Taugaverndandi og ónæmisbælandi virkni innkirtlakerfisins undir taugabólgu

Fyrir meiri upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

Útdráttur: Endocannabinoids (CBs) eru lípíð-undirstaða afturgráða boðefni með tiltölulega stuttan helmingunartíma sem eru framleidd með innrænum hætti og, við bindingu við aðal kannabínóíðviðtaka CB1/2, miðla margvíslegum aðferðum millifrumusamskipta innan líkamans. Endókannabínóíðboð eru fólgin í heilaþroska, minnismyndun, námi, skapi, kvíða, þunglyndi, fæðuhegðun, verkjastillingu og eiturlyfjafíkn. Það er nú viðurkennt að endókannabínóíðkerfið miðlar ekki aðeins taugafrumumskiptum heldur stjórnar einnig víxlræðunni milli taugafrumna, glia og ónæmisfrumna og er því mikilvægur þátttakandi innan taugaónæmisviðmótsins. Framleiðsla á frumandi endókannabínóíðum fylgir framleiðslu á ættliðum þeirra, N-asýletanólamínum (NAE), sem ásamt N-taugaboðefnum, lípóamínósýrum og frumfitusýruamíðum samanstanda af stækkuðu endókannabínóíð/enda vanilloíð boðkerfi. Flest þessara efnasambanda bindast ekki CB,2, heldur gefa merki um nokkrar aðrar leiðir sem fela í sér tímabundna viðtaka hugsanlega katjónarás undirfjölskyldu V meðlimur 1 (TRPV1), peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)- og non-cannabinoid G-prótein tengda viðtaka (GPR) til að miðla bólgueyðandi, ónæmisbælandi og taugaverndandi virkni. In vivo myndun kannabisefnasambandanna er kveikt af lífeðlisfræðilegu og meinafræðilegu áreiti og miðlar, sérstaklega í heilanum, fínstjórnun á taugamótunarstyrk, taugavörn og upplausntaugabólgu. Hér skoðum við hlutverk endókannabínóíðakerfisins í innri taugavarnaraðferðum og lækningamöguleika þess til meðferðar átaugabólguog tengd taugaveiklun.

Lykilorð: endocannabinoids; N-asýletanólamín;taugabólgu; glútamatsmiðluð örvunareitrun; taugahrörnunarsjúkdómar; synaptic plasticity

Hápunktar

•Retrograde endókannabínóíð boð veita kerfi sem taugafrumur geta

stjórna hratt styrk synaptic inntaks þeirra.

• Örvun á taugaboðefnaviðtökum eftir taugamótun og viðvarandi Ca2 plús innstreymi er öflug kveikja að framleiðslu á endókannabínóíðum (eCB) og ættliða þeirra.

•Taugabólga og breytingar á endókannabínóíðboðum eru tengdar mörgum taugasjúkdómum.

•Hinn virkniháði náungi glútamats og eCBs frá taugamótum stjórnar aðdráttarafl örglíma, seyti bólgueyðandi þátta og stuðla að lifunarþáttum, og skilgreinir stöðugleika taugamóta undir bólgu og örvunareitrun.

•Lyfjafræðileg hömlun á niðurbroti eCB hefur aðaláhrif á slösuðum stöðum, þar sem þessir miðlar eru virkir framleiddir de novo.

•Endocannabinoid kerfið miðlar samskiptum innan þríhliða taugamótsins við þróun og upplausn átaugabólgu. 

Kynning

Taugabólgaer almennt litið á bólgu í miðtaugakerfi (CNS) sem samanstendur af heila og mænu. Bólguferlið er knúið áfram af losun bólgueyðandi miðla eins og cýtókína, prostaglandína og hvarfgjarnra súrefnis- og köfnunarefnistegunda af virkum æðaþels- og glialfrumum með síðari íferð útlægra bólgufrumna inn í miðtaugakerfið. Sem afleiðing,taugabólgugetur leitt til bjúgs, vefjaskemmda og taps á starfsemi taugafrumna auk þess að flýta fyrir og valda vitrænni skerðingu og taugahrörnunarsjúkdómum. Algengar kveikjur langvaranditaugabólguinnihalda eitruð umbrotsefni, skaðleg sjálfsprótein við sjálfsofnæmi, öldrun, bakteríu- og veirusýkingar, svo og heila- og mænuskaða. Endocannabinoid kerfið (ECS), sem samanstendur af kannabisviðtökum CB1 og CB2, helstu innrænu bindlum þeirra 2-arakidonylglycerol (2-AG) og arachidonoylethanolamide (AEA eða anandamíð), ásamt myndunar- og niðurbrotsensímum þeirra. afgerandi hlutverk í innri viðbrögðum viðtaugabólgu, heilaskaða og taugahrörnunarsjúkdóma [1-3].

Smelltu til að cistanche deserticola ma fyrir taugavernd

Nú er verið að stækka þetta kerfi með bindlum sem sýna ekki skyldleika fyrir CB1/2 en sýna kannabishermivirkni og geta stillt virkni sannra eCBs. N-asýletanólamín sem myndast sem AEA ættar ásamt lípóamínósýrum og asýlsamböndum taugaboðefna hafa líffræðilega virkni sína í gegnum mismunandi viðtaka eins og peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)- [4], tímabundin viðtaka hugsanleg katjónarás undirfjölskyldu V meðlimur 1 (TRPV1) og non-cannabinoid G-protein coupled receptors (GPR). Þessi efnasambönd sem og sönn eCBs, sameindamarkmið þeirra, heildarsamspil og umbrot samanstanda af innkirtlabínódóminu sem hefur stórt hlutverk í hómóstatískri svörun við skaðlegum innrænum og utanaðkomandi áreiti. Tilvist margra markmiða og leiða fyrir bindilmyndun og niðurbrot innan endókannabínóídómsins gerir flókna skönnun á frumuástandi og gerir kleift að bregðast vel við viðeigandi breytingum. Sérstaklega áhugavert er þátttaka þessa kerfis í eðlislægum verndarviðbrögðum gegn bólgu- og taugahrörnunarferlum í heila þar sem markviss meðferð á þessu kerfi hefur mikla lækningamöguleika. Í þessari umfjöllun gefum við yfirlit yfir ónæmisstýringar- og taugaverndarmöguleika endocannabinoidome meðan átaugabólgu. 

