Einstofna mótefni sem taugafræðileg meðferð 5. hluti

7.2. Bráðaofnæmisviðbrögð

Sannkölluð bráðaofnæmisviðbrögð krefjast þróunar á and-mAb mótefnum af IgEisotype.

Við vitum öll að ofnæmisviðbrögð geta valdið óþægilegum einkennum, svo sem höfuðverk, nefstíflu og kláða. En vissir þú að ofnæmisviðbrögð geta líka haft áhrif á minni okkar? Þegar líkaminn verður fyrir áhrifum af ofnæmisviðbrögðum hafa efnahvörfin sem hann framkallar áhrif á heilann, sem getur valdið röð neikvæðra áhrifa, þar á meðal minnisvandamál.

Hins vegar eru nokkur skref sem við getum tekið til að draga úr áhrifum ofnæmisviðbragða á minni okkar. Í fyrsta lagi getum við dregið úr áhrifum ofnæmisviðbragða með því að tileinka okkur heilbrigt líferni, eins og að hreyfa sig reglulega, viðhalda heilbrigðu mataræði og fá nægan svefn. Þessar ráðstafanir geta bætt ónæmiskerfið okkar og þar með dregið úr umfangi ofnæmisviðbragða og þannig dregið úr áhrifum þeirra á minni okkar.

Í öðru lagi getum við einnig leitað aðstoðar læknis til að létta einkenni ofnæmisviðbragða. Læknirinn gæti mælt með sumum lyfjum til að draga úr einkennum, svo sem kláðalyfjum, andhistamínum og sterum. Þessi lyf geta dregið úr svörun líkamans við ofnæmisvökum og þar með dregið úr svörun heilans við efnahvörfum og þar með bætt minni okkar.

Í stuttu máli, þó að ofnæmisviðbrögð geti skaðað minni okkar, þá eru nokkur jákvæð skref sem við getum tekið til að draga úr áhrifum þeirra. Með því að tileinka okkur heilbrigðan lífsstíl og leita aðstoðar læknis getum við bætt heilsu líkama okkar og heila og þar með bætt minni okkar. Leggjum áhyggjur okkar til hliðar, horfumst í augu við þær á jákvæðan hátt, höldum hamingjusömu skapi og lifum heilbrigðu og hamingjusömu lífi. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega því Cistanche er hefðbundið kínverskt lyf með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Áhrif Cistanche koma frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margan hátt.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Samkvæmt Joint Task Force on Practice Parameters er bráðaofnæmi skilgreint sem „strax almenn viðbrögð sem eiga sér stað þegar áður næmur einstaklingur er endurútsettur fyrir ofnæmisvaka (2010) [232].

Í ljósi þess að upphafleg útsetning fyrir mótefnavaka er nauðsynleg til að mynda IgE, er ekki búist við bráðaofnæmisviðbrögðum við fyrsta mAbs innrennsli nema í mjög sjaldgæfum tilfelli þegar fyrirliggjandi IgEs krosshvarfa við mAb sem gefið er með innrennsli [233].

Anti-mAb IgEs miðla venjulega mæði, þyngsli fyrir brjósti, lágþrýstingi, berkjukrampa og ofsakláða. Jafnvel fullkomlega manna mAbs geta valdið ofnæmisviðbrögðum vegna nærveru kolvetnahluta á þungri keðju þeirra [233].

Bráðaofnæmisviðbrögð eða bráðaofnæmi án ofnæmis eru skilgreind sem þau viðbrögð sem líkjast klínískri mynd af bráðaofnæmi en eru ekki miðluð af IgE. Þeir eiga sér stað frekar í gegnum beina óónæmu miðlunardasa miðlara frá mastfrumum og/eða basófílum eða stafa af beinni komplementörvun [234,235].

