Stöðun á hvarfgjörnum súrefnistegundum samvægi sem pleiotropic áhrif algengra lyfja Ⅱ

4 HVORGVIRK SÚRÚRSTEGUND AÐ LEIÐBEININGAR MEÐ VIÐURKENNDUM LYFJUM

4.1 Hjartaverndandi lyf

4.1.1 Beta-blokkari

Beta-blokkarar samanstanda af efnasamböndum sem hindra virkjun -adrenvirkra viðtaka með innrænum katekólamínum. Fyrsti beta-blokkarinn, própranólól, var samþykktur á sjöunda áratugnum til að meðhöndla hjartaöng og gjörbylti meðferð á hjarta- og æðasjúkdómum.

Ósértækir 1 og 2 adrenviðtakablokkar eins og própranólól og karvedílól og sérstakir 1 adrenviðtakablokkar eins og atenolol, metoprolol og bisoprolol eru nú á dögum mikið notaðir til að bæta hjartastarfsemi og draga úr dánartíðni hjá sjúklingum með hjartabilun (Srinivasan, 2019). Þar að auki eru beta-blokkar mikið notuð lyf til að meðhöndla háþrýsting. Örvun 1-viðtaka veldur jákvæðum krónótrópískum og inotropic áhrifum í hjartavöðvanum og stjórnar slagæðasamdrætti með losun reníns í nýrum. 2-adrenvirkir viðtakar eru staðsettir í ýmsum líffærum, þar á meðal í lifur og sléttum vöðvum í æðum, og virkjun 2 viðtaka veldur slökun á sléttum vöðvum (Farzam og janúar 2021). Beta-blokkar hafa áhrif á ROS-jafnvægi óbeint með mismunandi aðferðum. Í fyrsta lagi kemur hömlun á 1 adrenvirkum viðtökum í veg fyrir oxunarálag vegna viðbragða af völdum katekólamíns. Sérstaklega gæti ROS verið nauðsynlegt til að miðla virkni katekólamína með því að stilla samvægi hvatberajárns, mikilvægt fyrir hraðatakmarkandi ensím í TCA hringrásinni og fyrir rafeindaflutningakeðju hvatbera (Tapryal o.fl., 2015). Hins vegar er aukið magn katekólamínanna adrenalíns og noradrenalíns tengtaukið oxunarálagog fundust í ýmsumhjarta- og æðasjúkdóma og sjúkdóma, þar á meðalhraðtaktur, hjartsláttartruflanir,hjartabilun, ogblóðþurrðarendurflæðisáverka(Nakamura o.fl., 2011). Til dæmis, ræktun á nýeinangruðum rottum hjartavöðvafrumum með adrenalíni jók virkni hvatbera fléttna og olli aukinni tjáningu SOD2 eftir 3 klst ræktun, hugsanlega vegna aukins rafeindaleka frá ETC og aukinni ROS framleiðslu (Costa o.fl., 2009). Í öðru lagi gæti beta-blokkari dregið úr framleiðslu ROS óbeint með því að lækka vélrænt álag í skipum. Hringlaga teygja jók ROS og ROS-háða virkjun á merkjafalli, þar á meðal utanfrumumerkjastýrðum kínasa (ERK1/2) og JNK í slegla vöðvafrumum nýbura rotta (Pimentel o.fl., 2001). Í þriðja lagi reyndist ósértæki 1 og 2 adrenviðtakablokkinn carvedilol hreinsa ROS beint og gæti einnig hamlað 1 örvuðum ofstækkunarboðum sem miðlað er af ROS (Nakamura o.fl., 2011). Vegna pleiotropic áhrifa þess, þar með talið andoxunarvirkni eða aukningu á insúlínnæmi (Nguyen o.fl., 2019), var talið að carvedilol væri áhrifaríkara en aðrir beta-blokkar eins og metoprolol eða bisoprolol til að draga úr dánartíðni hjá mönnum (Rain og Rada, 2015). Hins vegar, í klínískri rannsókn hjá sjúklingum með langvinna slagbilshjartabilun, kom í ljós að carvedilol var minna áhrifaríkt en bísóprólól við að lækka magn troponin T, draga úr bólgu og auka þvingað útöndunarrúmmál. Engu að síður voru áhrif carvedilols á oxunarálagsmerki meira áberandi (Toyoda o.fl., 2020). Til dæmis var carvedilol notað hjá sjúklingum með víkkaðan hjartavöðvakvilla og aukna oxandi DNA skemmdir, sem dregur verulega úr oxandi DNA skemmdum, lípíð peroxun og batnar hjartabilun (Nakamura o.fl., 2002; Kono o.fl., 2006). Fyrir utan karvedilól var einnig 1-sérhæfði beta-blokkarinn nebivolol sýndur sem beint andoxunarefni annaðhvort með því að hreinsa sindurefna eða með því að virka sem keðjuslit með róteindagjöf eða rafeindastöðugleika (Gao og Vanhoutte, 2012). Að auki kom í ljós að nebivolol hamlar ROS-myndun með því að draga úr virkni og tjáningu NOX í æðum í dýrum og frumum sem fengu angíótensín II (Oelze o.fl., 2006). Sérstaklega var hlutfall minnkaðs glútaþíons og oxaðs glútaþíons verulega aukið hjá sjúklingum með ómissandi háþrýsting eftir meðferð með carvedilol, en sjúklingar sem fengu nebivolol sýndu ekki marktækan mun á þessari breytu en sýndu aukna plasmaþéttni niturdíoxíðs (Zepeda o.fl., 2012) ). Þessar skýrslur benda til þess að rétt notkun mismunandi beta-blokka gæti verið háð einstaklingsbundinni meinafræði

SMELLTU HÉR TIL AÐ VITA CISTANCHE TIL AÐ MEÐFERÐA HEIÐRAVANDA

4.1.2 ACE hemlar/AT1

Andstæðingar Angiotensin-converting enzyme (ACE) hemlar koma í veg fyrir umbreytingu angíótensíns I í angíótensíns II sem binst angíótensín II viðtakanum (AT1) í æðum til að miðla æðasamdrætti (Burnier, 200 1), en AT1 viðtakablokkar hamla beint bindingu angíótensíns II við AT1 viðtaka (Gradman, 2002). Þar af leiðandi eru ACE-hemlar notaðir til að stjórna blóðþrýstingi til að draga úr dánartíðni hjá sjúklingum með hjartabilun og hjá sjúklingum með mikla áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum, þar með talið sykursýki. Þar að auki eru ACE hemlar nauðsynlegir til að seinka framgangi langvinnra nýrnasjúkdóma þar sem þeir lækka próteinmigu. Fyrsti virki ACE hemillinn, captopril, fékk samþykki FDA árið 1981. Svipuð áhrif og fyrir ACE hemla var hægt að ná með því að nota AT1 viðtakablokka, fyrst samþykktir af FDA sem lósartan árið 1995 (Ripley og Hirsch, 2010). ACE-hemlar og AT1-hemlar eiga að draga úr angíótensín II-miðlaðri kynslóð ROS og að hluta til einnig beint að hreinsa ROS-framleiðslu. Í ljós kom að Angíótensín II mótar þrýstiáhrifin með ROS-boðum í glútamatergic taugafrumunni hjá háþrýstings-völdum rottum. Þar með virkjar NAPDH oxidasa-unnin ROS SAPK og JNK, sem stuðlar að tjáningu AT1 viðtaka í glútamatergic taugafrumum. Þar af leiðandi losnar glútamat inn í mænuna og leiðir til þrýstingssvörunar (Jiang o.fl., 2018). Að auki kom í ljós að AT1 viðtaka mótlyfið candesartan sljóvaði bólgueyðandi frumuþekjufrumna af völdum æxlisdrepsþáttar (TNF ) í nýrnaþekjufrumum fósturvísa með því að hindra oxunarálag. Sérstaklega breytti niðurfelling AT1 viðtakans ekki áhrifum kandesartans á ROS virkni í mönnum (Yu o.fl., 2019). Í ljós kom að Angíótensín II eykur ROS-myndun með virkjun AT1 viðtaka í gömlum sauðfé, sem var brugðist við með notkun ACEII hemla (Gwathmey o.fl., 2010). Þar að auki olli truflun á AT1 viðtakanum í músum minni oxunarskemmdum og stuðlaði verulega að langlífi (Benigni o.fl., 2009). Notkun ACE-hemilsins lisinopril dregur úr ROS-myndun og vinnur gegn endurgerð hjarta- og æðakerfis hjá rottum með sykursýki í sama mæli og andoxunarefnið N-asetýl-L-sýstein (NAC) (Fiordaliso o.fl., 2006). Athyglisvert er að samsett notkun ACE-hemils temocaprils og AT1 mótlyfsins olmesartan olli áberandi bælingu á sleglastækkun og bandvefsmyndun í rottum með þanbilshjartsláttarbilun samanborið við einlyfjameðferð með temocapril. Þessi ávinningur tengdist auknum áhrifum á hindrun ROS-myndunar og bólguboða (Yoshida o.fl., 2004). Að auki var rætt hvort þíólberandi efnasambönd eins og alacepril gætu virkað sem bein ROS-hreinsiefni. Til dæmis minnkaði 0,6–0,7 mM af alaceprili ROS framleiðslu í berkju- og lungnaskolunafrumum frá sjúklingum með langvinna lungnateppu um 50 prósent, en 3–4 mM af tíólfríu lisinoprili voru nauðsynleg til að ná sömu áhrifum (Teramoto o.fl., 2000) ), sem bendir til þess að ennfremur hafi tíólberandi kaptópríl verið áhrifaríkara gegn koparvöldum oxunarbreytingum á lípíðum og próteinum en nonthiol ACE hemlarnir enalapril og lisinopril (Fernandes o.fl., 1996). Hins vegar hamlaði candesartan AT1 viðtaka mótlyfið sem ber ekki þíól oxunarálag í nýrnaþekjufrumum fósturvísa óháð AT1 viðtakavirkni (Yu o.fl., 2019). Þar af leiðandi er enn spurning hvort þíólhópurinn sé nauðsynlegur fyrir beinaandoxunareiginleikarsumra ACE-hemla og AT1-hemla.

