Einstofna mótefni sem taugafræðileg meðferð 4. hluti

6.6. Ónæmismiðlaðir úttaugakvilla

Rituximab hefur verið reynt við nokkrum úttaugakvilla, sem eru taldir vera mótefnamiðlaðir og svara ekki gjöf immúnóglóbúlína í bláæð eða þurfa mjög tíð innrennsli.

Rituximab er einstofna mótefnalyf sem getur meðhöndlað margs konar krabbamein. Með stöðugri þróun lækningatækni á undanförnum árum hefur rituximab verið mikið notað í klínískri starfsemi og hefur orðið eitt af hefðbundnum lyfjum til að meðhöndla margs konar krabbamein.

Meginhlutverk rituximabs er að hindra vöxt og útbreiðslu æxla með því að hindra vaxtarþátt í mannslíkamanum. Á sama hátt getur rituximab einnig hjálpað sjúklingum að auka ónæmi sitt og bæta viðnám líkamans til að standast betur innrás og útbreiðslu krabbameins.

Auk meðferðaráhrifa á krabbamein hefur rituximab einnig reynst hjálpa til við að vernda og bæta greind og minni mannslíkamans. Rannsóknir hafa leitt í ljós að rituximab getur stuðlað að vexti og endurnýjun heilafrumna og þar með bætt minni og greind mannslíkamans að vissu marki.

Ennfremur getur rituximab einnig dregið úr bólgusvörun heila og taugakerfis og létt á þrýstingi og álagi taugakerfisins að vissu marki og þar með verndað og bætt greind og minni mannslíkamans.

Í daglegu lífi ættum við að viðhalda góðum matarvenjum og heilbrigðum lífsstíl. Á sama tíma getum við líka íhugað nokkrar hjálparmeðferðaraðferðir, eins og notkun lyfja eins og rituximab, til að vernda og bæta minni okkar og greindarstig, gera líf okkar betra og jákvæðara. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið umtalsvert því Cistanche getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og að auka magn asetýlkólíns og vaxtarþætti sem eru mjög mikilvægir fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái næga næringu og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita leiðir til að bæta minni þitt

Í fjölhreiðra hreyfitaugakvilla (MMN), sem er sjaldgæfur, samhverfur, afmýlerandi, eingöngu hreyfitaugakvilli, hefur rituximab haft misvísandi niðurstöður: ein skýrsla sýndi árleg rituximab innrennsli sem leiddi til minnkunar á IVIG skammti frá sjö daga fresti í 12 daga fresti á fimm árum, [100 ] en annar sýndi að hjá tveimur sjúklingum með MMN, hafði einn minnkun á heildarskammti IVIG á meðan hinn krafðist aukningar, á meðan það var enginn marktækur klínískur bati, eða breyting á Rankin fötlunarstigum [101].

Að auki er and-mýelín-tengd glýkóprótein (anti-MAG) taugakvilli, langvarandi skynhreyfandi afmýlenandi fjöltaugakvilli annar aðili þar sem rituximab hefur verið prófað.

Opnar rannsóknir benda til þess að 30-50% sjúklinga svari rituximab [205] og tvær tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu staðfestu þessar niðurstöður [102,103].

Í tvíblindri, lyfleysu-stýrðri RCT af rituximab við anti-MAG taugakvilla, sýndu fjórir af 13 sjúklingum sem fengu rituximab bata á skorti á fótleggjum en enginn af 13 lyfleysu sjúklingum sýndi bata. Einnig var marktæk minnkun á toten-metra göngutíma hjá rituximab hópnum [102].

Gazzola o.fl. afturvirkt kom einnig í ljós að rituximab var virkt hjá 10/33 sjúklingum og að jákvæð svörun entist í 42 ± 23 mánuði eftir að meðaltali 5-ára eftirfylgni [104].

Með öllum tiltækum meðferðum við langvinnum bólgueyðandi fjöltaugakvilla (CIDP), er eitt af hverjum þremur tilfellum óþolandi, sem gefur til kynna að þörf sé á áhrifaríkum valkostum [206].