Komplementvirkjunartengd gerviofnæmi (CARPA) er tegund bráðaofnæmisviðbragða, sem stafar af virkjun komplementkerfisins og losun C3a, C5a og C5b-9 bráðaofnæmis, sem hrinda af stað kyrningi mastfrumna og basófíla. Rituximab og infliximab eru meðal mAbs sem geta valdið CARPA [236,237].

7.3. Cýtókín losun heilkenni (CRS)

Cytokine release syndrome (CRS) er kerfisbundin bólgusvörun sem tengist ákveðnum sýkingum og lyfjum. Ólíkt ónæmismiðluðum ofnæmisviðbrögðum er þróun cýtókínlosunarheilkennisins (CRS) að miklu leyti háð frumuálagi og frumugerð sem mAb miðar á frekar en ofnæmisvaldandi eiginleika þess [238].

MAbs sem virkja T frumur eru líklegastar til að valda CRS, sem á sér stað þegar mikið magn af bólgueyðandi frumum er losað af virkum hvítum blóðkornum, þar á meðal B frumum, T frumum, náttúrulegum drápsfrumum, átfrumum, dendritic frumum og monocytum [239].

Það getur haft mjög fjölbreytta birtingu, allt frá vægum flensulíkum einkennum til alvarlegs lífshættulegrar bólgusvörunar með blóðrásarlosi, æðaleka, dreifðri blóðstorknun í æð, háræðalekaheilkenni, blóðfrumnakeitilfrumufrumnalíkt heilkenni og fjöllíffærakerfisbilun [239] ].

Alvarlegt CRS gæti verið tengt frumufæð, hækkuðu kreatíníni og lifrarensímum, truflaðri storknun og bólgubreytum eins og aukinni útfellingu rauðkorna (SRE) og C-hvarfandi próteins (CRP) [240].

Að mörgu leyti getur CRS talist öfgakennd innrennslisviðbragða, jafnvel þó að CRS geti seinkað um daga eða jafnvel vikur eftir innrennsli. Alvarlegu lífshættulegu CRS hefur verið lýst fyrir mAbs sem notuð eru til að meðhöndla illkynja sjúkdóma eins og rituximab og alemtuzumab, sem einnig eru vísbendingar um DMT fyrir MS [241].

Fyrirbyggjandi innrennslisaðferðir eins og þegar um rituximab, ocrelizumab og, alemtuzumab er að ræða, innihalda barkstera sem miða að því að koma í veg fyrir eða lágmarka CRS.

7.4. MAb ónæmingargeta og hlutleysing

Mabs eru stundum viðurkennd sem ósamgena og mótefni gegn lyfjum (ADA) myndast gegn þeim. Myndun ADA getur leitt til hlutleysingar á mAb, hröðu brotthvarfs og taps á verkun, ofnæmisviðbragða og aukins kostnaðar við meðferð.

Því ónæmisvaldari sem mAbs eru, því líklegri er myndun ADAs, sem skýrir hvers vegna ADAs eru líklegri til að myndast gegn chimeric en manna mAbs, þar á meðal infliximab og adalimumab [242].

Þrátt fyrir meiri líkindi manngerðra mAbs og einsleitra mAbs, halda þessi prótein hugsanlega ónæmingargetu, sérstaklega þegar þau eru notuð sem einlyfjameðferð.

Þegar um er að ræða and-CD49d mAb natalizumab, hafa ADAs verið greind hjá allt að 9% MS sjúklinga, þar af hjá 6% tilvist ADAs var varanleg [58].

Sjúklingar með ADA finna oft fyrir byltingarkenndum köstum, óbundið natalizumab er ekki lengur greinanlegt og markmótefnavaki þess (CD49d) verður uppstýrt [59,60].

Vísbendingar benda til þess að hátítrar ADA gegn natalizumab séu mjög vísbending um varanlega and-natalizumabimmunization á meðan lág gildi eru tímabundin [37,38,61,62].