4.1.3 Statín

Statín hamla hraðatakmarkandi skrefinu í kólesterólmyndun með því að hindra lifrarensím 3-hýdroxý-3-metýl-glútarýl kóensím A (HMG-CoA) redúktasa sem breytir HMG-CoA í mevalónsýru. Þar af leiðandi er komið í veg fyrir kólesterólmagn í blóði og hugsanlegar aukaverkanir blóðfituhækkunar. Fyrsta statínið sem FDA samþykkti sem meðferð til að koma í veg fyrir æðakölkun í kransæðum var lovastatin árið 1987 (Harrington, 2017). HMG-CoA redúktasi er mikilvægt ensím í mevalónatferlinu. Blokkun á HMG-CoA redúktasa dregur einnig úr aðgengi ýmissa afurða mevalonatferilsins, þar á meðal heme A, ubiquinone, ísóprenóíða, barkstera og D-vítamín. Þar af leiðandi hafa statín áhrif á starfsemi hvatbera óbeint með skerðingu á umbrotsefni mevalonatferilsins. Að auki var einnig greint frá beinni skerðingu á ETC-virkni (Mollazadeh o.fl., 2021). Sérstaklega hafa statín gagnstæð áhrif á hvatbera hjarta- og beinagrindarvöðva (Sirvent o.fl., 2005; Bouitbir o.fl., 2012). Rætt er um önnur áhrif á hvatberaöndun sem hugsanlega ástæðu. Til dæmis kom í ljós að simvastatín hindrar flókið I af ETC í beinagrindarvöðvasýnum úr mönnum og rottum, en hjartavöðvafrumur voru að mestu óbreyttar (Sirvent o.fl., 2005). Sérstaklega reyndust statín koma af stað hvathormónískri svörun með tímabundnum ROS-boðum í hjartavef, sem leiðir til uppstjórnunar á ROS afeitrandi ensímum. Á sama tíma sýndi aukið magn ROS skaðlegar aðgerðir á beinagrindarvöðvavef (Bouitbir o.fl., 2012). Í samræmi við þessa niðurstöðu minnkaði framleiðsla ROS og oxunargeta og peroxisome proliferator-activated receptor gamma activator 1 (PGC-1) tjáning aukist í gátt sjúklinga sem fengu meðferð með atorvastatíni, en vöðvakvilla af völdum vöðva fylgdi vöðvakvilla minnkað oxunargeta, aukaverkun sem brugðist er við með notkun andoxunarsameinda (Bouitbir o.fl., 2012). Greining á vefjasýni úr beinagrindarvöðva úr sjúklingum með statín-tengda vöðvakvilla staðfesti aukna vetnisperoxíðframleiðslu eftir statínmeðferð. Hins vegar var hægt að greina mun á hægum og hröðum kippum vöðvaþráða sem knúin eru áfram af meiri glýkólýsu: Atorvastatínmeðferð jók uppsöfnun vetnisperoxíðs, lækkaði GSH/GSSG hlutföll og kveikti á apoptotic ferlum í glýkólýsandi plantaris vöðva hjá rottum, en oxandi sóleus vöðvinn var að mestu óáreitt vegna mikillar andoxunargetu (Bouitbir o.fl., 2016). Þar af leiðandi er svörun mismunandi frumutegunda við upphaflegu ROS springi af völdum statíns líklega háð efnaskiptaástandi einstaklingsins og möguleikum á andoxunarvirkni. Þar með gætu oxandi vöðvaþræðir verið betri aðlagaðir að aukinni hvatberavirkni og tengdum aukavörum eins og ROS. Til dæmis er aukning á ROS takmörkuð í hjartavöðvaþráðum vegna mjög skilvirkra andoxunarkerfa þeirra, sem veldur PGC-1 virkjun og þar með lífveru og starfsemi hvatbera, á meðan frumur með minni andoxunargetu standa frammi fyrir risastóru ROS springi og frumu skaða (Mollazadeh o.fl., 2021). Meðferð með andoxunarefnum gæti verið hugsanleg lausn til að vinna gegn eyðileggjandi verkun statína í vöðvaþráðum. Hins vegar leiddi klínísk rannsókn í ljós að viðbót við pravastatín meðferð í hálft ár bætti ekki frekar við blóðfitugildi eða tíðni aukaverkana, þar með talið vöðvaskemmda hjá eldri fullorðnum (Carlsson o.fl., 2002), sem undirstrikar það að auka frumu andoxunarvarnarkerfi gætu verið vænlegri aðferð til að vinna gegn hugsanlegum aukaverkunum statína. Að auki lækkuðu fitusækin statín eins og cerivastatín, flfluvastatín, atorvastatín og simvastatín sérstaklega öndun á glútamatdrifnu ástandi 3 og framkallaði bólgu í hvatberum, losun cýtókróms og DNA sundrun í beinagrindarvöðva rotta. Aftur á móti skerti vatnssækna pravastatínið ekki starfsemi hvatbera (Kaufmann o.fl., 2006). Miðað við þessar niðurstöður gæti gjöf vatnssækinna statína komið í veg fyrir uppsöfnun hvatbera og þar með skaðleg áhrif á beinagrindarvöðva.

4.1.4 Blóðflögusamdráttarhemlar ("Blóðflöguhemlar")

Blóðflögueyðandi lyf eru notuð til að koma í veg fyrir segamyndun í aðal- og afleiddri forvörn með því að draga úr blóðflagnasamloðun og segamyndun. Blóðflöguhemjandi blóðflögur til inntöku eru flokkaðar með tilliti til verkunarmáta þeirra, þar á meðal blóðflögusamloðunarhemlar aspirín og klópídógrel. Lágskammtar aspirín, 75–150 mg einu sinni á dag (Cryer, 2002), er mest áberandi blóðflöguhemjandi lyfið, bælir prostaglandín- og tromboxanframleiðslu með óafturkræfri óvirkjun COX. Þar með er lokað fyrir myndun segamyndunar segamyndunar A2 í blóðflögum (Iqbal o.fl., 2021). Efnasambandið, sem var samþykkt um 1900 til að meðhöndla hita, verk og bólgu, endurvaknaði á síðustu áratugum 20. aldar með víðtækri notkun sem forvarnir gegn hjarta- og æðasjúkdómum (Tsoucalas o.fl., 2011). Nú á dögum er lágskammta aspirín ein vinsælasta blóðflöguhemjandi meðferðin til meðferðar á sjúklingum með bráða kransæðaheilkenni (Amsterdam o.fl., 2014; Roffifi o.fl., 20152016) og til að koma í veg fyrir fylgikvilla æðakvilla hjá áhættusjúklingum (Parekh o.fl., 2013; Patrono, 2015). Aspirín kom í ljós að hindra ROS framleiðslu með því að minnka NOX4 og framkallanlegan nituroxíðsyntasa í æðaþelsfrumum manna sem verða fyrir oxuðu LDL (Chen o.fl., 2012). Að auki jók lágir skammtar af aspiríni einnig tjáningu SOD1 og SOD2 í stjörnufrumum úr rottum sem voru meðhöndlaðir með eitraða peptíðinu A (Jorda o.fl., 2020). Athyglisvert er að tvíblind, slembiröðuð rannsókn leiddi í ljós að samsett notkun lágskammta aspiríns og E-vítamíns olli marktækri lækkun á viðloðun blóðflagna samanborið við aðeins aspirín. Hins vegar jókst tíðni blæðandi heilablóðfalla hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með báðum lyfjum og náðu enga tölfræðilega marktekt vegna fárra tilfella (Steiner o.fl., 1995). Þessar niðurstöður undirstrika möguleika andoxunarvarnarefna til að koma í veg fyrir samloðun blóðflagna en efast enn og aftur um notkun ROS-hreinsiefna.

