Sameindakerfi og lífmerki tengd krabbameinslyfjameðferð af völdum AKI Ⅱ

NÝ JURTABÚNAÐUR FYRIRBÁT NÝRASKAÐI (AKI)

1. Inngangur

Bráður nýrnaskaði (AKI) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >3 mánuðir eru kallaðir langvarandi nýrnasjúkdómur (CKD) [2]. Um það bil 20% til 50% allra sjúklinga sem leggjast inn á gjörgæsludeild fá AKI [3]. Í tengslum við krabbameinsmeðferð valda gömul og ný krabbameinslyf oft eiturverkunum tengdum krabbameinslyfjum [4,5]; í samræmi við það fá allt að 17,5% krabbameinssjúklinga AKI, sem hefur neikvæð áhrif á lifun sjúklinga [6]. Að auki, til lengri tíma litið, eru þessir AKI atburðir tengdir framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms, fylgikvilla í hjarta og æðakerfi og dánartíðni [7].

Algengur meinafræðilegur eiginleiki AKI er áverki á pípulaga þekjufrumum (TEC), æðaþelsskemmdir og uppsöfnun bólgufrumna [1]. Hins vegar hefur ófullkominn skilningur á lífeðlisfræði og sameindaaðferðum sem tengjast krabbameinslyfjameðferð tengdum eiturverkunum á nýru sem leiðir til AKI hindrað auðkenningu á áhrifaríkum lífmerkjum fyrir lagskiptingu sjúklinga. Þar sem krabbameinslyfjameðferðartengd AKI getur haft áhrif á aðgengi margra krabbameinslyfja, sem hugsanlega leitt til óákjósanlegra meðferða, er nú brýnna en nokkru sinni fyrr að bera kennsl á lífmerkjasnið sem spá fyrir um alvarleika AKI og niðurstöðu. Þó að venjubundin greiningarmerki, eins og sCr og þvagframleiðsla, mæli tap á nýrnastarfsemi í kjölfar AKI, bera þeir ekki kennsl á fyrri meinalífeðlisfræðilegu breytingar, svo sem pípluskaða. Fjölmargir lífvísar í þvagi eru í notkun eða hafa verið lagðir til sem vísbendingar um nýrnaskaða [8]. Að bera kennsl á sjúklinga sem eru í mikilli hættu á að fá AKI, ásamt meðvitund um hugsanlega eiturverkanir lyfja á nýru, snemma greiningu og meðhöndlun á byrjandi AKI, er mikilvægt til að fækka tilfellum af staðfestu AKI. Í þessari endurskoðun stefnum við að (1) að veita yfirlit yfir aðferðirnar sem taka þátt í krabbameinslyfjameðferð tengdum AKI; (2) ræða lífmerkin sem nú eru tiltæk og leggja til viðbótarlífmerki til að greina AKI snemma, og (3) vekja athygli á krabbameinslyfjameðferð af völdum AKI og stuðla að samvinnu nýrnalækna, krabbameinslækna og gjörgæslusérfræðinga fyrir snemma AKI viðurkenningu og árangursríka meðferð krabbameinssjúklinga.

2. Faraldsfræði

Samkvæmt nýgengi, algengi og dánartíðni er faraldsfræði krabbameins um allan heim að breytast verulega [9,10]. Þrátt fyrir áhrif ofgreiningar á krabbameini við rétt mat á raunverulegum áhrifum krabbameins á lifun sjúklinga [11], mun krabbamein líklega vera helsta dánarorsök næstu áratugina [9,10]. Engu að síður heldur þróun nýrra krabbameinslyfja áfram að bæta lifunartíðni krabbameins í hátekjulöndum [11]. Eiturverkanir á nýru í krabbameinslyfjameðferð tengjast verulegum einkennum nýrna, þar á meðal AKI, versnun í langvinnan nýrnasjúkdóm, próteinmigu, nýrnaheilkenni og blóðsaltasjúkdóma [9]. Þannig er samspil krabbameinsmeðferðar og nýrnaheilsu flókið. Þó að krabbameinssjúklingar séu hópur sem er í mikilli hættu á að fá AKI vegna krabbameinsmeðferðar þeirra, geta líkamleg og sálfélagsleg áhrif sem tengjast krabbameinslifun gert það að verkum að síðari sjúkdómsgreining á nýrnasjúkdómi er erfitt heilsufarsvandamál að takast á við [12].

Á undanförnum árum hafa mörg frumkvæði veitt skilgreiningar á AKI, allar byggðar á mælingum á sCr og þvagframleiðslu (tafla 1). AKI getur flækt sjúkdómsferli og tengist aukinni dánartíðni hjá krabbameinssjúklingum [6]. Í þýðisrannsókn á 163.071 sjúklingi sem voru í almennri meðferð við krabbameini í Ontario var heildartíðni AKI 9,3% [13]. Svipuð rannsókn sem gerð var í Kína sýndi 7,5% tíðni, með hærra algengi meðal sjúkrahússjúklinga [14]. Umfangsmesta rannsóknin til þessa, sem tók til 1,2 milljóna sjúklinga í Danmörku, sem fylgt var eftir frá 1999 til 2006, leiddi í ljós 1-árs áhættu á AKI upp á 17,5% [15]. Því ætti að meta vandlega áhættuþætti fyrir AKI, AKD og versnun í langvinnan nýrnasjúkdóm [6].

Krabbameinssjúklingum sem leggjast inn á gjörgæslu hefur fjölgað smám saman á síðustu áratugum [16,17]. Nýleg fjölsetra, athugunarrannsókn sýndi að 15% sjúklinga sem leggjast inn á gjörgæsludeildir í Evrópu eru með krabbamein, þar sem fast æxli eru algengari en blóðsjúkdómakrabbamein (85% á móti 15%, í sömu röð) [18]. AKI er alvarlegur og tíður fylgikvilli í alvarlegum veikindum á bilinu 54% [19] til 70% [20,21], og hann er sérstaklega algengur hjá sjúklingum með blóðkrabbamein eða mergæxli [18,22]. Sérstaklega er AKI í flestum tilfellum þegar til staðar við innlögn á gjörgæsludeild frekar en aflað á gjörgæsludeild [21]. Hins vegar eru skýrslur mismunandi eftir viðmiðunum sem notuð eru til að skilgreina AKI [23]. Ennfremur ætti greining og stigun á AKI hjá bráðveikum sjúklingum að hafa í huga að sCr styrkur gæti verið tilbúnar lágur vegna cachexia og vöðvamassataps, þó að AKI sé þegar til staðar.

3. Áhættuþættir

Faraldsfræðirannsóknir hafa sýnt fram á algenga áhættuþætti fyrir AKI, sem einnig er hægt að rekja hjá almenningi, og sérstaka áhættuþætti sem tengjast æxlum. Í langt gengnu krabbameini eru undirliggjandi langvinn nýrnabilun og sykursýki öll tengd aukinni hættu á AKI [13], ásamt þvagteppu [14]. Að auki má auðveldlega rekja rúmmálsskerðingu, vegna vökvataps eða innilokunar í þriðja rýminu, sem er algengt ástand hjá öldruðum sjúklingum, sem einn af algengustu áhættuþáttum fyrir AKI [29]. Önnur lyf, þegar þau eru gefin samhliða ákveðnum krabbameinslyfjum, eins og þvagræsilyfjum, ACE-hemlum eða prótóndæluhemlum, tengjast auknum eiturverkunum. Æxlissértækir áhættuþættir eru almennt einkenni ákveðinna æxla [30,31]. AKI, sem flækir blóðsjúkdóma, getur stafað af léttkeðju nýrnakvilla í mergæxli eða æxlislýsuheilkenni eftir að krabbameinslyfjameðferð er hafin hjá sjúklingum með hágráða eitlaæxli eða hvítblæði [30,31]. Meinvörp í nýru frá föstum æxlum eru ekki óalgeng; Skert nýrnastarfsemi þarf yfirleitt meinvörp í bæði nýru. Þetta ástand kemur aðallega fram við ört vaxandi blóðsjúkdóma, eins og eitilæxli eða bráðahvítblæði [32]. Blóðsegarekvillar geta tengst frumkrabbameini eða, líklegra, meðferðaráætlunum eins og gemcitabíni eða æðaþelsvaxtarþáttarhemlum (eins og bevacizumab) [33]. Þvagfærastíflu ætti að teljast orsök AKI hjá krabbameinssjúklingum, sérstaklega þeim sem eru með illkynja sjúkdóma í þvagblöðru, blöðruhálskirtli, legi eða leghálsi [34]. Innanpípustífla getur stafað af kristöllum úr þvagsýru, xantíni, hypoxantíni eða kalsíumfosfati [35]. Athygli vekur að fosfatefnaskipti sjálft eru óregluleg meðan á AKI stendur og blóðfosfatshækkun getur verið til staðar vegna skerts nýrnaútskilnaðar ásamt auknu magni fibroblast growth factor 23 (FGF-23) [36,37]. FGF-23 er mikilvægur mótunaraðili kalsíum- og fosfatefnaskipta. In vitro er FGF-23 oftjáð í osteoblast-líkum frumum sem verða fyrir krabbameinslyfjum [38], á meðan það hefur verið staðfest að FGF-23 gæti verið uppstýrt í sumum krabbameinum [39]. Saman gefa þessi gögn til kynna samspil milli FGF-23, AKI og lyfjagjafar sem ætti að rannsaka frekar. Utannýrnateppa getur stafað af fjölmörgum illkynja sjúkdómum og getur bent til meinvarpssjúkdóms [40]. Greining er venjulega staðfest með myndgreiningarrannsóknum sem sýna venjulega hydronephrosis [41]. Þegar um er að ræða krabbameinssjúklinga auka æxlissértækir áhættuþættir, ásamt algengum áhættuþáttum, verulega hættuna á AKI. Reyndar ættu þessir sjúklingar að fá frekari athygli til að draga úr álagi AKI og langvinnrar nýrnasjúkdóms.

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>65 ára), kvenkyns kynlíf og samhliða sjúkdómsferli, þar með talið langvinnan nýrnasjúkdóm, nýrnasjúkdóm af völdum sykursýki, skert rúmmál (td vegna uppkösta eða niðurgangs), eða blóðflæði í nýrum (td vegna hjartavöðvakvilla, skorpulifur eða nýrnaheilkennis), þessum sjúklingum til hugsanlegrar AKI þróunar [44]. Sambandið á milli AKI og krabbameinsmeðferða virðist sérstaklega viðeigandi á bráðamóttöku [45]. Ofhita krabbameinslyfjameðferð er dýrmæt aðferð fyrir sjúklinga með krabbameinssjúkdóm [46]. Flestir skurðaðgerðarsjúklingar sem meðhöndlaðir eru með frumudrepandi skurðaðgerð og ofhita krabbameinslyfjameðferð í kviðarhol eru lagðir inn á gjörgæsludeild og fá oft alvarlegt AKI [46,47]. Ónæmiseftirlitshemlar (ICPi), sem eru ein af algengustu ávísuðu krabbameinslyfjunum nú á dögum [48], tengjast einstöku litrófi ónæmistengdra aukaverkana sem hafa áhrif á nokkur líffæri, þar á meðal nýru [49]. Beinar eiturverkanir á nýru þessara lyfja geta haft alvarlegar afleiðingar og leitt til innlagnar á gjörgæsludeild. Samanlagt gæti betri skilningur á aðferðum tengdum krabbameinslyfjameðferðartengdum AKI hugsanlega hjálpað til við að bera kennsl á sértækari og næmari lífmerki.

4. Verkfæri og klínísk einkenni

AKI getur haft áhrif á mismunandi hluta nýrnahettunnar, þ.e. píplar og gaukla, sem og millivef og æðakerfi [50]. Bráð pípludrep (ATN) stafar af beinum áverka á píplum og er ein af algengum einkennum nýrnaeitrunar AKI [50]. ATN er kraftmikið ferli sem felur í sér mismunandi form stýrðs dreps, sem leiðir til samstillingar píplufrumudauða meðfram öllu píplunni [51,52]. Necrotic TEC losar bólgueyðandi sameindir sem virkja ónæmisfrumur sem búa í millivef, sem aftur á móti stuðla enn frekar að pípludrepi í vítahring [53]. Eftir AKI á sér stað hagnýtur bati með tveimur meginaðferðum: (1) klóna stækkun TEC undirmengis (sem kallast forfrumna) sem hafa endurnýjunargetu til að skipta um glatað TEC [54] og (2) fjölploidization aðgreinds TEC [54]. Frá þróunarlegu sjónarhorni virðist fjölploidization líklegast vera þróuð til að viðhalda tímabundnum starfrænum bata nýrna sem ekki fylgir uppbyggingu bata (sem ætti að viðhalda af forfrumum). Þegar byggingarskemmdir eru langvarandi getur AKI þróast í AKD [1].

Þar sem yfirgripsmikil greining á öllum AKI aðferðum sem tengjast krabbameini er utan gildissviðs þessarar endurskoðunar, munum við einbeita okkur sérstaklega að lyfjum sem hafa bein áhrif á píplurnar. Frumueyðandi krabbameinslyfjameðferð, markvissir lyf, sem og ICPi skýra nokkur tilfelli af AKI hjá sjúklingum sem fá þessar meðferðir. Eiturverkanir á nýru koma oftar fram með frumudrepandi lyfjum, líklega vegna ósértækra verkunarmáta þeirra [44]. Mörg lyfjatengdu aðferða við eiturverkanir á nýru eru ekki vel skilgreind, sem gerir það erfitt að þróa markvissar aðferðir til að koma í veg fyrir eða lágmarka tilvik þeirra. Auk þess skortir oft stöðlun fyrir skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi [5]. Aðgerðir nýrnaeiturhrifa eru teknar saman á myndum 1 og 2 og töflu 2 og lýst í eftirfarandi köflum. Frumueyðandi efni. Það eru margir mismunandi flokkar nýrnaeiturefna sem notaðir eru til krabbameinsmeðferðar, sem samanstanda af en ekki takmarkað við alkýlerandi efni, andefnaskiptaefni, örpíplaefni hvenær sem er, sýklalyf, próteasómhemla og platínuefni. Meðal þeirra er mest notað (sem er ávísað í næstum 50% allra æxliskrabbameinslyfja [55]) cisplatín, platínulyf. Cisplatín eiturverkanir á nýru geta tengst klínískri prótein einkenni [56]. Rétt tímasett mat á nýrnastarfsemi getur hjálpað til við að greina cisplatín-tengt AKI, þar sem útsetning hefur venjulega hæga hækkun á sCr fimm til sjö dögum eftir gjöf [56]. Alvarlegt AKI sem þarfnast nýrnauppbótarmeðferðar (KRT) er sjaldgæft. Magnesíumlækkun, dæmigerður eiginleiki cisplatíns eiturverkana, stafar af magnesíumsóun í þvagi og er skammtaháð [57,58].

Mynd 1. Eiturverkanir á nýru af völdum lyfjameðferðar. (A) Hematoxylin og Eosin litun sýnir pípuskemmdir í nýrnasýni sjúklings eftir meðferð með kokteil af cisplatíni, karbóplatíni, etópósíði, cýklófosfamíði og vínkristíni. (B–D) Meiri stækkun vefjasýnis er sýnd í (A). Svartir hringir gefa til kynna distal pípulaga afsteypur. Hvítir hringir gefa til kynna frumurusl í augum.*vísar til skaða á nærpíplum.◦ gefur til kynna endurnýjandi kjarnaatýpíu. Örvar gefa til kynna karyomestækkun. Bars100µm.

Eiturverkanir á nýru af völdum cisplatíns tengjast oxunarálagi og bólgu [59-61]; hins vegar eru nákvæmir verkunarmátar lyfsins enn nokkuð óljósir [59,62. Hins vegar er helsta tilkynnt frumudrepandi áhrif þess miðlað af samspili þess við DNA, sem leiðir til DNA skemmda og örvun frumuddjúps [63]. Endanlega mismunandi meðhöndlaðar frumur, eins og TEC, verða að takast á við uppsöfnun skaða alla ævi [64]. Mikilvægt er að DNA skemmdir af völdum cisplatíns og tengdar DNA skaðasvörun (DDR) er mikilvægur sjúkdómsvaldandi verkunarháttur AKI eftir cisplatín meðferð [65]. DDR virkjun getur leitt til frumuhringsstopps [66-68] eða, ef alvarleg meiðsli eru til staðar, frumudauða. Hins vegar hefur nýlega verið sýnt fram á að ekki aðeins frumuhringsstöðvun heldur einnig fjölflæmi verndar gegn DNA skemmdum af völdum frumudauða [64]. Tilkynnt er um að meðferð með cisplatíni hjá mönnum og nagdýrum valdi karyómegrun í nýrnapíplum [69-71], sem gæti bent til tilvistar fjöllitna TEC. Reyndar þróast nýrnapíplar karyomegaly ekki strax, þess í stað þarfnast röð umferðir af kjarnaskiptingu til að auka ploidy innihaldið í auðþekkjanlega stærð [72,73] sem líklega útskýrir hvers vegna þessi eiginleiki er oft sleppt.

Annar almennt notaður eiturefni fyrir nýru er ifosfamíð, alkýlerandi efni. Eiturverkanir á nýru eru sérstaklega mikilvægar í ljósi þess að þær koma aðallega fram hjá börnum [74,75]. Þrjátíu prósent barna sem fá meðferð með ifosfamíði munu þar af leiðandi fá langvinnan nýrnasjúkdóm [76]. Engu að síður er tilkynnt algengi eiturverkana á nýru á bilinu 15% til 60% [77,78]. Klínískt einkennist AKI í tengslum við ifosfamíð af truflun á píplum [75]. Ifosfamíð hefur aðallega áhrif á S3 hluta proximal tubule og/eða distal nephron sem leiðir til Fanconi heilkennis. Þetta heilkenni einkennist af ófullnægjandi endurupptöku í nærliggjandi nýrnapíplum, með rekjanlegri glúkósumigu, amínósýrumigu, píplupróteinmigu, skertu endurupptöku fosfats og tegund 1 (fjarlægt) eða tegund 2 (nær) nýrnapíplublóðsýring, eða jafnvel nýrnasykurshækkun [75] . Sérstakur áhættuþáttur fyrir eiturverkanir á nýru ífosfamíðs er uppsafnaður lyfjaskammtur [79,80]. Tvö lyf með andoxunareiginleika - mesna og N-asetýlsýstein (NAC) - eru nú notuð til að takmarka eituráhrif þeirra, þó að verkun þeirra hafi ekki verið prófuð í klínískum rannsóknum [74,77,79,81]. Miðað við langa lífslíkur barna og ungra fullorðinna sem lifa af krabbamein eru lyfjatengdar eiturverkanir á nýru og varanlegar afleiðingar þeirra afgerandi óuppfyllt vandamál í læknisfræði. Meðal fjölmargra aukaverkana sem tengjast umbrotsefnum þess [82-84], hvarfast ifosfamíð við DNA sameindir til að mynda innan- og millistrengja krosstengingar, sem veldur því að DNA strengurinn brotnar [85]. Athyglisvert er að ifosfamíð hefur einnig verið tengt við kary omegalic nýrnakvilla, sem bendir ennfremur til áhugaverðs sambands milli DNA skemmda, AKI og aukins ploidy [86–88]. Sýkingarlyf, eins og vancomycin, gentamicin og amphotericin B, eru einnig leiðandi orsakir nýrnaeiturhrifa af völdum lyfja [89-91]. Verkunarháttur þeirra er ekki vel skilinn, en aðalmarkmið þeirra er í öllum tilfellum nærliggjandi pípulaga frumur þar sem þær valda oxunarálagi [89-91], sem er vel þekkt kveikja að DNA skemmdum [92]. Að lokum er ein nýrnaeitrandi birtingarmynd margra frumudrepandi efna rákvöðvalýsa [93-95] sem vitað er að veldur nýrnaeitrandi AKI [96]. Mikilvægt er að við höfum nýlega sýnt fram á að rákvöðvalýsa kallar fram TEC fjölfrumuvirkni sem svar við skemmdum [54].

Sameiginlega getur nærvera pípulaga karyómegunar og fjölfrumuvirkni sem svar við AKI gegnt mikilvægu hlutverki í meingerð nýrnaeiturhrifa, að minnsta kosti fyrir sum krabbameinslyf.