Á hinn bóginn, þegar um alemtuzumab var að ræða, höfðu 29% sjúklinga í CARE-MS I/II myndað mótefni gegn alemtuzumabserum eftir 1 ár, án vísbendinga um tap á verkun [11,12].

Á sama hátt, í klínískum rannsóknum á erenumab, mAb and-CGRP viðtaka úr mönnum, höfðu 2–8% sjúklinga þróað ADAs en aðeins lítið hlutfall sjúklinga var tilkynnt með hlutleysandi and-erenumab mótefni og tilvist þeirra tengdist ekki minni verkun eða aukinni tíðni. af aukaverkunum [35,37-39].

Sömuleiðis, í klínískum rannsóknum á andCGRP peptíðinu, greindust mAb galcanezumab ADAs hjá 2,6-12,4% sjúklinga og hafði títer þeirra ekki áhrif á þéttni galcanezumabs, kalsítóníngenatengda peptíðþéttni eða verkun galcanezumabs [48].

Taugalæknar ættu að vera meðvitaðir um möguleikann á þróun ADA-lyfja, sem í sumum tilfellum getur skýrt meðferðarbrest eða gegnumbrotssjúkdóm.

7.5. Tækifærissýkingar

MAbs sem hafa áhrif á ónæmisvirkni með því að tæma frumuhópa (td alemtuzumab, rituximab, ocrelizumab) eða með því að hindra flutning ónæmisfrumna í gegnum æðaþelshindranir (td natalizumab) hafa verið tengd tilkomu tækifærissýkinga.

Þróun á versnandi fjölhreiðra hvítheilakvilla (PML) vegna JCV sýkingar hjá 3 MS-sjúklingum í III. stigs rannsókn á natalizumab leiddi til þess að lyfið var afturkallað af markaði, sem verður opnað aftur í júní 2006 með þeim fyrirvara að það yrði notað sem einlyfjameðferð á inniliggjandi sjúklingum með bakslag. MS [56.243].

Heildarhætta á að fá PML virðist aukast með nærveru and-JCV mótefna, lengd meðferðar (sérstaklega yfir 2 ár) og fyrri notkun ónæmisbælandi lyfja og er á bilinu 0.07 af hverjum 1000 tilfellum í JCV (-) sjúklingum til 10 af hverjum 1000 í JCV (+) sjúklingum sem voru útsettir fyrir natalizumab í meira en 61 mánuð [244].

Lengri millibilsskammtur af natalizumab í u.þ.b. 6 vikna fresti í stað þess sem samþykkt er á 4 vikna fresti getur verið áhættuminnkun sem sýnt hefur verið fram á að lækka hættuna á PML, með vísbendingum um að viðhalda klínískri virkni [63].

PML hefur einnig verið tilkynnt með öðrum mAbs, þar á meðal rituximab og ocrelizumab [70.245]. Natalizummeðhöndlun hefur einnig verið tengd dulritunarheilahimnubólgu og endurvirkjun duldberkla [64,65].

Einnig hefur verið greint frá tilfellum um endurvirkjun duldra berkla við alemtuzumab meðferð hjá MS-sjúklingum og því er mælt með berklaskimun fyrir meðferð [48].

Að auki hefur einnig verið greint frá Pasteurela sýkingum, spirochete sýkingum, candidasýkingu í vélinda, heilahimnubólgu, Listeria heilahimnubólgu, Pneumocystis lungnabólgu og endurvirkjun hlaupabóluveiru (VZV) hjá alemtuzumabin MS sjúklingum [246-250].

Bæði alemtuzumab og ocrelizumab tengdust tölfræðilega marktækri aukningu á heildarhættu á sýkingu, aðallega væga eða miðlungs alvarlega, en sýkingar jukust ekki í tölfræðilega marktækum mæli í klínískum rannsóknum á natalizumab [56,66].