4.2 Sykursýkislyf til inntöku

4.2.1 Metformín

Metformin var fyrst samþykkt í Bretlandi árið 1958 og fékk fyrstu meðferð við T2DM (Scarpello og Howlett, 2008). Metformín sýnir fjölhæf sykursýkisáhrif í ýmsum líffærum og vefjum (Foretz o.fl., 2019). Í fyrsta lagi dregur metformín úr glúkósaupptöku í þörmum með því að auka seytingu glúkósalækkandi hormóns glúkagonlíks peptíðs (GLP-1) ​​(Mannucci o.fl., 2004). Í öðru lagi stuðlar metformín að glúkósaupptöku í útlægum vefjum með flutningi glúkósaflutningsefnis 4 (GLUT4) yfir í plasmahimnuna, sem gerir aukna úthreinsun blóðsykurs og vinnur þannig á móti blóðsykri (Musi o.fl., 2002; Natali og Ferrannini, 2006; Boyle o.fl. , 2011; Grzybowska o.fl., 2011; Lee o.fl., 2012b; Mummidi o.fl., 2016). Þar af leiðandi dregur metformín úr fastandi insúlíngildum í plasma og hjálpar til við að endurheimta insúlínnæmi (Grzybowska o.fl., 2011). Í þriðja lagi hamlar metformín flókið I í öndunarfærakeðjunni, sem veldur orkuskorti sem leiðir til virkjunar AMP-virkjaðs próteinkínasa (AMPK) (El-Mir o.fl., 2000; Owen o.fl., 2000; Zhou o.fl., 2001). AMPK merki hamla aftur á móti glúkósaframleiðslu með því að hindra hvatbera glýseról-3 fosfat dehýdrógenasa (Madiraju o.fl., 2014) og glúkagonörvaðan glúkógenmyndun í lifur (Miller o.fl., 2013). Fyrir utan það stjórnar pAMPK merkjasendingum mörgum öðrum niðurstreymisferlum eins og (Jaul og Barron, 2017) næringarefnaskynjun með því að hindra mTORC1 og virkjun SIRT1, sem og (Hayyan o.fl., 2016) upphaf lífmyndunar hvatbera í gegnum PGejero, (T. o.fl., 2019), hömlun á bólguboðum með NFkB og (Sun o.fl., 2010) stjórnun sjálfsáts (Semancik og Vanderwoude, 1976; Suwa o.fl., 2006; Salminen og Kaarniranta, 2012; Aatsinki o.fl. al., 2014; Barzilai o.fl., 2016; Zhou o.fl., 2016; Herzig og Shaw, 2018). Að auki koma AMPK merkjum af völdum metformíns stöðugleika á umritunarþáttinn NRF2 (Onken og Driscoll, 2010), sem er aðal eftirlitsaðili um redoxreglur, og kemur þar af leiðandi af stað tjáningu andoxunargena eins og CAT, GSH, SOD (Ashabi o.fl., 2015) . Uppstjórnun andoxunarvarnansíma leiðir að lokum til lækkunar á ROS, skerðingar á NOX og aukningar á SOD tjáningu (Diniz Vilela o.fl., 2016; Shin o.fl., 2017). Hömlun á NOX af völdum metformíns stuðlar mjög að því að stjórna afoxunarjafnvægi þar sem NOX-afleitt ROS er aðal uppspretta oxunarálags af völdum glúkósa (Inoguchi o.fl., 2000; Kim o.fl., 2002; Inoguchi o.fl., 2003 ). Að auki truflar metformín framleiðslu RNS og dregur þar með úr nítróoxunarálagi. Til dæmis var sýnt fram á að aðgengi nituroxíðs, sem stuðlar að starfsemi æðaþels, batnaði með metformíni, en magn frumudrepandi peroxýnítríts minnkaði hjá rottum með sykursýki (Sambe o.fl., 2018).

Í samræmi við metformínháða virkjun AMPK merkja og þar af leiðandi framkalla redox stjórnun ferla, sýndu nokkrar in vitro rannsóknir andoxunaráhrif metformíns (Marycz o.fl., 2016; Ahangarpour o.fl., 2017; Smieszek o.fl., 2017 ; Algire o.fl., 2012; Abd-Elsameea o.fl., 2014). Slembiröðuð klínísk rannsókn sem rannsakaði áhrif metformíns á ROS-jafnvægi hjá T2DM sjúklingum fann framfarir á andoxunarefnastöðu og hjartaverndandi áhrif á metformínmeðferð (Chakraborty o.fl., 2011). Til viðbótar við truflun á redox-stýringarferlum, sýnir metformín sjálft bein andoxunarvirkni með því að afeitra hýdroxýl stakeindir, eins og sést í músum in vitro og in vivo líkönum af oxandi lifrarskaða og bandvefsmyndun í hjarta og einfrumur/átfrumur manna (Mummidi o.fl., 2016) ; Dai o.fl., 2014; Buldak o.fl., 2014). Metformínuppbót var enn frekar tengt bólgueyðandi og apoptótískum ferlum í nokkrum rannsóknum sem rannsaka taugahrörnun og MS (Nath o.fl., 2009; Ullah o.fl., 2012; Alzoubi o.fl., 2014). Metformín truflar framleiðslu á IL1, bólgueyðandi frumudrepni sem ber ábyrgð á frumudauða brisfrumna (Kelly o.fl., 2015). Þetta fyrirkomulag vinnur gegn ROS-háðri aukningu á IL1 tjáningu á AMPK-óháðan hátt (Bauernfeind o.fl., 2011). Sama rannsókn leiddi í ljós að metformín eykur magn bólgueyðandi frumudrepsins IL -10 (Bauernfeind o.fl., 2011). Klínískar rannsóknir sáu hlutverk metformíns við að varðveita vitræna virkni (Ng o.fl., 2014), sem leiddi til minni þunglyndishegðunar (Guo o.fl., 2014) og minnkandi dánartíðni hjá sykursjúkum (Barzilai o.fl., 2016). Mikilvægt er að metformínháður heilsuávinningur er lengra en blóðsykursstjórnun og felur í sér jákvæð áhrif gegn ýmsum gerðum krabbameins (Heckman-Stoddard o.fl., 2017), heila- og æðasjúkdóma (Rena og Lang, 2018), taugahrörnunarsjúkdóma (Rotermund o.fl., 2018) , og sjálfsofnæmissjúkdóma (Ursini o.fl., 2018). Nokkrar forklínískar og klínískar rannsóknir hafa sterkar vísbendingar um taugaverndandi möguleika metformíns (Barzilai o.fl., 2016; Grossmann og Lutz, 2019; Piskovatska o.fl., 2019; Soukas o.fl., 2019). Að auki sýna faraldsfræðilegar rannsóknir og tengslarannsóknir að metformín tengist minni tíðni og dánartíðni af öllum orsökum í nokkrum aldurstengdum sjúkdómum, svo sem aldurstengdum krabbameinum og AD (Barzilai o.fl., 2016; Campbell o.fl., 2017; Valencia o.fl., 2017). Byggt á þessum efnilegu niðurstöðum, rannsakar „miðað öldrun með metformíni“ (TAME, ClinicalTrials.gov auðkenni: NCT02118727) nú möguleika metformíns í öldrun og meðferðarmöguleika þess við aldurstengda sjúkdóma (Campisi o.fl., 2019; Wang o.fl. ., 2020).

