Örvera: efnaskipti sýnir framlag þarma-nýrna ás við nýrnasjúkdóm

Yuan-Yuan Chen^1†, Dan-Qian Chen^1†o.fl

Ágrip

Dysbiosis táknar breytingar á samsetningu og uppbyggingu örverusamfélagsins í þörmum (microbiome), sem getur ráðið lífeðlisfræðilegu svipgerðinni (heilsa eða sjúkdómur). Nýlegar tækniframfarir og viðleitni í metagenomic og efnaskiptagreiningum hefur leitt til gríðarlegrar vaxtar í skilningi okkar á örverunni, en samt eru aðferðirnar sem liggja að baki þarmaörveru-hýsilsamskiptum í heilbrigðu eða sjúku ástandi óviðráðanlegar og skýring þeirra er í frumbernsku. Truflun á eðlilegri örveru í þörmum getur leitt til meltingarvegar í þörmum, truflun á þörmum og flutningi baktería. Óhófleg þvagefnis eiturefni myndast vegna breytinga á örverum í þörmum, þar á meðal indoxýlsúlfat, p-kresýlsúlfat og trímetýlamín-N-oxíð, allt sem tengist afbrigðum ferlanýrusjúkdómaþróun. Þessi umfjöllun fjallar um sjúkdómsvaldandi tengsl milli örveru í þörmum og nýrnasjúkdómum (þarma-nýra ás), sem nær yfirCKD, IgA nýrnakvilli, nýrnagigt, háþrýstingur, bráðnýrumeiðsli, blóðskilun og kviðskilun á heilsugæslustöðinni. Fjallað er um markvissar inngrip, þar á meðal probiotic, prebiotic og sambíótískar ráðstafanir vegna möguleika þeirra á að endurreisa samlífi, og skilvirkari aðferðir til að meðhöndlanýru sjúkdómasjúklingum er bent á. Hin nýja innsýn í dysbiosis í þörmum örveru í nýrnasjúkdómum er gagnleg til að þróa nýjar meðferðaraðferðir til að koma í veg fyrir eða draga úr nýrnasjúkdómum og fylgikvillum.

Leitarorð:Örvera, örvera í þörmum, efnaskipti,Nýrasjúkdóma, Probiotics

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Bakgrunnur

Örvera í heilbrigðum þörmum manna er flókið samfélag með meira en 100 trilljónum örverufrumna, þar á meðal meira en 1000 mismunandi tegundir [1]. Í heilbrigðu ástandi lifa þessar örverur í réttu sambandi við hýsil sinn, stilla ónæmiskerfið, vernda gegn sýkla og stjórna innrænum umbrotum kolvetna og lípíða og stuðla þannig að næringarjafnvægi [2]. Breytingarnar á örverunni eru í auknum mæli tengdar þróun ýmissa sjúkdóma eins og offitu, krabbameins, sykursýki, bólgusjúkdóma í þörmum, hjarta- og æðasjúkdóma ognýrusjúkdómur[3]. Mynd 1 sýnir dysbiosis örveru í þörmum á áhrifum ýmissa sjúkdóma. Dysbiosis í örverum í þörmum hefur verið bendluð við framgang ýmissanýrusjúkdóma[4–10]. Reyndar sést dysbiosis oft í þvagræsi sem einkennist af varðveislu þvagefnis eiturefna, sem flest stafa af ójafnvægi gerjun köfnunarefnis umbrotsefna. Þessi þvagefnis eiturefni stuðla að framgangi og fylgikvillum langvinnrar nýrnasjúkdóms [11-15].

Þessi umfjöllun beinist að sjúkdómsvaldandi tengslum milli örveru í þörmum ognýrusjúkdómar (þarma-nýruás), snerta langvinn nýrnasjúkdóm, blóðskilun, kviðskilun, immúnóglóbúlín A nýrnakvilla (IgAN), nýrnasteina, háþrýsting og bráðnýrumeiðsli(AKI) sjúklinga. Þegar við veltum fyrir okkur viðeigandi rannsóknum og tökum saman niðurstöðurnar sem safnast saman, komumst við að þeirri skýringu að prebiotics og probiotics sem og samsetning þeirra eru mikilvægar viðbótarmeðferðir fyrir meðferð með langvinnri lungnateppu. Dysbiotic þarma örvera er hugsanlegt lækningalegt markmið til að koma í veg fyrir eða beisla fylgikvilla.