Rituximab hefur verið reynt í CIDP með sumar tilviksskýrslur sem benda til hagstæðrar svörunar [85.101]. Muley o.fl. Lítil afturskyggn rannsókn á 11 sjúklingum með óþolandi CIDP lýsti hraðri og í mörgum tilfellum áhrifamikilli svörun, sem gefur til kynna að rituximab gæti verið gagnlegur valkostur við viðurkenndar meðferðir [105].

Nýlega er hafin nýliðun á efgartigimodi II. stigs rannsókn á fullorðnum með CIDP (ADHERE rannsókn) [127].

Athyglisvert var að eculizumab var skoðað í II. stigs, slembiraðaðri, lyfleysu-stýrðri, grímulausri rannsókn á 34 einstaklingum með Guillain-Barré heilkenni, sem gaf til kynna að eculizumab væri öruggt en það náði ekki klínískum mælikvarða á virkni [207].

6.7. Taugasjúkdómalækningar

Framfarir í skilningi okkar á erfða- og frumubreytingum sem knýja fram krabbameinsmyndun í heilanum hafa verið þýddar í ný meðferðarmarkmið. Að miða á frumuboðsleiðir með mAbs er efnileg stefna í krabbameinslækningum.

Hins vegar, þegar um er að ræða heilaæxli, er BBB sérstakt áhyggjuefni þar sem það getur komið í veg fyrir að meðferðarmótefni komist inn í parenchyma [208].

Bevacizumab, manngert raðbrigða einstofna mótefni sem miðar á æðaþelsvaxtarþátt (VEGF), þolist vel og hefur áhrif á að seinka æxlisframvindu við meðferð á endurteknu illkynja æxli og er FDA-samþykkt fyrir endurtekið glioblastoma [14-16,209].

Rilotumumab, fullmannlegt IgG2 and-lifrarfrumnavaxtarþáttur (HGF) mAb, sem kemur í veg fyrir virkjun c-Metreceptors og æxlisfrumuvöxt var ekki tengt marktækri æxlishemjandi virkni inniliggjandi sjúklingum með endurtekið glioblastoma í II. stigs rannsókn [138].

Nýlegri II. stigs rannsókn á rilotumumabi ásamt bevacizúmabi tókst ekki að bæta marktækt hlutlæg svörun samanborið við bevacizúmab eitt sér [17].

Tilkynnt hefur verið um forklínískar upplýsingar um fullkomlega mannlegt, CD3-bindandi tvísérhæft mótefni (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) fyrir ónæmismeðferð við illkynja glioma [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb samanstendur af tveimur einkeðju mótefnabrotum (bi-scFvs) sem binda stökkbreytta húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka afbrigði III (EGFRvIII), stökkbreytingu sem sést oft í illkynja glioma, og CD3ε manna á T frumum og miðar að því að efla T-frumur -miðluð eyðilegging glioma frumna [211].

6.8. Alzheimerssjúkdómur (AD)

Undanfarna þrjá áratugi hefur viðleitni okkar til að uppgötva taugaverndandi sjúkdómsbreytandi meðferð við Alzheimerssjúkdómi (AD) verið einkennist af amyloid tilgátunni [212].

Meðal annarra meðferða sem miða að því að draga úr álagi A í heila parenchymamAbs hafa verið notuð til að miða á og stuðla að A úthreinsun. Ponezumab, humanized mAb gegn A sýndi ekki klínískan ávinning í II. stigs rannsókn og þróun þess var hætt [213].

Þrjú and-A mAbs sýndu ekki ávinning í III. stigs rannsóknum og var hætt snemma; bapineuzumab og solanezumab í vægu til miðlungsmiklu AD [214,215] og crenezumab í prodromal og vægt AD [216].

Athyglisvert er að í rannsóknum á bapineuzumab sást litróf breytinga á myndgreiningu á segulómun, sem kallast: amyloid-tengd myndgreiningarfrávik (ARIA). Þar á meðal eru FLAIR merkjafrávik sem talið er að tákni æðabjúg og kviðvökva (ARIA-E) og merkjabreytingar á GRE/T2* röðum sem taldar eru tákna örblæðingar og blóðflæði (ARIA-H).

ARIA eru oft einkennalaus og vísbendingar benda til þess að þær tengist tímabundinni aukningu á gegndræpi í æðum og úthreinsun amyloids. Hærri tíðni ARIA með bapineuzumab samanborið við solanezumab eða crenezumab er líklega vegna þess að það binst bæði leysanlegu og óleysanlegu formi A [217].