4.2.2 DPP4 hemlar og GLP-1 örvar

Hemlar á dípeptidýlpeptíðasa 4 (DPP4), svokölluðum gliptínum, og glúkagonlíkum próteini 1 (GLP-1) viðtakaörvum (GLP- 1RA), einnig þekkt sem incretin hermir, tákna tvo lyfjaflokka sem takast á við sömu brautina með því að starfa á gagnstæðan hátt. Þó að gliptin auki stöðugleika GLP-1 með því að koma í veg fyrir niðurbrot þess, líkja GLP-1RA eftir GLP-1 og stuðla þannig að glúkagonbælingu og insúlínseytingu (Deacon o.fl., 2012). DPP4 er serínpróteasi sem ber ábyrgð á niðurbroti próteina, þar með talið inkretínanna GLP-1 og magahemjandi peptíðs (GIP), tvö efnaskiptahormón sem taka þátt í að draga úr blóðsykursgildi. Aukin virkni DPP4 er áhættuþáttur fyrir þróun efnaskiptaheilkennis og T2DM (Zheng o.fl., 2014) og tengist insúlínviðnámi (Sell o.fl., 2013). Þess vegna birtist DPP4 skortur í músum í bættu sykurþoli (Marguet o.fl., 2000) og minni offitu og insúlínviðnám (Conarello o.fl., 2003). Auk þess að lækka insúlínmagn í plasma, bætti meðferð með DPP4 hemlum vildagliptin og sitagliptíni oxunarálagsbreytur í offitu insúlínþolnum rottum með góðum árangri (Apaijai o.fl., 2013). Önnur rannsókn greindi frá því að vildagliptín og sitagliptín hefðu jákvæð áhrif á oxunarálag á hvatbera og starfsemi hvatbera, sem leiddi til aukinnar vitsmuna og starfsemi hippocampus heila í insúlínþolnum Wistar rottum af völdum fituríkrar fæðu (Pintana o.fl., 2013). Advanced glycation endproducts (AGEs) tákna mælikvarða á oxunarálag í T2DM. Sýnt var fram á að víxlmæling milli AGEs, viðtakans fyrir AGEs (RAGE) og DPP4-inkretínkerfisins bætir við fylgikvillum sykursýki í æðum (Yamagishi o.fl., 2015). Þar með hefur DPP4 jákvæða fylgni við ROS framleiðslu og RAGE genatjáningu (Ishibashi o.fl., 2013). Þessu ferli væri hægt að snúa við með DPP4 hömlun með linagliptin viðbót í æðaþelsfrumum (Ishibashi o.fl., 2013). Svipaðar niðurstöður fengust við meðferð með teneligliptíni sem leiddi til minni aukaverkana AGE í kviðfrumum músa og THP-1 frumum (Terasaki o.fl., 2020). Almennt voru oxunarálagsmerki og bólgusýtókín veikt hjá T2DM sjúklingum sem fengu DPP4 hemla meðferð í 4-16 vikur (Rizzo o.fl., 2012; Tremblay o.fl., 2014). Auk þess að vinna gegn oxunarálagi, bæta DPP4 hemlar starfsemi hvatbera í rottum á fituríku fæði (Apaijai o.fl., 2013; Pintana o.fl., 2013; Pipatpiboon o.fl., 2013) og auka lífmyndun hvatbera og áreynslugetu í mús. líkan fyrir blóðþurrðarhjartabilun (Takada o.fl., 2016). Svipað og þetta, örvuðu GLP-1 örvar lífveru í hvatberum og andoxunarvarnarkerfi með mótun PPAR merkja í PC12 frumum og músum sem fengu GLP-1RA (An o.fl., 2015). Þetta kemur fram í auknum hvatberamassa og virkni sem tengist bættri starfsemi brisfrumna í INS-1 insúlínæxlisfrumum úr rottum (Kang o.fl., 2015). Frá vélrænu sjónarhorni leiddi meðferð með GLP-1 örva útvíkkandi-4 til uppstýringar á súperoxíð dismutasa og verndaði gegn ROS-völdum apoptosis í fitu-afleiddum mesenchymal stofnfrumum (Zhou o.fl., 2014). Þar að auki eru GLP-1 örvar, liraglútíð, D-ser2-oxýntómólín, GLP-1/GIP tvíviðtakaörvi, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1- GluPal og exendín-4 jók tjáningu á sjálfsátatengdu merkjapróteini atg7 og pyruvate dehýdrógenasa og bættu starfsemi hvatbera í taugafrumu SH-SY5Y frumum (Jalewa o.fl., 2016).

4.2.3 Glítasón

Glitazon, einnig þekkt sem thiazolidinediones (TZDs), eru viðurkennd sykursýkislyf og innihalda efnasambönd eins og rósíglítazón og pioglitazón (Hauner, 2002). Þeir tákna ákveðna örva peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) og móta þar með efnaskiptareglur hans aftan við (Day, 1999). Blóðsykurslækkandi og sykursýkislækkandi áhrif þeirra stafa af auknu glúkósaupptöku og insúlínnæmi í útlægum vefjum (Hauner, 2002). Svipað og metformín, TZDs var lýst til að hamla fléttu I í öndunarkeðjunni in vitro virkniprófum (Brunmair o.fl., 2004) og stuðla að lifun frumna með því að viðhalda Ψmito með PPAR-boðum í eitilfrumum (Wang et al., 2002). Sýnt hefur verið fram á að pioglitazón vinnur gegn oxunarálagi og bólgu, eykur lífmyndun hvatbera í óáfengum fitulifursjúkdómum (Bogacka o.fl., 2005) og dregur úr oxunarskemmdum af völdum hvatbera í taugafrumum sem líkjast mönnum undir húð í fituvef (Bogacka o.fl. ., 2005; Ghosh o.fl., 2007). Í samræmi við þessar niðurstöður eykur pioglitazón SOD1 virkni og hindrar NOX tjáningu í mesangial frumum rotta (Wang o.fl., 2013). Bolten o.fl. (Bolten o.fl., 2007) komust að þeirri niðurstöðu að blóðsykurslækkandi áhrif sem fram komu séu líklegri afleiðing af bættri starfsemi hvatbera frekar en PPAR-boða. Aftur á móti olli meðferð á lifraræxlisfrumum úr mönnum með troglitazóni alvarlegum aukaverkunum og meiðslum á hvatberabyggingu, sem voru minna öflug við meðferð með rósíglítazóni eða píóglitazóni í svipuðum styrk (Hu o.fl., 2015). Þar af leiðandi var troglitazón afturkallað sem sykursýkislyf vegna eiturverkana á lifur og aukaverkana á hvatberaeitrun aðeins 3 árum eftir að það var samþykkt árið 2000 (Hu o.fl., 2015).

4.2.4 SGLT2 hemlar

Glúkósa frásogast aftur með virkum eða óvirkum flutningsferlum við blóðsíun í nærliggjandi nýrnapíplum nýrna (Vallon og Thomson, 2017). Einn mikilvægur leikmaður í þessu ferli er natríum-glúkósa cotransporter 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), sem hægt er að hindra lyfjafræðilega með SGLT2 hemlum. Slík efnasambönd koma í veg fyrir endurupptöku glúkósa og stuðla að seytingu glúkósa óháð insúlíni (Chao, 2014), og tákna þannig sykursýkislyf til að vinna gegn blóðsykri. Ennfremur skerða SGLT2 hemlar glúkógenmyndun og auka insúlínnæmi og insúlínseytingu -frumna (Han o.fl., 2008; Ferrannini o.fl., 2014; Wilding o.fl., 2014; Kern o.fl., 2016). Meira um vert, SGLT2 hemlar innihalda andoxunareiginleika með því að draga úr framleiðslu sindurefna og styrkja andoxunarkerfið (Osorio o.fl., 2012; Ishibashi o.fl., 2016). Tilraunir á músum leiddu í ljós bætt afoxunarástand, minnkað oxunarskemmdir (Sugizaki o.fl., 2017) og aukna starfsemi hvatbera, sem að lokum leiddi til jafnvægis ROS-jafnvægis í heilanum (Sa Nguanmoo o.fl., 2017). Á vélrænan hátt hafa SGLT2 hemlar áhrif á virkni og tjáningu prooxidant ensíma eins og NOX, eNOS og XO (Oelze o.fl., 2014; Kawanami o.fl., 2017). Til dæmis leiddi empagliflozin meðferð í sykursýkisrottumlíkönum til lækkunar á NOX1 og NOX2 (Oelze o.fl., 2014). Þar að auki var sýnt fram á að NOX4 tjáning væri skert af dapagliflozini (Steven o.fl., 2017). Í báðum tilfellum er unnið gegn myndun sindurefna og oxunarskemmdum (Habibi o.fl., 2017; Steven o.fl., 2017). Auk þess að tæma foroxunarferla, styrkja SGLT2 hemlar einnig andoxunarvarnarkerfið. Nokkrar rannsóknir sýna að tjáning á CAT, SOD og GPX er aukin í dýralíkönum með sykursýki í viðurvist phlorizíns (Osorio o.fl., 2012), dapagliflozins (Shin o.fl., 2016) og TA-1887 ( Sugizaki et al., 2017), annar SGLT2 hemill.

4.2.5 Alfa-glúkósíðasi

Hemlar Alfa-glúkósíðasa hemlar, eins og acarbose og miglitol, seinka meltingu kolvetna með því að hindra alfa-glúkósíðasa ensím í smáþörmum og koma þar með í veg fyrir blóðsykurshækkun eftir máltíð. Alfa-glúkósíðasa hemillinn akarbósi dregur úr bólgumyndun cýtókína, eins og sést í minni magni interferón-gamma framkallaðs próteins 10 kD, monocyte chemoattractant prótein-1, macrophage-afleidd chemokines, TNF auk NF-kB virkni í THP{ {8}} frumur (Lin o.fl., 2019). Ennfremur sást að samhliða meðferð með akarbósi með insúlíni dró úr bólgu og oxunarálagi hjá einstaklingum með sykursýki (Li o.fl., 2016). Minnkað magn ofuroxíðs gæti verið afleiðing af acarbose-háðri hömlun á NOX í ósæð, hjarta og nýrum offitusjúkra rotta með sykursýki (Rösen og Osmers, 2006). Ennfremur sást hömlun á NOX4 oxidasaháðri súperoxíðframleiðslu í æðaþelsfrumum í rottum og tengist bólgueyðandi reglugerðum (Li o.fl., 2019).