Ályktanir

Taugabólgastafar af og/eða fylgir íferð ónæmisfrumna í gegnum BBB og seytingu ýmissa bólgueyðandi frumuefna og annarra sameinda sem geta valdið taugaeitrun. Þessar breytingar ásamt glútamatviðtakamiðluðum taugaeitrun og taugahrörnunarferlum liggja til grundvallar meingerð nokkurra taugasjúkdóma, þar á meðal eruAlzheimer-sjúkdómur, amyotrophic lateral sclerosis, heilablóðfall, MS og Parkinsonsveiki. Bakteríu- og veirusýking, áverka áverka og sjálfsofnæmissjúkdómur skerða heilleika BBB og stuðla að breytingu á altækri bólgu ítaugabólgu. Viðhald eða endurheimt sértækrar gegndræpis blóð-heilaþröskuldar er ein af meðferðaraðferðum við altæka bólgu til að koma í veg fyrir að altæk bólga dreifist til miðtaugakerfisins.

Samspil sannra ECB og bindla sem nú tilheyra stækkuðu ECS gerir kleift að taka tillit til allra viðeigandi sameindamarkmiða fyrir meðferð átaugabólgu-tengdir taugasjúkdómar. Truflun PCB efnasambanda við niðurbrot á ensímum eða endókannabínóíð merkjagjöf bendir til hlutverks þeirra við að stilla virkni aðal eCBs. „Fylgisáhrif“ framleiddra 2-asýlglýseróla, NAEs og N-asýltaugaboðefna, sem ekki eru kannabisefni, geta þjónað sem fínn eftirlitsaðili fyrir virkni kannabisefna. Íbúar örverur og stjörnufrumur eru þétt tengd virkni virkra taugamóta og taka mjög þátt í bólguframvindu, breytingum sem stuðla að lifun og lausn taugabólgu. Þessar frumur stuðla að lifun taugafrumna, synaptogenesis, örvun hryggsins og lýsingu og vernda taugafrumur gegn eitruðum umbrotsefnum.

Framlagið Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 af 35 hnöppum eCB-merkja inn í starfræna tengingu taugafrumna, stjarnfruma og örfrumna, bendir til þess að í samræmi við hugmyndina um þríhliða taugamót, séu örfrumur jafnir þátttakendur í slíkum samskiptum. Með því að virkjast meðan á ónæmissvörun stendur, stuðla microglial frumur að upplausn átaugabólgu; samt sem áður er langvarandi virkjun microglia skaðleg taugafrumum og stuðlar að þróun taugakvilla í ýmsum taugahrörnunarsjúkdómum. Hlutar ECS gegna virku hlutverki í hvarfgirni þessara frumna meðan á bólgu stendur, draga úr framleiðslu bólgueyðandi cýtókína og miðla taugavörn gegn glútamatviðtakamiðluðum örvunarverkunum, blóðþurrð og oxunarálagi. Venjuleg taugamótavirkni sem og sjúkleg oförvun á taugaboðefnaviðtökum eftir taugamótun er öflug kveikja að framleiðslu á eCBs og NAE sem ekki eru kannabisefni. Glutamat-framkölluð endókannabínóíð [78] náungi frá virkum taugamótum og slösuðum stöðum gæti laðað að sér staðbundnar örverur [76,79].

Þétt skipulagslegt og hagnýtt samstarf milli taugamóta, stjarnfruma og örfrumna gerir mjög kraftmikil viðbrögð við taugamótaviðburðum. Retrograde endókannabínóíð boð eru fólgin í ýmsum gerðum skammtíma- og langtímamýkingar í taugamótum. Þessir lípíðmiðlar ná til presynaptic staða sömu eða annarra taugamóta snertiefna og með því að bindast við CB1/2 hindra samruna taugamótablöðru og losun taugaboðefna. Þetta er hvernig synaptic tengiliðir stilla styrk sinn á kraftmikinn hátt og geta aukið/minnkað svarið eftir núverandi inntak. Útgefin eCB hafa takmarkað verkunarsvæði vegna stutts helmingunartíma og mismunar á tjáningu CB viðtaka á frumum í nágrenninu.

Þannig myndast styrkleiki eCBs á þeim stað þar sem þeir myndast. Þetta gerir lyfjafræðilega hömlun á niðurbroti eCB fyrst og fremst áhrifarík á slösuðum stöðum, þar sem þeir eru virkir framleiddir. Hinir nýju, mjög sértæku hemlar FAAH og MAGL með gott öryggissnið geta orðið að væntanlegum lyfjum með sýklalyfandi, kvíðastillandi og bólgueyðandi virkni og markvissa verkun. Heildarsamspil og umbrot innrænna bindla CB1/2, TRPV1, GPR55 og GPR18 er nú samþætt í "endocannabinoidome", sem tekur virkan þátt í innri svörun við bólgu og taugabólgu. Fjölbreytni þessa kerfis veitir vítt svið fyrir þróun mjög skilvirkra taugavarnarefna til meðferðar á bólgutengdri taugakvilla.