Gantenerumab er nú prófað í tveimur III. stigs rannsóknum á prodromal og vægu AD í skömmtum sem eru hærri en þeir sem notaðir voru í fyrri stigs III rannsókn sem var hætt snemma vegna tilgangsleysis [128,129].

Aducanumab, mAb úr mönnum sem miðar að söfnuðum formum af A, hafði lofandi niðurstöður í upphafi sem sýndu marktæka lækkun á A og hugsanlega hægja á vitrænni hnignun í I. stigs rannsóknum [112], en tvær III. stigs rannsóknir á prodromal til vægt AD hættu snemma vegna tilgangsleysis í mars 2019 [113].

Hins vegar sýndi undirhópagreining á gögnum frá sjúklingum sem fengu háskammta af aducanumabi í annarri af tveimur III. stigs rannsóknunum (EMERGE rannsókn) 23% minnkun á vitrænni hnignun á Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes (CDR-SB) með 27% lækkun á AD Assessment Scale–Cognitive Subscale 13 Items(ADAS-Cog-13) og 40% lækkun á AD Cooperative Study–Activities of Daily LivingInventory for Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL-MCI) ) [114.115], að halda aducanumab, sem er til skoðunar fyrir FDA samþykki á réttri braut [116].

Donanemab (LY3002813), manngert and-A er nú í 2. stigs klínískri rannsókn til að meta öryggi, þol og verkun donanemab við væga AD. Þó að þessi rannsókn hafi verið upphaflega útfærð, innihélt arm sem var meðhöndlaður með donanemab ásamt aBACE 1 hemli (LY3202626), til að hamla myndun beta-amyloids, var þessum meðferðararmi hætt vegna lélegrar niðurstöðu BACE hemils í öðrum rannsóknum. Gert er ráð fyrir að þessari rannsókn ljúki í nóvember 2021.

Sýnt var fram á að BAN2401 væri öruggt og sennilega áhrifaríkt í A-álagi og hægir á vitrænni rýrnun í I. og II. stigs rannsókn [122.123]. Síðan í mars 2019 hefur BAN2401 verið í ráðningu í III. stigs rannsókn sem skráir inn prodromal tomild AD sjúklinga [124].

Skortur á skýrum sönnunum fyrir virkni A-miðunarmeðferða hingað til hefur vakið efasemdir um réttmæti amyloid tilgátunnar, sem hefur knúið rannsakendur til að kanna tau meinafræði sem líklegt meðferðarmarkmið, sérstaklega þar sem vitsmunaleg hnignun í AD sýnir betri fylgni við tau uppsöfnun en með A útfellingu [218–221].

Einstofna mótefni sem miða að óeðlilegum formum tau próteins og sérstaklega leysanlegum óligómerum sem virðast vera taugaeitrandi form p-tau [222] er verið að kanna með tilliti til virkni í AD.

Hingað til, gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab og semorinemabare í II. stigs rannsóknum á prodromal til vægt AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 og BIIB076 eru önnur mAbs gegn tau í I. stigs klínískum rannsóknum þar sem RG7345 hefur þegar verið hætt [223].

Gosuranemab hefur einnig verið prófað í II. stigs rannsókn á progressivesupranuclear palsy (PSP), annar tauopathy sem kemur fram með lóðréttri augnlömun, gangstöðugleika, öðrum utanstrýtueinkennum og vitglöpum, en náði ekki aðalverkunarpunkti þess, sem leiddi til þess að meðferð var hætt (PASPORT). réttarhöld) [131].

6.9. Parkinsonsveiki (PD)

Það eru engar viðurkenndar meðferðir sem geta breytt versnandi ferli Parkinsonsveiki (PD). -Synuclein er kjarnaþáttur Lewy bodies og taugafruma, sem er algjörlega ósjúklegur eiginleiki PD. a-Synuclein stökkbreytingar eru orsakavaldar í sumum tilfellum af ættgengum PD og aðrar vísbendingar styðja lykilhlutverk -synuclein í PD meingerð [224].