4.2.6 Súlfónýlúrea og glíníð

Súlfónýlúrea hamlar ATP-næmum K plús göngum í plasmahimnu -frumna og kemur insúlínlosun og blóðsykursfalli af stað (Groop, 1992). Súlfónýlúrealyf, þar á meðal gliclazid, glibenclamid og glímepíríð, hafa einnig áhrif á ATP-næm K plús rásir í innri hvatberahimnu og breyta þar með starfsemi hvatbera (Inoue o.fl., 1991; Suzuki o.fl., 1997; Szewczyk o.fl., 1997., 1997. ; Argaud o.fl., 2009). Þar að auki dregur gliclazide meðferð í rottumódelum úr oxunarálagi og bólgu með nokkrum aðferðum, þar á meðal uppstjórnun andoxunarensíma eins og SOD, CAT og GPX1 (Del Guerra o.fl., 2007; Alp o.fl., 2012; Araújo o.fl., 2019).

4.3 Hrörnunarlyf

4.3.1L-dópa (eða levodopa) og dópamínörva

Hingað til hefur L-dopa verið talin „gull staðall“ fyrir PD meðferð (Nagatsu og Sawada, 2009). Seint á sjöunda áratugnum var sýnt fram á að háskammta L-dópa meðferð skilaði ótrúlegri klínískri virkni hjá PD sjúklingum með því að endurheimta dópamínmagn í heilanum (Barbeau o.fl., 1961) og var fyrst samþykkt árið 1970 (Abbott, 2010). Þrátt fyrir virkni þess leiðir langtímameðferð með L-dopa oft til fylgikvilla í hreyfingu, þar á meðal óeðlilegar ósjálfráðar hreyfingar (Pahwa o.fl., 2006; Fabbrini o.fl., 2007). Svipað og þetta tengist meðferð með dópamínörvum ýmsum aukaverkunum, allt frá vægum til alvarlegum afleiðingum (Faulkner, 2014). Sýnt var fram á að niðurbrot dópamíns eftir L-dopa viðbót leiðir til skammtaháðrar aukningar á ROS og frumudauða serótónvirkra taugafrumna (Stansley og Yamamoto, 2013). Þessar athuganir undirstrika að talið er að bæði L-dópa og dópamín örvar virki eingöngu með einkennum (Bonuccelli, 2003; Segawa o.fl., 2003; Nagatsu og Sawada, 2009; Blandini og Armentero, 2014), sem leggur áherslu á brýna þörf fyrir öflugri lyf. sem miða að snemma vanreglum sjúkdómsins, svo sem oxunarálagi.

4.3.2 MAO-B hemlar

MAO-B-hemlar gegn PD eru meðal annars óafturkræfi hemill selegilín (L-deprenyl), sem var fyrst samþykktur af FDA árið 1996, síðan rasagilín árið 2006 (Knudsen Gerber, 2011), auk safinamíðs, fyrsta afturkræfa FDA- samþykktur MAO-B hemill gegn PD sem er fáanlegur til klínískrar notkunar síðan 2015 (Deeks, 2015). Í forklínískum líkönum var sýnt fram á að selegilín eykur magn andoxunarensíma eins og glútaþíon og SOD, bætir lífmerki fyrir oxunarálag og dregur úr tapi taugafrumna hjá rottum (Kumar o.fl., 2018; Ahmari o.fl., 2020). Svipuð áhrif fengust með rasagilíni sem dró úr oxunarálagi hjá rottum, eins og mælt var með magni 7-ketókólesteróls og GSSG/GSH hlutfalls (Aluf o.fl., 2013). Klínískar rannsóknir með safinamíði einu sér eða ásamt levódópa eða dópamínörvum (pergólíð, rópíníról, pramipexól, kabergólín) staðfestu bætt einkenni PD (Martínez-Martín o.fl., 1994; Stocchi o.fl., 2006; Wasan o.fl.), 2021., 2021. . Hins vegar á enn eftir að sýna fram á klíníska möguleika MAO-B hemla til að draga úr oxunarálagi með því að hindra MAO-framkallaða vetnisperoxíðframleiðslu þar sem klínískar vísbendingar um bætt oxunarástand hjá sjúklingum með PD skortir. Þar af leiðandi er spurning hvort jákvæð áhrif MAO-B hemla séu tilkomin vegna taugaverndar eða í staðinn takmörkuð við einkennaávinning eins og að viðhalda dópamínmagni (Schulzer o.fl., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi o.fl., 2006).

4.3.3 Endurnotkun sykursýkislyfja sem gegn heilabilun

Lyf Einkum sýna AD og PD breytingar á oxunarálagi, blóðsykurshækkun, truflun á starfsemi hvatbera, glúkósaefnaskipti, insúlínboð, insúlínviðnám og bólguferli (Baker o.fl., 2011; Moran o.fl., 2013; Willette o.fl., 2015; Morsi o.fl., 2018; Sergi o.fl., 2019; Cheng o.fl., 2020). Heili AD einstaklinga sýnir skort á GLUT1 og GLUT3 tjáningu (Simpson o.fl., 1994) sem afleiðing af minni virkni ensíma sem taka þátt í glýkólýsu og TCA hringrás (Manczak o.fl., 2004; Bubber o.fl., 2005; Manczak og Reddy, 2012). Ennfremur sýna AD heili oft skerta virkni insúlínviðtaka (Frölich o.fl., 1998; Talbot o.fl., 2012), lækkuð magn insúlíns og insúlínvaxtarþáttar 1 auk minnkaðs magns af próteinum aftan við, eins og hvarfefni insúlínviðtaka 1 ( Rivera o.fl., 2005; Moloney o.fl., 2010; Talbot o.fl., 2012). Þessir eiginleikar hafa jákvæða fylgni við vitræna skerðingu (Talbot o.fl., 2012) og framvindu AD (Rivera o.fl., 2005). Að lokum, T2DM og AD deila sameiginlegum truflunum á efnaskiptum glúkósa, sem leiddi til hugtaksins „sykursýki af tegund III“ og flokkunar AD sem efnaskiptasjúkdóms sem gæti verið meðhöndlaður með sykursýkilyfjum sem nýrri meðferðaraðferð (de la Monte og Wands , 2005). Svipað og AD, hefur PD skarast vanreglur og sykursýki. Til dæmis hafa 50–80 prósent sjúklinga með PD-sjúklinga minnkað glúkósaþol (Sandyk, 1993) og skert glúkósaefnaskipti, sem er talið snemma atburður í meinafræði PD (Borghammer o.fl., 2012; Dunn o.fl., 2014) . Samþætt netgreining bar saman tjáningu gena í PD og T2DM og útskýrði vanstjórnun 7 gena sem taka þátt í insúlín- og IR-merkjasendingum sem algengan verkunarmáta (Santiago og Potashkin, 2013). Annar algengur eiginleiki PD og T2DM meingerðar er truflun á starfsemi hvatbera og skerðing á hvatbera flóknum I (Esteves o.fl., 2008). Þar af leiðandi hefur miðun á truflun á efnaskiptum í taugahrörnunarsjúkdómum vakið mikinn lækningalegan áhuga vegna mikils líkt með T2DM.

Með því að styrkja andoxunarkerfið var sýnt fram á að metformín útrýmdi ROS úr heilavef (Garg o.fl., 2017; Tang o.fl., 2017; Ruegsegger o.fl., 2019; Docrat o.fl., 2020) og vakti þar með athygli sem hugsanleg meðferð utan merkimiða við AD. Reyndar benda forklínískar dýrarannsóknir til hlutverks metformíns við að koma í veg fyrir taugasjúkdóma í AD og T2DM módelum (Kickstein o.fl., 2010; Li o.fl., 2012; Cardoso og Moreira, 2020) auk þess að draga úr hættu á þróun AD (Chin) -Hsiao, 2019). Athyglisvert er að metformínmeðferð truflar útfellingu amyloid plaque og ýtir undir taugamyndun hippocampus (Ou et al., 2018). Að auki virkjar það insúlínboð, hindrar skipulagsbreytingar við háinsúlínmíska aðstæður (Gupta o.fl., 2011) og endurheimtir starfsemi hvatbera á AMPK-háðan hátt (Chiang o.fl., 2016). Í klínískri tilraunarannsókn kom í ljós að bætt vitræna virkni, námsframmistöðu og minni voru jákvæð fylgni við metformín meðferð (Koenig o.fl., 2017). Hins vegar eru þessar athuganir umdeildar þar sem aðrar rannsóknir greindu frá hækkuðum A-gildum (Chen o.fl., 2009) og aukinni hættu á AD (Imfeld o.fl., 2012). Þannig á eftir að rannsaka áhrif metformíns á meinafræði AD ítarlega til að komast að niðurstöðu um meðferðarmöguleika þess. Metformín virkar taugaverndandi við þróun og framgang PD (Paudel o.fl., 2020). Þessi áhrif koma fram í minni taugabólgu og dópamínvirkum frumudauða (Lu o.fl., 2016), minni samsöfnun -synúkleíns (Pérez-Revuelta o.fl., 2014; Saewanee o.fl., 2021) og bættri vitrænni og hreyfivirkni hjá dýrum ( Patil o.fl., 2014; Lu o.fl., 2016). Hins vegar eru klínískar rannsóknir sem staðfesta þessi metformínsértæku áhrif á PD enn ófullnægjandi eða ábótavant, þar sem metformín var áhrifaríkast þegar það var notað með öðrum sykursýkislyfjum, svo sem súlfónýlúrea (Wahlqvist o.fl., 2012).