Notkun aðferða við örveru-metabolome í þörmum við rannsókn á örveru í þörmum

Stofnun háþróaðrar næstu kynslóðar raðgreiningartækni, þar með talið metagenomics og 16S ríbósómal RNA (rRNA) raðgreiningu, hefur auðveldað greiningu á mun stærri fjölda örvera í þörmum. Báðar aðferðir hafa sína einstaka kosti. Metagenomic raðgreining miðar að því að ákvarða "hvað þeir geta gert" með handahófskenndri raðgreiningu á öllu útdregnu DNA í sýninu [16], en 16S rRNA greiningin var gagnlegri til að finna "hver er þarna?" með raðgreiningu á varðveittu 16S rRNA geninu sem er til staðar í öllum bakteríum [17]. Virknigreining með haglabyssumyndfræði er mjög háð undirliggjandi þekkingu okkar á því hvernig genaraðir kóða fyrir ensím eða aðrar aðgerðir, og efnaskiptagagnagrunnar eins og KEGG og MetaCyc eru frábær auðlind í þessu tilliti. Mynd 2 tekur saman nokkra aðferðafræði sem notuð er við rannsókn á örverunni. Þrátt fyrir nokkrar framfarir í verkflæði örveru-raðgreiningar standa rannsóknir á örverum í þörmum frammi fyrir mörgum áskorunum. Takmarkaður skilningur á virkni örvera í orsakasamhengi sjúkdóma hindrar verulega tilgátur um flókin vélræn tengsl milli örveru í þörmum og sjúkdóma. Efnaskiptafræðin gæti veitt mikilvægar upplýsingar um örveru í þörmum.

Efnaskiptafræði var skilgreind sem "magnleg mæling á kraftmiklu fjölþátta efnaskiptasvörun lifandi lífvera við meinalífeðlisfræðilegri örvun eða erfðabreytingum" [18-21]. Sem mikilvægt tæki til að skilja virkni örveru í þörmum hefur umbrotsfræði komið fram sem kerfisbundin nálgun á innræn umbrotsefni með lága mólþunga og getur skoðað breytingar þeirra í kjölfar sjúkdóms, eitraðra útsetningar eða erfðabreytileika [22-24]. Róteindakjarnasegulómun litrófsgreiningar og massarófsmælingar eru helstu greiningartæki fyrir efnaskiptarannsóknir [24, 25]. Sem öflugur greiningarvettvangur hefur efnaskiptafræði nýlega verið beitt víða til að auðvelda greiningu og horfur á ýmsum sjúkdómum, uppgötvun lífmerkja, lyfjaþróun og mat á verkun/eiturhrifum lyfja [26-31]. Efnaskipti hafa verið mikið notuð í rannsóknum á ýmsum nýrnasjúkdómum [18-20]. Engu að síður er notkun umbrotsefna á sýni sem hafa áhrif á örverur í þörmum frá nýrnasjúkdómum sjaldgæf. Slík rannsókn er nauðsynleg til að skilja tengsl milli örveru í þörmum og nýrnasjúkdóma.

Þegar á heildina er litið kallar frumburður bæði á örveru- og umbrotsgögnum í þörmum á nauðsyn þess að efla skilning okkar á aðferðum og svipgerðum í tengslum milli örveru í þörmum og nýrnasjúkdómum með rannsóknum á fjölþáttum.