Uppsöfnun og samsöfnun -synuclein próteins sést í öllu taugakerfinu í PD. Nýlegar tilraunagögn benda til þess að framfarir PD geti komið fram vegna útbreiðslu sjúklegra forma utanfrumu-synukleins um heilann með frumulosun, upptöku og sáningarkerfi.

Cinpanemab, raðbrigða mannvirkt and-synuclein IgG1 mAb sem miðar að uppsöfnuðu -synucleini er nú í 2. stigs rannsókn (BIIB054) [120], sem kom í kjölfar 1 stigs stigs skammtarannsóknar [121].

Sýnt hefur verið fram á að annað hásækni -synuclein mAb, (MEDI1341), sem bindur bæði einliða og samanlögð form, bindur utanfrumu -synuclein og dregur úr dreifingu þess in vivo.

Eftir inndælingu í bláæð í rottur og cynomolgus öpum fer MEDI1341 hratt inn í miðtaugakerfið og lækkar magn óbundins utanfrumu synukleins í millivefsvökva (ISF) og CSF hólf.

Í lentiviral-basedin vivo múslíkani af -synuclein dreifingu í heila, minnkaði meðferð með MEDI1341 marktækt -synuclein uppsöfnun [225].

MEDI1341 er nú í 1. stigs klínískri rannsókn til að þróa það sem framfarabreytandi meðferð við PD og líklega einnig öðrum synucleopathy.

6.10. Duchene's vöðvarýrnun (DMD)

Sýnt hefur verið fram á að einstofna mótefnamiðluð blokkun á myostatíni, sem er meðlimur umbreytandi vaxtarþáttar (TGF-) fjölskyldu bindla, eykur vöðvamassa og rúmmál í villigerðum músum og prímötum sem ekki eru úr mönnum og eykur vöðvamassa og bætir virkni í músum. gerðir af DMD [226]. Hins vegar sýndi 2. stigs slembiraðað samanburðarrannsókn með lyfleysu á domagrozumab, manngerðu and-myostatin mAb hjá 6 til 16- ára börnum með DMD, ekki marktæk meðferðaráhrif í aðalverkunarmælingu þess (tími til 4 stigagöngur ) [227].

7. Öryggissjónarmið mAbs

Þrátt fyrir að mAbs hafi breytt meðferðarlandslagi í mörgum taugasjúkdómum, hefur sívaxandi notkun þeirra verið tengd nokkrum ónæmismiðluðum og öðrum aukaverkunum [228].

Þróun fullkomlega manna mAbs hefur verulega dregið úr ónæmisvaldandi möguleikum þeirra og það hefur bætt þol þeirra, samanborið við fyrri chimericor humanized mAbs [229].

Engu að síður viðhalda jafnvel mAbs úr mönnum hugsanlegum aukaverkunum, svo sem bráðaofnæmisviðbrögðum og innrennslistengdum viðbrögðum (IRR) [230]. Í ljósi þess að birtingarmyndir ónæmismiðlaðra viðbragða skörun umtalsvert er oft erfitt að greina þau á milli á klínískum forsendum [231] .

7.1. Innrennslistengd viðbrögð (IRR)

Innrennslisviðbrögð eru meðal algengustu aukaverkana við gjöf mAb. IRR eru skilgreind sem „einkenni sem sjúklingar upplifa við innrennsli lyfja- eða líffræðilegra lyfja eða hvers kyns atvik sem eiga sér stað á fyrsta degi lyfjagjafar [231].

Birtingarmyndir eru venjulega tengdar í tíma við lyfjagjöf og geta verið allt frá hita, kláða og útbrotum, til mæði, almenns bjúgs og hjartastopps [230].

Væg IRR eru talin algeng og flestar innrennslisaðferðir fela í sér aðferðir til að koma í veg fyrir eða lágmarka alvarleika IRR með fyrirbyggjandi gjöf hitalækkandi lyfja, andhistamínlyfja og barkstera.

IRR koma fram innan 24 klst., en þeir koma oftast fram frá 10 mínútum til 4 klst. frá upphafi lyfjagjafar [229]. Þegar þessi viðbrögð koma fram og eftir styrkleika þeirra og alvarleika gæti þurft að hægja á innrennsli eða stöðva það og meðhöndla einkennin sérstaklega.

For more information:1950477648nn@gmail.com