4.4 Krabbameinslyf

ROS framleiðsla gegnir mikilvægu hlutverki í krabbameinsmeðferðum. Það fer eftir raunverulegu stigi, ROS virkar annað hvort sem æxlisbælandi eða sem aæxlishvetjandi efni(Sahoo o.fl., 2021). Til dæmis, hófleg aukning á innanfrumu ROS stigum kveikir á frumufjölgun og æðamyndun og óvirkir æxlisbælandi gen, sem stuðlar að æxlisframvindu (Kumari o.fl., 2018; Perillo o.fl., 2020). Aftur á móti veldur yfirþyrmandi ROS-gildum sem sigrast á andoxunarvarnarkerfi krabbameinsfrumna krabbameinsfrumudauða (Galadari o.fl., 2017). Nýlegar rannsóknir sýna fram á að ROS gildi sem fara yfir afoxunargetu gætu verið notuð sem krabbameinsmeðferð. Þar með truflar hraðari uppsöfnun ROS með sértækri kveikju á ROS springi eða með því að hindra andoxunarferla redox homeostasis og leiðir til umfangsmikillar frumuskemmda og frumudauða (Wang og Yi, 2008; Trachootham o.fl., 2009). Aukin ROS myndun næst annað hvort með utanaðkomandi aðferðum eða með innrænni ROS losun (Van Loenhout o.fl., 2020). Nokkrar rannsóknir sýndu fram á að utanaðkomandi og innræn ROS springur stuðla virkan að verkunarmáta krabbameinslyfja eins og geislameðferðar og krabbameinslyfjameðferðar og auka því virkni þeirra (Ozben, 2007; Zhang o.fl., 2009; Kim o.fl., 2019). Líkamleg inngrip eins og geislameðferð eða ljósaflfræðileg meðferð eru utanaðkomandi ROS uppsprettur (Van Loenhout o.fl., 2020). Að auki framkalla ýmis efni oxunarálag með innrænni ROS myndun og uppsöfnun. Efnasambönd sem mynda mikið magn af ROS eru meðal annars antrasýklín, þar á meðal doxórúbicín, platínu samhæfingarfléttur eins og cisplatín, alkýlerandi efni eins og sýklófosfamíð, kamptóþesín, arsenefni og tópóísómerasahemlar (Weiner, 1979). Þar með örva þessi efni annaðhvort beint ROS-myndun eða hindra andoxunarvörn (Kim o.fl., 2019). Til dæmis virka mótexafín gadólín, doxórúbicín, cisplatín og 2- metoxýestradíól með beinni ROS-myndun. Þar með tekur mótexafín gadólíníum við rafeindum til að mynda súperoxíð (Magda og Miller, 2006), doxórúbicín framkallar klómyndun járns til að mynda hýdroxýlradikala (Kotamraju o.fl., 2002), cisplatín framkallar ROS-myndun með því að skemma mtDNA og rafeindaflutningakeðjuna (Marullo flutningskeðjuna). al., 2013), og 2- metoxýestradíól hamlar ETC flókið 1 (Hagen o.fl., 2004). Jafnvel þó krabbameinslyf með beina ROS-uppsöfnunarvirkni hafi verið gagnleg í baráttunni gegn ýmsum krabbameinum, eru áhrif þeirra á eðlilegar frumur enn umdeild þar sem þau skaða bæði krabbameinsfrumur og eðlilegar frumur (Francis o.fl., 2009; Cardinale o.fl., 2015). Aftur á móti er andoxunarferlið, til dæmis, hamlað af búþíónínsúlfoximíni og imexóni. Bæði trufla GSH virkni og trufla Ψmito, mynda oxunarálag í krabbameinsfrumum (Griffith og Meister, 1979; Moulder o.fl., 2010; Sheveleva o.fl., 2012). Hins vegar hefur hömlun andoxunarensíma einnig aukaverkanir á eðlilegar frumur og vefi (Dvorakova o.fl., 2002; Abdelhamid og El-Kadi, 2015). Þar af leiðandi gæti verið gagnlegt að beina þessum efnum sérstaklega að krabbameinsfrumum in vivo, til dæmis með því að nota einkennandi sameindamerki krabbameinsfrumna. Athyglisvert er að meðferðaraðferðir sem hafa áhrif á ROS-jafnvægi eru aðallega notaðar til að ráðast á krabbameinsfrumur á seinstigi þar sem krabbameinsfrumur á fyrstu stigum geta oft unnið virkan gegn ROS-truflunum með því að stilla afoxunarstöðu þeirra með uppstýringu andoxunarensíma. Krabbameinsfrumur á seinni stigi sýna nú þegar hærra grunngildi ROS og fleiri ROS springur eru áhrifaríkari gegn alvarlegum frumudrepandi áhrifum (Kim o.fl., 2019), sem framkallar frumudauða, sjálfsát frumudauða eða dreps (Kim o.fl., 2019; Perillo; Perillo). o.fl., 2020).

4.5 Verkjalyf

Acetaminophen, einnig þekkt sem N-asetýl-p-amínófenól eða parasetamól, er eitt af algengustu lyfjunum við verkjum um allan heim. Samþykkt í 2002 af FDA, það er notað sem verkjastillandi og hitalækkandi lyf og er mælt með því sem fyrsta meðferð hjá öldrunarsjúklingum (Abdulla o.fl., 20 13), þungaðar konur (Aitkin o.fl., 1996) og börn (Cranswick og Coghlan, 2000; Purssell, 2002). Acetaminophen hefur áhrif með því að hindra myndun prostaglandína úr arakidonsýru og með verkun umbrotsefnisins AM404 (Flower og Vane, 1972; Ghanem o.fl., 2016). Hömlun á nýmyndun prostaglandína er náð með því að hindra virkni COX-1 og COX-2 (Esh o.fl., 2021). COX-1 er tjáð í flestum vefjum og stjórnar grunngildum prostaglandína sem stjórnar virkjun blóðflagna og vernda slímhúð meltingarvegarins (Crofford, 1997). COX-2 er framkallanlegt og ábyrgt fyrir losun prostaglandína eftir sýkingu, ef um meiðsli er að ræða eða meðan á krabbameini stendur. Prostaglandín miðla fjölda líffræðilegra áhrifa, þar á meðal örvun bólguónæmissvörunar (Ornelas o.fl., 2017). Ef um er að ræða lítið magn af arakidonsýru og peroxíði hamlar meðferðarstyrkur acetamínófens COX-virkni nægilega. Hins vegar hefur acetamínófen lítil áhrif þegar arakídonsýru- eða peroxíðmagn er hátt, eins og sést við alvarlegar bólgusjúkdóma eins og iktsýki (Boutaud o.fl., 2002). Samkvæmt því er bólgueyðandi verkun acetaminophens hófleg (Graham o.fl., 2013). Auk þess að hindra nýmyndun prostaglandína hefur umbrotsefni acetaminophens, AM404, verkjastillandi áhrif. AMA404 er myndað úr 4-amínófenóli með virkni fitusýruamíðhýdrólasa og hefur fundist í heila- og mænuvökva hjá mönnum sem eru meðhöndlaðir með acetaminophen (Ghanem o.fl., 2016; Sharma o.fl., 2017). AMA404 virkar sem veikur örvi kannabínóíðviðtaka CB1 og CB2, sem hemill á endókannabínóíð flutningsefni og öflugur virkjari TRPVI viðtaka (Anderson, 2008; Ghanem o.fl., 2016). Athyglisvert er að asetamínófen hamlar einnig prostaglandínmyndun óbeint með því að hreinsa peroxýnítrít, sem er virkja COX (Schildknecht o.fl., 2008). Þegar það er notað í ráðlögðum skömmtum hefur asetamínófen fáar aukaverkanir og fylgikvillar í vöðvamyndun eru sjaldgæfir og minniháttar (Cranswick og Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Hins vegar, við ofskömmtun, er acetaminophen eitrað á lifur þar sem það veldur oxunarálagi sem veldur í kjölfarið skerðingu á hvatberum og lifrardrep (Cranswick og Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Þegar asetamínófen er umbrotið myndast mjög eitrað asetamínófen umbrotsefnið N-asetýl-p-bensókínón-imín og tengist lifrarbirgðum minnkaðs GSH. Ef um er að ræða ofskömmtun acetaminophen hvarfast N-asetýl-p-bensókínón-imín frekar við frumuprótein sem veldur oxunarálagi, lípíðperoxun og of mikilli framleiðslu sindurefna. Þar af leiðandi hafa fjölmargar rannsóknir á frumum og dýrum sannað að oxunarálag gegnir mikilvægu hlutverki í eituráhrifum af völdum asetamínófen (Wang o.fl., 2017). Til dæmis minnkaði 0,1 mM af asetamínófen gildi frumu GSH og hækkuðu magni malondialdehýðs, sem er mjög hvarfgjörn vara frá lípíðperoxun, í lifrarfrumum í rottum, en andoxunarefnasambandið saponarin bætti við asetamínófen völdum eiturverkunum á lifur með því að endurheimta GSH og malondial gildi (alnovadeal). ., 2013). Þar að auki minnkaði 6 mM af asetamínófeni GSH gildi verulega og jók telómerasavirkni í lifrarfósturfrumum úr rottum (Bader o.fl., 2011). Jafnvel lægri styrkur acetaminophen, á bilinu 0,05 til 0,3 mM, reyndist auka ROS myndun í hvatberum og framkallaði genatjáningu NRF2, sem er mikilvægt til að viðhalda frumu afoxunarjafnvægi, í lifraræxlisfrumum músa (Perez o.fl., 2011). Klínískar rannsóknir leiddu í ljós að acetaminophen meðferð í meira en 1 viku dregur úr andoxunargetu hjá öldruðum (Pujos-Guillot o.fl., 2012) og börnum með hita (Kozer o.fl., 2003). Þar að auki fannst hægfara minnkun á andoxunargetu í sermi, að lokum með lækkun á GSH, hjá körlum og konum eftir inntöku hámarks meðferðarskammta af acetaminophen í 14 daga (Nuttall o.fl., 2003). Samsett gjöf asetamínófen og N-asetýl-sýsteinamíðs kom í veg fyrir lækkun á magni minnkaðs GSH í hvatberum í lifur og minnkaði vefjameinafræðilegar lifrarskemmdir í C57BL/6 músum. Sérstaklega voru áhrif N-asetýlsýsteinamíðs betri en NAC, hugsanlega vegna bættrar fitusækni afleiðunnar, gegndræpi himnunnar og andoxunareiginleika (Khayyat o.fl., 2016). Þar að auki leiddu nýlegar rannsóknir einnig í ljós lifrarverndandi áhrif hvatbera-miðaða andoxunarefnisins Mito-TEMPO í músum við ofskömmtun acetaminophen á seint stigi (Abdullah-Al-Shoeb o.fl., 2020), sem bendir til þess að hreinsun mtROS gæti verið vænleg aðferð til að vinna gegn eiturverkanir á lifur af völdum acetamínófen.