Krosstalan undirliggjandi þarma-nýra ás

Þarma örvera sem hugsanleg uppspretta þvagefnis eiturefna

Þvagefnis eiturefni eru venjulega flokkuð út frá eðlisefnafræðilegum eiginleikum sem hafa áhrif á úthreinsun þeirra við skilun. Tese innihélt litlar vatnsleysanlegar sameindir (mólþyngd < 500="" da),="" stærri="" miðsameindir="" (mólþungi=""> 500 Da) og próteinbundnar sameindir. Einnig er hægt að flokka þvagefnis eiturefni út frá upprunastað þeirra: innræn (efnaskipti spendýra), utanaðkomandi (mataræði) eða örvera. Eins og er, eru þekkt þvagefni sem eru afleidd í þörmum meðal annars indoxýlsúlfat, p-kresýlsúlfat, indól-3 ediksýra, TMAO og fenýlasetýlglútamín; Í ljós kemur að þetta tengist hjarta- og æðasjúkdómum, dánartíðni vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms og annarra eiturverkana á endalíffæri.

Indoxýlsúlfat og indól-3 ediksýra eru framleidd með tryptófanumbrotum í mataræði [32, 33]. Tryptófan er umbrotið í indól með tryptófanasa þarmabaktería eins og Escherichia coli; eftir frásog í þörmum er indól súlfatað í indoxýlsúlfat í lifur. Indoxýlsúlfat skilst venjulega út í þvagi; það er ekki hægt að hreinsa það á skilvirkan hátt með hefðbundinni blóðskilun vegna mikillar bindisækni í albúmín [34].

p-kresól/p-kresýl súlfat er framleitt úr fenýlalaníni og týrósín niðurbroti af loftfirrðum þarmabakteríum. p-kresól er samtengt af örverum í þörmum við p-kresýlsúlfat og p-kresýl glúkúróníð. p-Cresyl súlfat er eiturefni vegna mikils styrks í blóðrásinni og lífefnafræðilegra áhrifa á líkamann [35]. p-Cresol er einnig tengt í lifur auk þess sem það getur keppt við útlendingalyf sem hafa annað hvort svipaða byggingu eða hluta í beinagrindinni, sem aftur getur haft áhrif á samsvarandi lyfja-/lyfhrifasnið þeirra (þar á meðal eiturverkanir/aukaverkanir) [25] .

TMAO er eitrað umbrotsefni úr þörmum frá bakteríuumbrotum fjórðungra amína sem innihalda betaín, l-karnitín eða fosfatidýlkólín sem losar trímetýlamín [36]. Trímetýlamín frásogast og umbreytist í TMAO af flavímónóoxýgenasasímum í lifur. Ólíkt próteinbundnum eitruðum umbrotsefnum eins og indoxýlsúlfati og p-kresýlsúlfati, er hægt að fjarlægja TMAO á skilvirkan hátt með skilun.

Fenýlasetýlglútamín er önnur ristil örveruafurð, framleidd úr fenýlalaníngerjun. Örverur umbrotna fenýlalanín í fenýlediksýru, sem gengst undir glútamínsamtengingu til að mynda fenýlasetýlglútamín. Eins og TMAO er það skilunarhæft. Sýnt hefur verið fram á að þvagræsiástandið veldur breytingum á örveru í þörmum. Þrátt fyrir að ekki sé marktækur munur á heildarmagni örvera hefur verið lýst veðrun loftháðra baktería af völdum loftfirrtra baktería (sérstaklega Lactobacillus og Bifidobacterium) [37, 38]. Aukning á loftfirrtum bakteríum stuðlaði að niðurbroti köfnunarefnissambanda í versnandi þvagræsi [39].

