri krossrannsókn hjá sjúklingum með MS. Mult Scler Relat Disord 2017;11:4–9.

4. Bróðir SD, Filli L, Geissler O, o.fl. Jákvæð áhrif fampridíns á vitsmuni, þreytu og þunglyndi hjá sjúklingum með MS yfir 2 ár. J Neurol 2018; 265:1016–1025.

5. Hayes KC, Blight AR, Potter PJ, o.fl. Forklínísk rannsókn á 4-amínópýridíni hjá sjúklingum með langvinnan mænuskaða. Paraplegia 1993;31:216–224.

6. Iaci JF, Parry TJ, Huang Z, o.fl. Dalfampridín bætir skynhreyfivirkni hjá rottum með langvarandi skort eftir miðheilaslagæðastíflu. Heilablóðfall 2013;44: 1942–1950.

7. Trimmer JS, Rhodes KJ. Staðsetning spennustýrðra jónaganga í spendýraheila. Annu Rev Physiol 2004;66:477–519.

8. Rodr´ ıguez-Rangel S, Bravin AD, Ramos-Torres KM, Brugarolas P, S´anchez Rodr´ ıguez JE. Rannsóknir á tengslum við uppbyggingu og virkni á fjórum nýjum 4-amínópýridín K( plús ) rásblokkum. Sci Rep 2020;10:52.

9. Bostock H, Sears TA, Sherratt RM. Áhrif 4-amínópýridíns og tetraetýlammóníumjóna á eðlilegar og afmýlíngerðar taugaþræðir spendýra. J Physiol 1981;313:301–315.

10. Huynh W, Pickering H, Howells J, o.fl. Áhrif fampridíns á axonal örvun í MS. Clin Neurophysiol 2016;127:2636–2642.

11. DeCoursey TE, Chandy KG, Gupta S, Cahalan MD. Spennustýrðar K plús rásir í T eitilfrumum manna: hlutverk í mítógenmyndun? Náttúra 1984;307:465–468.

12. Rus H, Pardo CA, Hu L, o.fl. Spennustýrða kalíumrásin Kv1.3 kemur mjög fram á bólguíferð í heila MS. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:11094–11099.

13. Wang X, Li G, Guo J, o.fl. Kv1.3 rás sem lykilmeðferðarmarkmið fyrir taugabólgusjúkdóma: nýjustu tækni og víðar. Front Neurosci 2019;13:1393.

14. Wulffff H, Calabresi PA, Allie R, et al. Spennustýrða Kv1.3 K( plús ) rásin í áhrifaminni T frumum sem nýtt skotmark fyrir MS. J Clin Invest 2003;111:1703–1713.

15. Burton JM, Bell CM, Walker SE, O'Connor PW. 4-eitrun á amínópýridíni við óviljandi ofskömmtun hjá fjórum sjúklingum með MS. Taugalækningar 2008;71: 1833–1834.

16. Johnson NC, Morgan MW. Óvenjulegt tilvik um 4-amínópýridín eiturverkanir. J Emerg Med 2006;30:175–177.

17. Schwam E. Alvarleg ofskömmtun af 4-amínópýridíni fyrir slysni vegna mistaka í lyfjafræði. J Emerg Med 2011;41:51–54.

18. Etemadifar M, Saboori M, Chitsaz A, o.fl. Áhrif fampridíns á hættu á flogum hjá sjúklingum með MS. Mult Scler Relat Disord 2020;43:102188.

19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, o.fl. Fampridine-SR í MS: Slembiraðað, tvíblind, lyfleysu-stýrð rannsókn á skammtasviði. Mult Scler 2007; 13:357–368.

20. Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, o.fl. Skammtasamanburðarrannsókn á fampridíni með langvarandi losun við MS. Taugalækningar 2008;71:1134–1141.

21. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, o.fl. Fampridín til inntöku með viðvarandi losun við MS: slembiraðað, tvíblind, samanburðarrannsókn. Lancet 2009;373: 732–738.

22. Goodman AD, Brown TR, Edwards KR, o.fl. 3. stigs rannsókn á dalfampridíni til inntöku með langvarandi losun við MS. Ann Neurol 2010;68:494–502.

23. Hupperts R, Lycke J, Short C, o.fl. Fampridín með forðalosun og gangandi og jafnvægi í MS: Slembiraðað samanburðarrannsókn á MOBILE. Mult Scler 2016;22:212–221.

24. Naujock M, Stanslowsky N, Buflfler S, et al. 4-Amínópýridín framkölluð virkni bjargar oförvandi hreyfitaugafrumum frá amyotrophic lateral sclerosis af völdum fjölhæfra stofnfrumna af sjúklingum. Stofnfrumur 2016;34:1563–1575.

25. Franciosi S, Ryu JK, Choi HB, Radov L, Kim SU, McLarnon JG. Víðvirk áhrif 4-amínópýridíns til að móta amyloid beta1-42-framkallaða frumuboð og virknisvörun í örveru manna. J Neurosci 2006;26:11652–11664.

26. Li S, Wei D, Mao Z, o.fl. Hönnun, myndun, mat á ónæmisfrumuefnafræði og sameindatengingarrannsókn á nokkrum 4-amínópýridínafleiðum sem hugsanlegum taugavarnarefnum til að meðhöndla Parkinsonsveiki. Bioorg Chem 2017;73:63–75.

27. Smith AJ, Tauskela JS, Stone TW, Smith RA. Formeðferð með 4-amínópýridíni verndar taugafrumum heilakorna gegn örvandi eiturverkunum. Brain Res 2009;1294: 165–175.

28. Tauskela JS, Aylsworth A, Hewitt M, Brunette E, Blondeau N. Bilun og björgun taugavarna af völdum forskilyrða í alvarlegum heilablóðfallslíkum móðgunum. Neurophar sveppafræði 2016;105:533–542.

29. Tseng KC, Li H, Clark A, o.fl. 4-Amínopýridín stuðlar að virkum bata og endurmýleningu við bráða úttaugaskaða. EMBO Mol Med 2016;8:1409–1420.

30. Ogita K, Okuda H, Watanabe M, Nagashima R, Sugiyama C, Yoneda Y. In vivo meðferð með K plús rásalokanum 4-amínópýridíni verndar gegn kaínat-völdum taugafrumudauða með virkjun NMDA viðtaka í músum hippocampus. Taugalyfjafræði 2005;48:810–821.

31. Moriguchi K, Miyamoto K, Kusunoki S. 4-Aminopyridine bætir tilrauna sjálfsofnæmis taugabólgu í Lewis rottum. J Neuroimmunol 2017;305:72–74.

32. Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB, o.fl. Greining á nýjum flokki hemla á spennustýrðu kalíumrásinni, Kv1.3, með ónæmisbælandi eiginleika. Lífefnafræði 2002;41:7781–7794.

33. Varga Z, Company T, Papp F, o.fl. Tjáning kalíumganga í CD4 úr mönnum auk reglubundinna og ólifandi T-frumna frá heilbrigðum einstaklingum og MS-sjúklingum. Immunol Let 2009;124:95–101.

34. Jukkola P, Gu Y, Lovett-Racke AE, Gu C. Bæling á bólgumýrnun og hrörnun axóns með því að hindra Kv3 rásir. Front Mol Neurosci 2017;10:344.

35. Moriguchi K, Miyamoto K, Fukumoto Y, Kusunoki S. 4-Amínopýridín dregur úr sjálfsofnæmisheilabólgu í SJL/J músum sem dregur úr köstum. J Neuroimmunol 2018;323:131–135.

36. Gobel K, Wedell JH, Hermann AM, et al. 4-Amínópýridín bætir hreyfigetu en ekki sjúkdómsferli í dýralíkani af MS-sjúkdómi. Exp Neurol 2013;248: 62–71.

37. Dietrich M, Koska V, Hecker C, o.fl. Verndaráhrif 4-amínópýridíns í tilraunaskyntaugabólgu og MS. Brain 2020;143:1127–1142.