Asetýlsalisýlsýra, einnig þekkt sem aspirín og þegar kynnt í kaflanum „Blóðflöguhemjandi“, er aðallega notað til að draga úr verkjum, hita og bólgu. Þar að auki er asetýlsalisýlsýra einnig sérstaklega notuð til að meðhöndla gollurshússbólgu, gigtarhita og Kawasaki-sjúkdóm (Agarwal og Agrawal, 2017; Cortellini o.fl., 2017; Imazio o.fl., 2017). Auk þess að móta bólgusvörun hefur asetýlsalisýlsýra áhrif á lífeðlisfræðilega virkni blóðflagna og vinnur gegn storknun. Eins og fjallað er um í kaflanum „Blóðflöguhemjandi“ er lágskammta asetýlsalisýlsýra ein vinsælasta blóðflöguhemjandi meðferðin til meðferðar á sjúklingum með bráða kransæðaheilkenni (Amsterdam o.fl., 2014), (Roffifi o.fl., 20152016) og til annars stigs forvarnir gegn fylgikvillum æðakvilla hjá áhættusjúklingum (Parekh o.fl., 2013), (Patrono, 2015). Að auki gáfu nokkrar rannsóknir sannfærandi vísbendingar um að regluleg notkun asetýlsalisýlsýru í lágum skömmtum dregur verulega úr hættu á krabbameini (Rothwell o.fl., 2010; Algra og Rothwell, 2012; Chan o.fl., 2012; Ishikawa o.fl., 2013; Patrignani. o.fl., 2017; Bosetti o.fl., 2020). Asetýlsalisýlsýra inniheldur meiri bólgueyðandi eiginleika en acetaminophen (Mburu o.fl., 1990), líklega vegna þess að salisýlsýra og afleiður hennar móta einnig boð í gegnum NF-kB, sem gegnir mikilvægu hlutverki í bólgu (McCarty og Block, 2006; Lawrence, 2009. ; Chen o.fl., 2018). Einnig hefur verið bent á að aspirín breyti COX-2 í lípoxýgenasalík ensím, sem að auki leiðir til myndunar miðla sem stuðla að bólgueyðandi áhrifum aspiríns (Serhan og Chiang, 2013; Romano o.fl., 2015 ; Weylandt, 2016). Aspirín er eina bólgueyðandi gigtarlyfið (NSAID) sem ekki tengist auknum hjarta- og æðasjúkdómum (Ghosh o.fl., 2015). Svipað og acetaminophen og eins og meirihluti bólgueyðandi gigtarlyfja, hefur asetýlsalisýlsýra bólgueyðandi áhrif með því að hindra COX ensím sem stjórna framleiðslu prostaglandína (Crofford, 1997). Hvernig asetýlsalisýlsýra hefur áhrif á ROS-jafnvægi virðist að hluta til óljóst. Sumar rannsóknir sýna að aspirín lækkar magn ROS (Kim o.fl., 2017; Liu o.fl., 2019a; Liu o.fl., 2019b). Til dæmis sýndu lifraræxlisfrumur úr mönnum sem voru meðhöndlaðar með 2- og 4-mM aspiríni að aspirín lækkaði verulega ROS gildi (Liu o.fl., 2019a). Nucleus pulposus frumur meðhöndlaðar með 5 eða 25 ug/ml aspiríni dró verulega úr framleiðslu NO og ROS (Liu o.fl., 2019b). Hugsanlega gæti notkun á frekar lágu magni af aspiríni eða notkun yfir stuttan tíma að lokum kallað fram mítóhormetísk svörun (sem er nánar fjallað um í kaflanum „Blóðflöguhemjandi“) og þar með lækkað ROS gildi. Aðrar rannsóknir benda til aukinnar ROS framleiðslu í fitufrumum rotta, 1 µM af asetýlsalisýlsýru olli virkjun NOX4 ísóformsins af NADPH oxidasa, sem eykur myndun vetnisperoxíðs (Vázquez-Meza o.fl., 2013). Ennfremur reyndist 1 mM asetýlsalisýlsýra auka lípíðperoxun í maga smáþörmafrumum rotta (Nagano o.fl., 2012).

MYND 1|Intracellular ROS homeostasis sem hefur áhrif á heilsu og sjúkdóma.

4.6 Sýklalyf

Sýnt hefur verið fram á að helstu flokkar bakteríudrepandi sýklalyfja, óháð sameindamarkmiðum þeirra, kalla fram frumudauða í bakteríum með því að virka sem streituvaldar sem leiða til offramleiðslu ROS (Dwyer o.fl., 2007; Kohanski o.fl., 2007; Wang o.fl., 2010b; Grant o.fl., 2012; Liu o.fl., 2012; Van Acker og Coenye, 2017). Aðferðirnar sem valda ROS offramleiðslu fela í sér truflun á TCA hringrásinni og ETC (Kohanski o.fl., 2007; Kohanski o.fl., 2008), auk efnaskiptatengdrar NADH eyðingar, skemmdir á járn-brennisteinsþyrpingum í próteinum og örvun á Fenton viðbrögðum (Dwyer o.fl., 2007; Kohanski o.fl., 2007; Van Acker og Coenye, 2017), aðferðir sem eru nauðsynlegar til að viðhalda ROS-jafnvægi. Að auki bentu rannsóknir til þess að lágt magn af ROS framleitt af undirdrepandi magni sýklalyfja gæti hjálpað bakteríum að þróa sýklalyfjaónæmi (Van Acker og Coenye, 2017; Rowe o.fl., 2020). Þar með gæti ROS, til dæmis, kallað fram streituþol (Poole, 2012; Wu o.fl., 2012) eða valdið stökkbreytingum (Neelley og Essigmann, 2006; Kohanski o.fl., 2010; Jee o.fl., 2016; Van Acker og Coenye, 2017), sem hjálpa bakteríum að komast undan bakteríudrepandi áhrifum sýklalyfja. Samkvæmt bakteríuuppruna hvatbera spendýrafrumna sem endosymbiotic kenningin lagði til (Gray o.fl., 1999), mætti ​​ætla að sýklalyf miði bæði við sýkla og hvatbera heilbrigðra frumna. Reyndar hefur verið sýnt fram á að bakteríudrepandi og bakteríudrepandi sýklalyf miða á hluti og virkni hvatbera (Gootz o.fl., 1990; Hutchin og Cortopassi, 1994; McKee o.fl., 2006; Hobbie o.fl., 2008; Pochini o.fl., 2008; Lowes o.fl., 2009; Kalghatgi o.fl., 2013). Til dæmis binst klóramfenikól afturkræf við 50S undireiningu 70S ríbósómsins í bæði dreifkjörnungalífverum og hvatberum (Balbi, 2004), sem hindrar peptidyl transferasa, sem hvetur helstu efnahvörf próteinmyndunar. Í samræmi við þessa niðurstöðu hefur tetrasýklín eins og doxýsýklín og mínósýklín verið sýnt fram á að skerða lífmyndun hvatbera (Kroon og Van den Bogert, 1983), virkni hvatbera öndunarkeðju (Chatzispyrou o.fl., 2015) og nýmyndun hvatbera próteina (Fuentes-Retamal o.fl. ., 2020). Ennfremur hefur verið sýnt fram á að makrólíð sýklalyfið azitrómýcín veldur truflun á Ψmito (Xiao o.fl., 2019), ROS framleiðslu (Jiang o.fl., 2019) og losun cýtókróm c (Salimi o.fl., 2016).