Immune checkpoint inhibitors (ICPi). Immune checkpoint inhibitors (ICPi) eru stór flokkur krabbameinslyfja sem geta bætt horfur í nokkrum krabbameinum. Þessi manngerðu einstofna mótefni miða á hamlandi viðtaka (CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) og bindlar (PD-L1) sem eru tjáðir á T eitilfrumum, mótefnavaka- frumur og æxlisfrumur, sem kalla fram æxlissvörun með því að örva ónæmiskerfið [97-99]. Sýnt hefur verið fram á að miða á eftirlitsstöðvar fyrir virkjun ónæmisfrumna er áhrifaríkasta aðferðin til að virkja ónæmissvörun gegn æxli. Samsetning CTLA-4 og PD-1 blokka eykur svörunartíðni hjá sjúklingum og ipilimumab (anti-CTLA-4) ásamt nivolumab (anti-PD-1) í samsetningu eru sérstaklega áhrifaríkar í mismunandi krabbameinstegundum, eins og þeim sem hafa áhrif á nýru [100].

Hins vegar eru sjúklingar sem eru meðhöndlaðir með ICPi einnig háðir "ónæmistengdum aukaverkunum (IRAE)", sem eru algengar og geta haft áhrif á hvaða líffæri sem er, þar með talið lungu, lifur, húð og nýru [101]. Nýleg gögn sýna mun á IRAE einkennum af völdum mismunandi ICPi og líffærasértæk áhrif eru enn óútskýrð [102]. AKI af völdum ICPi sést með vaxandi tíðni hjá sjúklingum. Í stærstu afturskyggnu rannsókninni sem til er kom AKI fram á miðgildi tíma 16 vikur (IQR 8–32) eftir upphaf ICPi [49]. Þegar vefjasýni úr nýrum var framkvæmt var dæmigerð meinsemd í tengslum við AKI bráða millivefsnýrabólga (ATIN) [49]. Þannig er líklegt að nýrnalæknar verði í auknum mæli ákærðir fyrir að greina og stjórna AKI eftir ICPi gjöf [103]. Í samræmi við það hefur vaxandi fjöldi tilvikatilkynninga lýst fylgikvillum nýrna og AKI í tengslum við notkun ipilimumabs og/eða nivolumabs [103,104]. Fyrstu tilkynntu tilfellunum af AKI tengt nivolumabi var lýst árið 2016 [105] og tengdust ATIN. Þetta samband vakti möguleikann á því að nivolumab meðferð gæti losað um bælingu á T-frumu ónæmi sem venjulega leyfir nýrnaþol fyrir lyfjum sem vitað er að tengjast ATIN [105,106]. Að auki var sýnt fram á að PD-1 knockout mýs myndu af sjálfu sér glomerulonephritis [107,108], sem bendir til þess að PD-1 hemlameðferð geti valdið sjálfsofnæmisafbrigði millivefsnýrnabólgu. Þrátt fyrir að mjög lítið hafi verið greint frá AKI meinafræði sem tengist nivolumabi og ipilimumab, virðist AKI sem seinkun á byrjun eftir útsetningu fyrir ICPi [103]. Þetta er í algjörri mótsögn við frumudrepandi AKI, sem er frekar tafarlaust. Að auki sýnir ICPi-framkallað AKI marga eiginleika sjálfsofnæmissjúkdóma frekar en beinna lyfjatengda eiturverkun á nýru, sem líklega útskýrir seinkun á upphaf AKI hjá þessum sjúklingum. Hins vegar eru undirliggjandi aðferðir nýrnaskaða að mestu óþekktar (og frábærlega skoðaðar hér [98]) og réttlæta frekari rannsókn. Engu að síður greindi nýleg grein frá tveimur AKI tilfellum hjá sjúklingum með nivolumab meðferð, sem einkennast af nærveru karyomegalic TEC, sem hugsanlega bendir til TEC fjölfrumuvirkni. Athygli vekur að flestar stækkuðu pípulaga þekjufrumurnar voru jákvæðar fyrir Ki-67, frumuhringsvirkjunarmerki [109]. Ki-67 getur ekki greint frumur sem ganga í gegnum mítósu eða aðra frumuhring, heldur gefur það til kynna frumuhringinn [109]. Þetta gæti bent til þess að karyomegalic TEC séu fjöllitna frumur sem gangast undir margar lotur af fjölflæmingu [109,110].

Markvissir umboðsmenn. Sameindamiðuð efni eru efnasambönd sem miða á sérstakar sameindir sem taka þátt í vexti og útbreiðslu krabbameinsfrumna [111]. Varðandi frumueyðandi efni er talið að miðuð lyf hafi færri aukaverkanir og valda minni skaða á frumum sem ekki eru krabbamein. Epidermal growth factor receptor hemlar (EGFR hemlar) eru mikið notaðir til að meðhöndla ýmis krabbamein, svo sem lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumukrabbamein, brjóst, höfuð og háls og krabbamein í brisi [112]. Epidermal growth factor receptor (EGFR) er yfirhimnuprótein með innri týrósínkínasavirkni sem hægt er að virkja með nokkrum bindlum, stilla frumuaðgreiningu, fjölgun og lifun í gegnum EGFR–ERK og EGFR–PI3K–Akt boðleiðir [113,114]. Blokkun EGFR getur leitt til AKI, nýrnaheilkennis og fjölgandi glomerulonephritis [115,116]. Nákvæm meingerð EGFR hemla tengdra nýrnasjúkdóma er óljós [112]. Hins vegar skal tekið fram að EGFR kemur víða fram í nýrum spendýra [117]. Í þessu tilliti sýndi virknigreining sem gerð var in vivo að meðferð með EGFR týrósín kínasa hemli (erlotinib, algengt krabbameinslyf [118]) seinkaði endurheimt nýrnastarfsemi eftir AKI [114]. Aftur á móti hraðaði EGFR virkjun nýrnaviðgerðum [114]. Reyndar sýndu proximal tubular EGFR knock-out (KO) mýs viðvarandi pípulaga frumuskemmdir vikurnar eftir AKI samanborið við villigerðar mýs [114]. Athyglisvert var að enginn munur fannst á meðfæddri virkjun ónæmiskerfisins og íferð bólgufrumu [114]. Þetta gefur til kynna að seinkuð batahraði EGFR-KO músa tengist beinum áhrifum á TEC frekar en almennum áhrifum. Nýlega var sýnt fram á að virkjun EGFR-PI3K-Akt ferlisins sem svar við AKI virkjaði Yes-tengt prótein (YAP1), sem stuðlar að viðgerð nýrna [119]. YAP1 er aðaláhrifavaldur hins mjög varðveitta Hippo feril [120]. Ólíkt öðrum boðleiðum hefur Hippo leiðin ekki sérstaka viðtaka, heldur er henni frekar stjórnað af neti andstreymis íhluta [120]. Þessi leið virðist virka sem skynjari fyrir heilleika vefja, bregst við og aðlagar sig í samræmi við það [120]. Mikilvægt er að greint hefur verið frá því að YAP1 stjórni fjölfrónumyndun í lifur með Akt merkingum [121]. Í lifur kveikir YAP1 virkjun Akt merkja, sem stuðlar að S-Fasa Kinase Associated Protein 2 (SPK2) asetýleringu, sem leiðir til umfrymishalds, sem leiðir til frumufjölbrota [121]. Athyglisvert er að tap á lifrarkínasa B1 (LKB1) í lifrarfrumum músa eykur EGFR virkjun, sem leiðir aftur til mítósuskriðs og aukinnar frumufjölnýtingar [122]. Samanlagt getur mikilvægi fjölfróunar [54,123] og EGFR niðurstreymis virkjun YAP1 til að bregðast við AKI [114] bent til þess að blokkir af EGFR gætu haft mikil áhrif á innræna viðgerðarmöguleika nýrna, sérstaklega þegar þau eru gefin í samsettri meðferð með frumudrepandi efnum sem eru alræmd. eiturverkanir á nýru, sem eykur skaða þeirra. Til viðbótar við EGFR hemla, eru markmiðlar sem hafa sýnt fram á að kalla fram AKI BRAF blokkar [124,125], B-frumu eitilfrumukrabbamein-2 hemlar [126] og BCR-ABL1 og týrósín kínasa viðtakahemlar [127-129] . Samtökin eru þó í flestum tilfellum óljós og krefjast ítarlegrar rannsóknar.