7.6. Illkynja sjúkdómar

Lykilhlutverk aðlögunar ónæmissvörunar er að takast á við krabbameinsþróun. Engu að síður eru áhrif mAbs með ónæmisbælandi eða ónæmisbælandi verkun á líkurnar á að fá illkynja sjúkdóma minna en ljóst.

Í III. stigs rannsókn sinni á frumframsæknu MS ocrelizumab, and-CD20, B-frumueyðandi mAb greindi frá 11 tilfellum af illkynja sjúkdómi í virka meðferðarhópnum, þar af fjögur voru kirtilkrabbamein í brjóstum [69].

Þrátt fyrir að tölurnar styðji ekki tölfræðilega aukna tíðni brjóstakrabbameins, viðurkennir samantekt á eiginleikum lyfs að ekki sé hægt að hunsa þennan möguleika og ráðlagt er að konur á ocrelizumab fylgi hefðbundinni brjóstakrabbameinsskimun samkvæmt staðbundnum leiðbeiningum [71]. Athyglisvert er að í opinni athugunarrannsókn á rituximab, fylgdu önnur and-CD20 mAbs hjá sjúklingum með iktsýki í 9,5 ár, engin aukin tíðni krabbameins [106].

Þrátt fyrir óvissu varðandi hugsanlega hættu á krabbameinsvaldandi áhrifum sem tengjast ónæmisbælandi mAbs sem notuð eru í taugalækningum, sem gefur tilefni til frekara mats, hefur heildarávinningur-áhættuhlutfallið í samþykktu ábendingunni líklega ekki marktæk áhrif.

7.7. Auka sjálfsofnæmi

Mabs sem miða að ónæmistengdum epitopum hafa einnig verið tengd við tilvik ýmissa sjálfsofnæmissjúkdóma. SeconA afleiddur ónæmissjúkdómur sem beinist fyrst og fremst gegn miðtaugakerfinu, lifur og húð leiddi til þess að daclizumab var hætt árið 2018.

Þetta voru aðallega í formi exemskemmda í húð en einnig útbrot í tengslum við eósínfíkn og líffæraþátttöku (DRESS heilkenni), fulminant lifrarbólgu, sjálfsofnæmis- og æðabólgu og heilabólgu með and-NMDA og and-GFAP sjálfsmótefni [24-26].

Það er freistandi að tengja miðun CD25 viðtaka sem er einnig til staðar á CD4+CD25+FoxP3+ stýrandi T frumum og þar af leiðandi minnkun þeirra við tilvik ofangreindra sjálfsofnæmissjúkdóma við daclizumab meðferð [27.251 ].

Engu að síður, meðal mAbs sem notuð eru í taugalækningum, er efri sjálfsofnæmi oftast fyrir með alemtuzumab. Á allt að 10 ára eftirfylgni hafði næstum helmingur ofalemtuzumab-meðhöndlaðir MS-sjúklingar þróað með sér sjálfsofnæmissjúkdóm [252,253].

Líffærið sem oftast varð fyrir áhrifum var skjaldkirtill, þar sem allt að 29% sjúklinga fengu skjaldkirtilsbólgu [254], fylgt eftir með sjálfvakinn segaafæð purpura (ITP) [255] og Goodpasture heilkenni með sjálfsmótefnum gegn gauklagrunnhimnu [256].

Greint hefur verið frá mörgum öðrum sjálfsofnæmissjúkdómum með alemtuzumab, þar á meðal en takmarkast ekki við ónæmismiðlaða daufkyrningafæð og sjálfsofnæmisblóðlýsublóðleysi [257], sykursýki tegund 1 [258], Still's sjúkdómur [259], vöðvabólgu [260] og hárlos [261].

Þrátt fyrir að flestir alemtuzumab-tengdir sjálfsofnæmissjúkdómar séu sjálfsmótefnamiðlaðir, eru sumir aðrir eins og alemtuzumab-tengt skjaldkirtli T-frumumiðlaðir [262]. Hvernig alemtuzumab kallar fram sjálfsofnæmissjúkdóma er enn óljóst.

Eftir fyrstu eyðingu endurskapa CD52+ T- og B-eitilfrumur með mismunandi einræktunarsérhæfni smám saman hið aðlagandi ónæmiskerfi, þar sem B-eitilfrumur sýna hraðari endurmyndun og ofsvörun, sem getur útskýrt sjálfsmótefnamiðlaða sjálfsofnæmi.

Ennfremur eru vísbendingar um hlutverk interleukin IL-21 í því að knýja áfram útbreiðslu langvarandi virkjana, fákorna, áhrifaminni T-frumna í sjálfsofnæmi í kjölfar bevacizumabs [263].

Að auki kom í ljós að infliximab gæti aukið mænusigg í II. stigs rannsókn sem leiddi til þess að klínísk þróun þess fyrir MS stöðvaðist [182] og CNS afmýlingarsjúkdómur er viðurkenndur hugsanlegur fylgikvilli notkunar TNF-lyfja til meðferðar á gigtar- og bólgusjúkdómum í þörmum. [264.265].

7.8. Samantekt um öryggi

MAb-tengdar aukaverkanir geta verið fyrirsjáanlegar að einhverju leyti með marksérhæfni þeirra og verkunarmáta en í mörgum tilfellum eru mAb-tengdar aukaverkanir ófyrirsjáanlegar (td natalizumab tengt eiturverkunum á lifur) [67].

Tilvik aukaverkana sem eru tímabundin og/eða vélrænt tengd gjöf meðferðar og þróun þeirra eftir að meðferð er hætt ætti að vekja grunsemdir um hugsanlega aukaverkun.

Klínísk þróunaráætlun og eftirlit með lyfjagát eftir markaðssetningu eru einu tryggingar fyrir öryggi. Sérfræðiþekking taugalækna meðhöndlunar á notkun og innleiðingu áhættuminnkandi aðferða mAbs og árvekni er nauðsynleg.

8. Lokaathugasemdir

Notkun mAbs í taugalækningum fer ört vaxandi. Mörg fleiri mAbs eru á mismunandi þróunarstigi, sem bendir til þess að notkun þeirra muni líklega dreifast enn meira á næstu árum. Framfarir við að túlka sameindakerfi taugasjúkdóma knýja fram auðkenningu nýrra sennilegra lækningamarkmiða.

MAbs einkennast af stórkostlegri marksérhæfni ásamt ýmsum valmöguleikum á mismunandi verkunarháttum sem nútíma sameindatæknitækni býður upp á.

Þessir eiginleikar gera mAbs nákvæmnisverkfæri með ótakmarkaðan möguleika til að virka á auðkennd lykilsjúkdómsvaldandi markmið. Taugafræðilegar vísbendingar um mAbs eru ekki lengur bundnar við ónæmisfræðileg markmið.

MAbs gegna nú aðalhlutverki í fyrirbyggjandi meðferð á mígreni og eru þróaðar sem sjúkdómsbreytandi meðferðir við taugahrörnunarsjúkdómum eins og Alzheimers- og Parkinsonsveiki.

Það verður brýnt að taugalæknar öðlist djúpa þekkingu á vísbendingum þeirra, hugsanlegum aukaverkunum og aðferðum til að lágmarka áhættu tengda Ab.

Framlög höfunda: Allir höfundar lögðu sitt af mörkum við hugmynd og hönnun handritsins.

PG: Bókmenntaleit og frumgerð drög. þingmaður: bókmenntaleit, mynd- og töflugerð, endurskoðun handrita og klipping. VS: bókmenntaleit, endurskoðun handrita og klipping. DDM:handritsendurskoðun og klipping.

DP: bókmenntaleit, handritaskrif, endurskoðun og klipping. Allauthors gerði athugasemdir við fyrri útgáfur af handritinu. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfuna af handritinu.