Dysbiosis örveru í þörmum og truflun á starfsemiaf þekjuþekju hindrun

Þarmaþekjan er eitt lag af súlulaga þekjufrumum sem aðskilur þarmaholið frá undirliggjandi lamina propria [40]. Það gegnir mikilvægu hlutverki í frásog næringarefna og er náttúruleg hindrun sem kemur í veg fyrir eða hamlar kerfisbundna flutning sýkla og mótefnavaka [40]. Þessar frumur eru bundnar saman með þéttum mótum og mynda fjölvirka flókið sem innsigli á milli aðliggjandi þekjufrumna [40]. Probiotic bakteríur bæta virkni þekjuþekju í þörmum bæði hjá dýrum og mönnum [41]. Meðhöndlun á þekjufrumum úr mönnum með umbrotsefnum frá Bifidobacterium ungbörnum leiddi til aukningar á tight junction próteinum ZO-1 og occludin en samt lækkun á claudin-2, héðan í frá var til kynna að sértækni tight junction próteina [42]. Þar að auki hjálpa commensal bakteríur við að viðhalda þekjuþekjuhindrun í þörmum með því að bæla þarmabólgu [43].

Í fyrsta lagi er þvagefni vatnsrofið með ureasa til að gefa ammoníak og karbamat sem brotnar niður sjálfkrafa til að gefa aðra sameind af ammoníaki og bíkarbónati. Ammóníak fer síðan í sýru-basa hvarf við vatn til að gefa ammóníumhýdroxíð. Blóðþvagefni dreifist inn í holrýmið í meltingarvegi og var umbrotið fyrir tilstilli bakteríaúreasa, sem myndar NH3 sem er vatnsrofið í NH4OH, sem eyðir þekjuþekjuhindruninni [38, 44]. Þetta örvaði enn frekar innstreymi hvítfrumna, sem framkallaði annað kerfi þar sem staðbundin bólga og frumumyndun olli afturköllun og innfrumumyndun transfrumu þéttmótapróteina (claudins og occludin) [45]. Eins og getið er hér að ofan var SCFA frá bakteríum í þörmum mikilvæg uppspretta næringarefna fyrir þarmafrumur og fræðilega séð stofnaði breyting í bakteríumfjöldanum heilsu þekjuþekjuhindrunarinnar í hættu.

Þarma örvera hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóma

Nýrnasjúkdómar tengdust þrengslum í þörmum, bjúg í þörmum, hægum ristilflutningi, efnaskiptablóðsýringu, tíðri notkun sýklalyfja, minni neyslu á fæðutrefjum og inntöku járns, sem hafa áhrif á þrengingar í þörmum, leiða til aukinnar gegndræpis í þörmum og þynningu. flutningur efnaskiptaafurða baktería yfir þörmum [46-49]. Þar af leiðandi er ónæmissvörun framkölluð [46]. Ónæmissvörunin útskýrir kerfisbundna bólgu sem stuðlar að versnandi nýrnasjúkdómi [3, 50]. Þar að auki leiddi aukin seyting þvagefnis í meltingarvegi til þess að örverulífverur í þörmum mynduðust í meltingarvegi og aukinni myndun eitraðra ammoníaks. Að auki stuðlaði þvagefnisuppbót í drykkjarvatni að breytingum á örveru í þörmum bakteríur [51]. Mynd 3 sýndi framlag áss þarma-nýra á bandvefsmyndun í nýrum í gegnum dysbiosis örveru í þörmum og vanstjórnun á innrænum umbrotsefnum.

Örvera í þörmum í langvinnri krabbameini

Vaxandi vísbendingar benda til þess að örveru í þörmum hafi verið breytt hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Um það bil 190 örveruaðgerðaflokkunareiningar (OTU) voru marktækt ólíkar í gnægð þegar þarmaörvera sjúklinga með lokastigs nýrnasjúkdóm (ESRD) var borin saman við heilbrigða viðmiðunarhópa [52]. Lægri fjöldi Lactobacillaceae og Prevotellaceae fjölskyldur (báðar eru taldar eðlilegar ristilörverur) og 100 sinnum hærri Enterobacteria og Enterococci tegundir (sem eru venjulega til staðar í lægra hlutfalli) voru ákvörðuð hjá sjúklingum með langvinna nýrnasjúkdóm [52]. Fjöldi loftháðra baktería, þar á meðal Enterococci og Enterobacteria tegundir, var hærri hjá sjúklingum með ESRD en hjá heilbrigðum viðmiðunarhópum [53]. Dysbiosis í örveru í þörmum hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm stuðlaði að aukinni styrk þvagefnis eiturefna sem aftur stuðlaði að framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms [54, 55]. Ójafnvægi í örverum í þörmum í nýrnasjúkdómi kom fram bæði magnbundið og eigindlegt, fylgir oft aukningu á Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae og ákveðnum Ruminococcaceae og minnkun hjá sumum Prevotellaceae, Bacteroidaceae og tilteknum Lactobacillus og Bifidobacterium [56]. Heildarmagn heildarbaktería minnkaði marktækt hjá ESRD sjúklingum. Prevotella var algengt hjá heilbrigðum samanburðarhópum en Bacteroides var auðgað hjá ESRD sjúklingum. Bútýrat-framleiðandi bakteríur, þar á meðal Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus og Prevotella, lækkuðu hjá ESRD sjúklingum [57].

Rannsóknir okkar gáfu enn fremur til kynna að truflanir á oxunarálagi og bólgu tengdust truflunum á amínósýru-, lípíð-, púrín- og lípíðumbrotum í sermi í CKD [58, 59], sem tengjast umbrotum örveru í þörmum. Að auki hafa nýlegar klínískar rannsóknir sýnt að þríglýseríð í blóði og HDL-kólesterólmagn og spáð efnaskiptasvörun við mataræði og lyfjum tengdust samsetningu örveru í þörmum [60]. Skert

nýrnastarfsemi og dysbiosis í örveru í þörmum áttu þátt í aukinni TMAO hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm [61]. Saursýni frá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og heilbrigðum viðmiðunarhópum voru gefin til sýklalyfjameðhöndlaðra C57BL/6 músa og mýsnar sem fengu þarmaörveru frá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm höfðu marktækt hærra plasma TMAO og aðra samsetningu þarmaörveru en samanburðarmýsnar [61]. Að auki var ammoníak umbrotið úr þvagefni með örveruúreasa. Ammóníak gæti valdið gríðarlegri truflun á uppbyggingu og starfsemi þekjuþekju í þörmum, sem leiðir til flutnings á þvagefnaeiturefnum úr þörmum, mótefnavaka, endotoxíni og örverum/afurðum í þörmum í blóðrásina [44, 62, 63]. Indoxýlsúlfat og p-kresýlsúlfat tengdust auknum bólgumerkjum hjá 3.-4. stigs langvinnri nýrnasjúkdómssjúklingum, svo sem glútaþíonperoxídasa og interleukíni -6 [64]. Önnur rannsókn leiddi í ljós að 19 örverufjölskyldur sem voru ríkjandi hjá ESRD sjúklingum, 12 voru með ureasa (Alteromona-sjúkdómur, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellacaceaeaeae, Pólýcoccaceaeaeae, og þvagasa (Cellulomonadaceae, Mic- rococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae og Polyangiaceae fjölskyldur), og 3 áttu indól- og p-kresýlmyndandi ensím (þ.e. tryptófanasa sem eiga fjölskyldur: Clostridiaceae, Verrucomicrobiacea] og Enterobacteriacea] og Enterobacteriacea. Prevotellaceae og Lactobacillaceae, tvær fjölskyldur sem búa yfir SCFA(bútýrat) myndandi ensím, voru meðal fjögurra örverufjölskyldna sem voru tæmdar hjá ESRD sjúklingum [65].

Byggt á efnaskiptafræði, sýndu fyrri rannsóknir okkar að truflanir á amínósýru-, lípíð-, púrínumbrotum í sermi [66-70] sem og gallsýru- og fosfólípíðumbrot í hægðum eru tengd CKD rottum [71, 72]. Truflun á þörmum í lungnaskemmdum leiddi til flutnings á þvagefnaeiturefnum úr bakteríum inn í blóðrásina og framkallaði þannig bólgu og hvítkornaörvun. Með því að nota efnaskiptaaðferðir sýndu fyrri rannsóknir okkar fram á að truflanir á oxunarálagi og bólgu tengdust truflunum á amínósýru, metýlamíni, púríni og lípíðumbrotum í sermi hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm [31, 73-75].