38. Grimaldi M, Atzori M, Ray P, Alkon DL. Hreyfing kalsíums úr innanfrumubirgðum, styrking tímabundinna kalsíums af völdum taugaboðefna og rafrýmd kalsíuminngangur með 4-amínópýridíni. J Neurosci 2001;21:3135–3143.

39. van Diemen HA, Polman CH, Koetsier JC, van Loenen AC, Nauta JJ, Bertelsmann FW. 4-Amínópýridín hjá sjúklingum með MS: skammtur og sermismagn sem tengist verkun og öryggi. Clin Neuropharmacol 1993;16:195–204.

40. Davis FA, Stefoski D, Rush J. Inntöku 4-amínópýridín bætir klínísk einkenni MS-sjúkdóms. Ann Neurol 1990;27:186–192.

41. Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Amínópýridín bætir klínísk einkenni MS-sjúkdóms. Ann Neurol 1987;21:71–77.

42. Stefoski D, Davis FA, Fitzsimmons WE, Luskin SS, Rush J, Parkhurst GW. 4- Amínopýridín við MS: langvarandi gjöf. Taugalækningar 1991;41: 1344–1348.

43. Jones RE, Heron JR, Foster DH, Snelgar RS, Mason RJ. Áhrif 4-amínópýridíns hjá sjúklingum með MS. J Neurol Sci 1983;60:353-362.

44. van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM, o.fl. Áhrif 4-amínópýridíns á klínísk einkenni MS-sjúkdóms: slembiröðuð, lyfleysustýrð, tvíblind, krossrannsókn. Ann Neurol 1992;32:123–130.

45. Polman CH, Bertelsmann FW, van Loenen AC, Koetsier JC. 4-amínópýridín við meðferð sjúklinga með MS. Langtíma virkni og öryggi. Arch Neurol 1994;51:292–296.

46. ​​Romani A, Bergamaschi R, Candeloro E, Alfonsi E, Callieco R, Cosi V. Þreyta í MS: fjölvíddar mat og svörun við einkennameðferð. Mult Scler 2004;10:462–468.

47. Rossini PM, Pasqualetti P, Pozzilli C, et al. Þreyta í versnandi MS-sjúkdómi: Niðurstöður slembiraðaðrar, tvíblindrar, lyfleysu-stýrðrar víxlrannsóknar á 4-amínópýridíni til inntöku. Mult Scler 2001;7:354–358.

48. Hauser SL, Johnston SC. 4-amínópýridín: nýtt líf fyrir gamalt lyf. Ann Neurol 2010; 68:A8–A9.

49. Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. Magnbundið mat á 4-amínópýridíni með viðvarandi losun til einkennameðferðar við MS. Taugalækningar 1997;48:817–821.

50. Goodman AD, Bethoux F, Brown TR, o.fl. Langtímaöryggi og verkun dalfampridíns við gangskerðingu hjá sjúklingum með MS: Niðurstöður opinnar framlengingar á tveimur 3. stigs klínískum rannsóknum. Mult Scler 2015;21:1322–1331.

51. Hobart J, Ziemssen T, Feys P, et al. Mat á klínískt þýðingarmiklum framförum á sjálfsgreindri göngugetu hjá þátttakendum með MS: Niðurstöður úr slembiraðaðri, tvíblindri, III. stigs ENHANCE rannsókn á fampridíni með forðalosun. Miðtaugakerfislyf 2019;33:61–79.

52. Macdonell R, Nagels G, Lapland DA, et al. Bætt sjúklingatilkynnt heilsuáhrif MS-sjúkdóms: ENABLE rannsóknin á PR-fampridíni. Mult Scler 2016;22: 944–954.

53. Noble M, Tseng K-CC, Li H, Elfar JC. 4-Amínópýridín sem eitt lyf til greiningar og meðferðar við alvarlegum taugaáverkum. Mil Med 2019;184 (fylgi 1):379–385.