Fjármögnun: Þessi rannsókn fékk enga utanaðkomandi styrki. Enginn fjármögnunaraðili hafði neitt hlutverk í vali á efni, undirbúningi, ritun eða birtingu þessarar greinar.

Hagsmunaárekstrar: Höfundar staðfesta að efni þessarar greinar hafi enga hagsmunaárekstra. PG og MP tilkynna engar upplýsingar. VS er starfsmaður Sanofi í Frakklandi.

Hins vegar var starfið unnið í fyrri starfi mínu sem sjálfstæður ráðgjafi.

Sérhver skoðun sem sett er fram táknar ekki álit SanofSanofi. DM hefur fengið ráðgjöf, ræðugjöld og ferðastyrki frá Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar , og Teva.

DP hefur fengið ráðgjöf, ræðugjöld og ferðastyrki frá Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar og Teva.

Heimildir

1. Köhler, G.; Milstein, C. Stöðugar ræktanir af sameinuðum frumum sem seyta mótefni með fyrirfram skilgreindri sérhæfingu. Nature 1975, 256, 495–497.[CrossRef] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Einstofna mótefni sem skilgreina sérstaka T-frumu yfirborðsmótefnavaka úr mönnum.Science 1979, 206, 347–349. [Krossvísun]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, VT Chimeric manna mótefnissameindir: Mús mótefnavakabindandi lén með föst svæði manna. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 1984, 81, 6851–6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; White, CA; Dallaire, BK; Varns, CL; Shen, geisladiskur; Wei, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Weaver, R.; Cairelli, S.; o.fl. Rituximab: Fyrsta einstofna mótefnið samþykkt til meðferðar á eitlakrabbameini. Curr. Pharm. Líftækni. 2000, 1, 1–9.[CrossRef] [PubMed]

5. Jones, PT; Sæll, PH; Foote, J.; Neuberger, MS; Winter, G. Skipta út fyllingarákvarðandi svæðunum í mannlegu mótefni fyrir þau frá mús. Náttúra 1986, 321, 522–525. [Krossvísun]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Li, HJ; Wu, HC Þróun lækningamótefna til meðferðar á sjúkdómum. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 1. [Krossvísun]

7. Warner, JL; Arnason, JE Alemtuzumab notkun við endurtekið og ónæmt langvarandi eitilfrumuhvítblæði: Saga og umfjöllun um skynsamlega notkun í framtíðinni. Þr. Adv. Hematól. 2012, 3, 375–389. [Krossvísun]

8. Karlin, L.; Coiffier, B. Ofatumumab við meðferð á eitlaæxlum sem ekki eru Hodgkin. Sérfræðingur álit. Biol. Þr. 2015, 15, 1085–1091.[CrossRef]9. Kaneko, A. Tocilizumab við iktsýki: Verkun, öryggi og staður þess í meðferð. Þr. Adv. Chronic Dis. 2013, 4, 15–21.[CrossRef]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; Lake, SL; Moran, S.; Margolin, DH; Lake, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; et al.Alemtuzumab á móti interferóni beta-1a við snemma MS-sjúkdóm. N. Engl. J. Med. 2008, 359, 1786–1801. [Krossvísun]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Refur, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Fisher, E.; o.fl. Alemtuzumab á móti interferóni beta 1a sem fyrsta meðferðarúrræði fyrir sjúklinga með mænusigg með köstum og sjúkdómum: 3. stigs samanburðarrannsókn með slembiröðun. Lancet 2012, 380, 1819–1828. [Krossvísun]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Refur, EJ; Hartung, HP; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner,HL; o.fl. Alemtuzumab fyrir sjúklinga með endurtekið MS-sjúkdóm eftir sjúkdómsbreytandi meðferð: Slembiröðuð samanburðarrannsókn á 3. fasa. Lancet 2012, 380, 1829–1839. [Krossvísun]

For more information:1950477648nn@gmail.com