Burtséð frá sérstökum sameindamarkmiðum þeirra, hafa þrír meginflokkar bakteríudrepandi sýklalyfja - kínólóna, amínóglýkósíða og -laktams - verið tengdir truflunum á starfsemi hvatbera, sem leiðir til skaða á DNA, próteinum og fitu, sem veldur skemmdum af völdum ROS í spendýrum. frumur (Kalghatgi o.fl., 2013). Þar af leiðandi geta oxunarfrumuskemmdir af völdum bakteríudrepandi sýklalyfja valdið skaðlegum aukaverkunum hjá mönnum eftir langtímanotkun, þar með talið eiturverkun á eyrum, eiturverkunum á nýru og taugakvilla (Brummett og Fox, 1989; Mingeot-Leclercq og Tulkens, 1999; Khaliq, og Zhanel, og Zhanel; Khaliq 2 og Zhanel. Kalghatgi o.fl., 2013). Sjúklingar með veikt andoxunarvarnarkerfi eða fólk sem er erfðafræðilega fyrir því að þróa með sér truflun á starfsemi hvatbera (Schaefer o.fl., 2008) geta verið í meiri hættu á bakteríudrepandi sýklalyfjameðferðum. Sérstaklega minnkaði samhliða gjöf bakteríudrepandi sýklalyfja og NAC aukaverkanir án þess að draga úr bakteríudrepandi skilvirkni sýklalyfja (Kalghatgi o.fl., 2013). Að auki áttu bakteríudrepandi sýklalyf, eins og tetracýklín, ekki þátt í yfirgnæfandi framleiðslu ROS í spendýrafrumum (Kohanski o.fl., 2007) og sýndu færri aukaverkanir (Kalghatgi o.fl., 2013). Sérstaklega hefur verið lagt til að notkun sérstakra sýklalyfja eins og tetracýklína gæti jafnvel verið gagnleg vegna myndun vægrar streitu í hvatbera sem leiðir til virkjunar á útbrotnu próteinsvörun hvatbera og aukins streituþols (Suárez-Rivero o.fl., 2021) ). Að auki reyndist doxýcýklín stuðla að hæfni og lifun í Leigh-heilkenni músalíkani og bjarga frumudauða og bólgueinkennum í frumum sem bera hvatberastökkbreytingar með því að framkalla hvatberaviðbragð (Perry o.fl., 2021). Í stuttu máli virðist mikilvægt að hve miklu leyti sýklalyf valda ROS framleiðslu og hvort meðhöndlaðir einstaklingar sýna virkt andoxunarvarnarkerfi.

5 NIÐURSTAÐA

Núverandi umsögn veitir yfirlit yfirvísbending um ROSinnmeinafræðilegar truflanirogaldurstengda sjúkdómaoghvernig viðurkennd lyf móta ROS-jafnvægi(Mynd 1). Lyfjaflokkar sýklalyfja ogkrabbameinslyfframkallayfirgnæfandi ROS framleiðslaog gæti þar með hjálpað tilkalla fram dauða sýkla eða krabbameinsfrumna. Hins vegar getur það einnig skaðað heilbrigðar frumur. Aftur á móti,lyf gegn sykursýki, taugahrörnun, og CVD, sem ogbólgueyðandi efnasambönd, eru oft tengdar viðefla andoxunarvörnkerfi og þar meðkoma í veg fyrir ROS-miðlaðan skaðaaf DNA, RNA, lípíðum og próteinum. Að auki bendir umsögnin á möguleika þess að endurnýta lyf gegn efnaskiptasjúkdómum til meðferðar á taugahrörnunarsjúkdómum. Fyrir flest lýst lyf er enn spurning hvort ROS meðferð sé æskileg aukaverkun eða hentug sem aðalverkunarmáti lyfsins. Þar að auki gæti endurnýting lyfja í notkun hjálpað til við að spara tíma í klínískum rannsóknum þar sem öryggi er þegar staðfest, en sértæk miðun á ROS uppsprettur eða afeitrunarstaði gæti verið nauðsynleg til að auka áhrifin eða forðast mörg markmið og þar með aukaverkanir. Einstaklingur ROS-jafnvægi og andoxunarmöguleikar verða fyrir mikilvægum breytingum við öldrun (Beal, 2002; Suh o.fl., 2003; Choksi o.fl., 2008). Þar af leiðandi gæti verið nauðsynlegt að ákvarða réttan íhlutunartíma og aðlaga skammta lyfja eftir oxunarástandi hvers og eins. Að auki þarf enn að skýra hvaða styrkleiki og lengd ROS merkja henta til að framkalla langvarandi áhrif í merkjasendingum. Þar að auki verður að leysa grundvallarspurningar, þar á meðal að ákvarða styrk og lengd ROS mótunar til að valda langvarandi áhrifum. Þess vegna eru lifandi frumumyndagerðaraðferðir sem gera kleift að fylgjast með ýmsum ROS tegundum í mismunandi frumulíffærum í rauntíma nauðsynlegar og áreiðanleg blóðmerki fyrir ROS myndun og afeitrun gæti þurft að einkenna til að fylgjast með sjúklingum. Meðhöndlun ROS gæti verið efnileg aðferð til að framkalla eituráhrif gegn sýkla eða krabbameinsfrumum. Að auki gæti verið hægt að nota sérstaka mótun á ROS-gildum við öldrun til að auka varnarkerfi og þar með koma í veg fyrir þróun og framgang hjarta- og æðasjúkdóma og taugahrörnunarsjúkdóma.

HÖFUNDARFRAMLAG Skrifaði og lagði sitt af mörkum við ritun handritsins: CT, LW, EM, MR og CM-S. Hannaði og skipulagði handritið: CM-S, MR.

FJÁRMÁLUN Madreiter rannsóknarstofan er styrkt af FWF (J4205-B27) og MEFOgraz. Ristow rannsóknarstofan er styrkt af svissneska vísindastofnuninni (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 og 310030_204511)

HEIMILDIR

Aatsinki, S.-M., Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P. og Hakkola, J. (2014). Metformín framkallar PGC-1 tjáningu og hefur sértæk áhrif á PGC-1 virkni í lifur. Br. J. Pharmacol. 171 (9), 2351–2363. doi:10.1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC og Harrison, R. (1993).

Hreinsun á Xanthine Oxidase frá mannshjarta. Biochem. Soc. Trans. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). Levodopa: Sagan hingað til. Náttúra 466 (7310), S6–S7. doi:10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Moustafa, AA og Mohamed, AM (2014).

Stöðun á oxunarálagi af metformíni í heila rotta sem verða fyrir alþjóðlegri heilablóðþurrð og blóðþurrð/endurflæði. Eur. Séra Med. Pharmacol. Sci. 18 (16), 2387–2392. Abdelhamid, G. og El-Kadi, AOS (2015).

Búþíónín súlfoximín, hemill á lífmyndun glútaþíons, veldur tjáningu á leysanlegum epoxíðhýdrólasa og merkjum um ofstækkun frumna í hjartavöðvafrumu í rottum: Hlutverk NF-Κb og MAPK merkjaleiða. Free Radic. Biol. Med. 82, 1–12. doi:10.1016/j.freeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Saad, M., Taufifiq-Yap, YH, og Hezmee, MNM (2018).

Afgerandi hlutverk bólgumiðlara í bólgu: endurskoðun. Dýralæknir. Heimur 11 (5), 627–635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Abdulla, A., Adams, N., Bone, M., Elliott, AM, Gaffifin, J., Jones, D., o.fl. (2013). Leiðbeiningar um meðferð verkja hjá eldra fólki. Aldur Aldur 42 (Fylgi 1), i1–57. doi:10.1093/ageing/afs200

Stuðningsþjónusta:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími: plús 86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop