Microglial adenósínviðtakar: Frá formeðferð til mótunar á M1/M2 jafnvægi í virkum frumum 1. hluti

Ágrip:

Taugalifun veltur á glia, það er, á astroglial og microglial stuðningi. Taugafrumur deyja og microglia virkjast ekki aðeins í taugahrörnunarsjúkdómum heldur einnig í lífeðlisfræðilegri öldrun.

Glial frumur eru mikilvæg stuðningsfruma í heilanum og hefur verið talið í mörg ár einungis að styðja og viðhalda taugafrumuvirkni. Hins vegar hafa rannsóknir undanfarin ár sýnt að glial frumur gegna mjög mikilvægu hlutverki í heilanum og eru nátengdar ýmsum taugafræðilegum aðgerðum, þar á meðal áhrifum þeirra á minni.

Glial frumur geta framleitt margs konar taugaboðefni og taugakerfisbundin efni sem geta beint eða óbeint haft áhrif á taugavirkni og nettengingar. Nýlegar rannsóknir sýna að glial frumur gegna einnig mjög mikilvægu hlutverki í langtímaminni myndun og geymslu.

Nýleg rannsókn sýnir að glial frumur geta losað taugaboðefni sem kallast D-serín, sem getur bundist glútamatviðtökum til að stuðla að tengingum og upplýsingaflutningi milli taugafrumna. Að auki geta glial frumur mótað synaptic plasticity, framkallað langtímabreytingar á náms- og minnisferlum og myndað langtíma geymsluspor í heilanum.

Að auki geta glial frumur einnig viðhaldið hreinleika og stöðugleika taugaumhverfisins með því að fjarlægja efnaskiptaúrgang og eitruð efni sem framleidd eru af taugafrumum í heilanum. Þetta er einnig stuðlað að góðum þroska og eðlilegri starfsemi taugastarfsemi heilans.

Þess vegna eru glial frumur nátengdar minni og þær geta haft áhrif á minnisvirkni heilans í gegnum margar leiðir. Þótt glial frumur hafi verið hunsaðar í fyrri rannsóknum í mörg ár, hefur fólk nú smám saman áttað sig á mikilvægi þeirra, sem hefur mikla þýðingu fyrir ítarlegan skilning á heilastarfsemi og sjúkdómsmeðferð.

Þess vegna ættum við að gefa virkan gaum að hlutverki og áhrifum glial frumna í heilanum, virða niðurstöður vísindarannsókna og skilja nýjar vísinda- og tækniþróun og meðferðaraðferðir, svo að heilinn geti starfað á fullkomnari og heilbrigðari hátt. ríki. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Virkjaðar örverur, sem einu sinni voru taldar skaðlegar, tjá tvær meginsvipgerðir: bólgueyðandi eða M1 og taugaverndandi eða M2. Þegar taugabólga, þ.e. örvökvun á sér stað, er mikilvægt að ná góðu M1/M2 jafnvægi, þ.e. á einhverjum tímapunkti verður M1 örglíam að skekkjast í M2 frumur til að hindra langvarandi bólgu og til að lifa af taugafrumum.

Gprótein-tengdir viðtakar almennt og adenósínviðtakar sérstaklega eru hugsanleg markmið til að fjölga M2 frumum. Þessi grein lýsir þeim aðferðum sem liggja að baki örvun örvunar og greinir hvort þessar frumur sem verða fyrir fyrsta skaðlega atburði gætu verið tilbúnar til að vera forskilyrði til að bregðast betur við útsetningu fyrir skaðlegri atburðum. Adenósínviðtakar skipta máli vegna þátttöku þeirra í formeðferð.

Þeir geta einnig verið oftjáðir í virkum örglíafrumum. Hér er fjallað um möguleika adenósínviðtaka og fléttna sem myndast af adenósínviðtökum og kannabínóíðum sem meðferðarmarkmiðum til að veita taugavörn sem miðlar örglíum.
Lykilorð: taugahrörnun; öldrun; Parkinsons veiki; Alzheimer-sjúkdómur; taugavörn;lifun tauga; kannabisefni; heterómer viðtaka.

1. Inngangur

Glial frumur eru lykilaðilar í virkni miðtaugakerfisins (CNS). Stjörnufrumur eru meira umhugað um að fullnægja orku- og byggingarþörfum taugafrumna, á meðan microglia hafa eftirlitshlutverk sem aðallega felst í því að varðveita taugafrumur frá skaðlegum atburðum, en einnig að útrýma frumurusl í gegnum átfrumumyndun. Stjörnufrumur mynda frumumarkmið fyrir taugavörn [1,2], hins vegar er áhersla þessarar umfjöllunar á örfrumum. Örfrumur eru taldar ónæmisfrumur sem búa í miðtaugakerfinu (CNS).

Örvun örvunar á sér stað í þróun taugakerfisins, í heilbrigðum heila og margvíslegum aðstæðum, allt frá súrefnisskorti/blóðþurrð í heila til svæða taugadauða í taugahrörnunarsjúkdómum. Tilraunir á sýnum eftir slátrun úr mönnum sýna merki um örvunarörvun í heilbrigðum heila, það er hjá einstaklingum sem skortir klínísk taugaeinkenni. [3–5].

Í heilablóðþurrð er virkni virkjuðra örvera bætt upp með virkum átfrumum sem síast inn úr blóðinu. Meðal annars þegar um flogaveiki eða taugahrörnunarsjúkdóma er að ræða, gegna átfrumur ekki neinu verulegu hlutverki nema ef um skerta starfsemi blóð-heilaþröskuldar er að ræða. Í öllum þessum tilfellum er virkjun á örverum/átfrumum talin taugabólga. Sumir höfundar kjósa að tala um örvunarörvun og, að lokum, gervibólgu [6], vegna þess að virkjun örverunnar er ekki endilega tengd neinni meinafræði; til dæmis er heilinn sem er að þróast ekki talinn bólginn.

Það skal tekið fram að það eru vísbendingar um örvunarörvun sem afleiðing af lífsstílsstreitu [7]. Ein af fyrstu greinunum um blóðþurrð og örverur lýsti, í hippocampus, hvernig virkjaðar örverur átfrumur hrörnuðu taugafrumum og tjá mótefnavaka MHC-II flóksins, sem er samrýmanleg, [8].

Þó að bráð áfallatilvik eða heilablóðfall sé líklegt til að valda virkjun örveru, hafa virkjaðar örverur fundist í heila eða sjúklingum sem þjást af taugahrörnunarsjúkdómum [9], meðal annars af Parkinsonsveiki (PD) [10,11], Alzheimerssjúkdómi (AD) [12–14] og Huntingtons sjúkdómur [15,16]. Að takast á við nákvæmlega hlutverk örveru í þessum sjúkdómum er áskorun sem hefur aukið meðvitund um möguleika þessara frumna vegna þess að þær geta sýnt tvær megin svipgerðir, þekktar sem M1 og M2, sá fyrsti er bólgueyðandi og sá seinni taugaverndandi [2].

Gullstaðallinn á þessu sviði væri að finna leið til að breyta M1 microglia í M2 með lokamarkmiðið að hægja á framgangi taugahrörnunarsjúkdóma [17]. Örvun var fyrst metin með átfrumugetu, ónæmisefnafræðilegum rannsóknum og með því að ákvarða losun bólgueyðandi frumuefna. Undanfarna tvo áratugi hafa ný verkfæri verið tekin upp til að einkenna míkróglia svipgerðina (M1, M2 og millisvipgerð) á sameindastigi. Þessi nýju verkfæri taka aðallega mið af tjáningu próteina þar sem nærvera er mikil í einni svipgerð og af skornum skammti í hinni (sjá [18]).

Sem stendur eru þau þekkt sem M1 eða M2 merki og umtalsverður fjöldi þeirra hefur verið auðkenndur með viðskiptalegum ad hoc mótefnum sem þegar eru fáanleg til að greina tjáningu jafnvel í náttúrulegum uppruna (eins og heilasneiðum).

Deilur hafa komið upp í tengslum við skautun virkjaðra örvera, sem hafa jafnvel leitt til þess að neita tilvist M1 og M2 frumna. [19]. Það hefur verið gefið til kynna að svipgerð virkjaðra átfrumna og örvera sé mynduð af efnisskrá frumna með skarast aðgerðir og merkjum [20]. Hins vegar hefur M1/M2 flokkunarkerfið verið og er í dag grundvallaratriði bæði á átfrumna- og örverurannsóknarsviðum. Það skal tekið fram að M2 átfrumna eða míkróglíum má skipta frekar í 2a, 2b, 2c og 2d (sjá [21–26] til að skoða).

Sem dæmi sýnir nýleg skýrsla að ígræðsla á M2-skekktri örveru, sem myndast við interleukin-4 meðferð, leiddi til merkjanlegs bata á hreyfivirkni í líkani af mænuskaða (SCI). Höfundarnir komust að þeirri niðurstöðu: "Niðurstöður okkar gáfu til kynna að M2 microglia fengin með IL-4 örvun gæti verið efnilegur frambjóðandi fyrir frumuígræðslumeðferð við SCI" [27].

G-prótein-tengdir viðtakar (GPCRs) stýra virkjunartilvikum í microglia. Í þessari umfjöllun höfum við valið undirfjölskyldu GPCRs, nefnilega adenósínviðtaka (ARs) vegna þess að þeir eru mikilvægir leikmenn í microglial virkni og vegna þess að það eru lyf sem miða á ARs sem hafa nýlega verið samþykkt til meðferðar á taugahrörnunarsjúkdómum (sjá hér að neðan).

2. Purinergic P1 og P2 viðtakar

Purinergic taugar voru uppgötvaðar af látnum prófessor Geoffrey Burnstock, sannarlega hvetjandi vísindamaður [28–30]. Púrín núkleótíðið, ATP, getur verið losað af mismunandi frumum taugakerfisins (sjá [31]); Hins vegar, í sumum taugafrumum, getur það verið geymt í blöðrum og losað við áreiti (sjá sögulegt sjónarhorn í [32]).

Burtséð frá virkni þess sem taugaboðefni, hefur ATP, sem losað er í utanfrumumiðilinn, margvíslegar aðgerðir í hverju kerfi mannslíkamans. Þessum aðgerðum er miðlað af svokölluðum P2 hreinsunarviðtökum, sem eru staðsettir á frumuyfirborði frumunnar sem svarar.

Það eru tvær tegundir af P2 viðtökum, þær sem eru bindilstýrðar jónarásir sem myndast af hómótrímerum eða heterotrímerum sjö mismunandi undireininga sem hafa uppgötvast hingað til (P2X1 til P2X7) [33] og GPCR, þekkt sem P2Y, með átta meðlimum [34]. Nánast hvaða fruma í mannslíkamanum, til dæmis í nýrum [35] eða í lungum [36], hefur einn eða fleiri en einn af þessum viðtökum.

Þessi grein fjallar ekki um P2 heldur P1 (eða adenósín) viðtaka, sem eru þeir sem þekkja núkleósíðafleiðuna, adenósín, sem myndast eftir utanfrumu niðurbrot ATP. Alladenósínviðtakar eru tjáðir í heila manna en á mismunandi stigum eftir því hvaða svæði er tiltekið (tafla 1). Athyglisvert er að tjáning mRNA umrita fyrir allar tegundir adenósínviðtaka er hækkuð í grunnhnoðunum.

Utanfrumu-ATP er brotið niður af ectonucleotidasa til að framleiða AMP sem er hvarfefni ecto-50núkleótidasa (CD73) sem hvarfafurðin er adenósín (utanfrumu). Innanfrumuadenósín tekur þátt í mörgum efnaskiptaferlum. Reyndar getur adenósín losað úr frumum í utanfrumu umhverfið og, gagnkvæmt, verið tekið upp til að, að lokum, endurmyndað ATP með vefaukandi leiðum.

Það er líka möguleiki á að breyta utanfrumu inósíni í utanfrumu inósín með því að nota ekto-adenósín deamínasa [37-42]. Annars vegar verkar adenósín á P1 viðtaka sem eru staðsettir í taugafrumum en losnar ekki í gegnum taugamótablöðrur; þess vegna er það ekki talið taugaboðefni heldur taugamótandi. Á hinn bóginn eru P1 viðtakar tjáðir í nánast öllum frumum mannslíkamans, þar á meðal örverur.

P1 eða adenósín viðtakar tilheyra ofurfjölskyldu G próteintengdra viðtaka (GPCR). Fjórir hafa fundist hingað til: A1, A2A, A2B og A3. A1 og A3 sameinast Gi, þannig óvirkjað adenýlat sýklasinn og lækka innanfrumu cAMP gildi. A2A og A2B tengjast Gs og virkja þannig adenýlat sýklasa og auka innanfrumu cAMP stig.

Þess vegna stjórnar virkjun adenósínviðtaka (AR) prótein kínasa A virkni (PKA). Þar að auki getur PKC verið virkjað með A2B viðtakamiðlaðri kalsíumhreyfingu innan frumu [43-45], og aðrar leiðir geta einnig haft áhrif, td mítógenvirkjaðan prótein kínasa (MAPK) ferilinn. Að lokum er jónastraumur mismunandi fyrir áhrifum af adenósínverkun á ARs [46].

Það skal tekið fram að GPCRs geta haft víxlverkun sem leiðir til heterómera sem hafa mismunandi virkni en víxlverkandi viðtaka [47]. Það eru nokkur dæmi um heterómer sem myndast af AR; þau geta haft samskipti sín á milli, til dæmis til að mynda A1-A2A og [48–51] A2A-A2B fléttur [52,53], eða við aðra meðlimi GPCR yfirfjölskyldunnar, til dæmis, til að mynda A2A-CB1 eða A2A-CB2 fléttur [54-56].

Það eru sannanir fyrir mikilvægi heterómera sem innihalda AR fyrir mótun á örglíavirkjun og sem lækningaleg markmið til að berjast gegn taugahrörnunarsjúkdómum [57].

Hvatbera homeostasis í taugafrumum virðist vera lykilatriði til að koma í veg fyrir taugahrörnun [58]. Þrátt fyrir að talið sé að GPCR virki sem svar við utanfrumuáreiti, er einnig hægt að finna þau í hvatberum [59-61], þar sem þeir geta tekið þátt í stjórnun oxunarálags og árangur hvatbera.

Framtíðin mun leiða í ljós hvort GPCRsin tauga- og/eða glial hvatberar geta verið lækningaleg markmið til að berjast gegn taugahrörnunarsjúkdómum. Athyglisvert er að hættan á taugahrörnunarsjúkdómum minnkar eftir að hafa neytt náttúrulegra adenósínviðtakablokka, þ.e. teófyllíns (te) og koffíns (kaffi og kókdrykkja) [62-77].

For more information:1950477648nn@gmail.com