Örverur í þörmum hjá sjúklingum í blóðskilun og kviðskilun

Með því að skipta um útskilnaðarstarfsemi nýrna er skilun ætlað að útrýma einkennasamstæðunni sem kallast þvagræsiheilkenni. Blóðskilun hefur gert það mögulegt að lifa af meira en milljón manns um allan heim sem hafa ESRD með takmarkaða eða enga nýrnastarfsemi [76, 77]. Með efnaskiptaaðferðum bentu fyrri rannsóknir okkar til þess að þvagefnis eiturefni og úrgangsefni í blóðskilun fjarlægðu mikinn fjölda auðkenndra og enn óþekktra umbrotsefna [78]. Greining á eðliserfðafræðilegri örflögu sýndi fram á örveru í þörmum ESRD sjúklinga með blóðskilun og bar þá saman við heilbrigða einstaklinga, sýndi aukningu á Proteobacteria (aðallega Gammaproteobacteria), Actinobacteria og Firmicutes (sérstaklega subphylum Clostridia) [52]. Hins vegar sýndu blóðskilunarsjúklingar hærri bólgueyðandi lífmerki og þvagefnis eiturefni en sjúklingar sem ekki voru í skilun [79]. Interleukin-6 og MCP-1, tveir bólgueyðandi lífmerki, voru í jákvæðri fylgni við indoxýlsúlfat og p-kresýlsúlfat [79]. Minnkað magn þvagefnis eiturefna leiddi til minnkunar á tjáningu bólgulífsmerkja [80]. Þarmaörvera hjá börnum sem gangast undir blóðskilun var borin saman við örveru hjá heilbrigðum einstaklingum [81]. Bakteríur jukust marktækt á meðan Próteóbakteríum fækkaði marktækt hjá sjúklingum í blóðskilun samanborið við heilbrigða einstaklinga [81]. Að auki sýndi saurgreiningin að skilunarsjúklingar sýndu minnkaðan fjölda baktería sem við getum framleitt SCFA bútýratið [65].

Ein rannsókn lýsti fækkun Firmicutes og Actinobacteria í þörmum, sérstaklega Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum og Lactobacillus paracasei hjá kviðskilunarsjúklingum [82]. Almennt séð sýndu sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm í neðri þörmum landnám Bifidobacterium og Lactobacillus tegunda [56]. Þess vegna tengdist minni hópur og fjölbreytileiki Lactobacillus og Bifdo-baktería hjá kviðskilunarsjúklingum nokkrum aukaverkunum. Sjúklingar í kviðskilun barna sýndu tiltölulega minna magn af þarmabakteríum innan Firmicutes og Actinobacteria, en Proteobacteria var marktækt aukið [81]. Auknar próteóbakteríur (járnoxandi bakteríur) tengdust járnuppbót til inntöku hjá kviðskilunarsjúklingum. Að auki jók kviðskilunarsjúklingar frásog glúkósa í þörmum úr kviðskiluninni sem stuðlaði að gerjunarbakteríum glúkósa Enterobacteriaceae [81]. Með hliðsjón af flutningi á örverum í meltingarvegi í kviðarholið var gert ráð fyrir að aukning á Enterobacteriaceae væri ábyrg fyrir kviðbólgumyndun hjá kviðskilunarsjúklingum þar sem Enterobacteriaceae fjölskyldan stóð fyrir allt að 12 prósent af öllum lífhimnubólgutilfellum hjá þessum sjúklingum [83].

Þarma örvera í IgAN

Þar sem immúnóglóbúlín A (IgA) er víða að finna í slímhúð ónæmiskerfis í meltingarvegi, gegnir sýking í örveru í þörmum hlutverki í meingerð IgAN [55]. Langvarandi bakteríusýkingar og dysbiosis í örveru í þörmum jók þekjufrumur til að seyta B frumuvirkjandi þáttum og fjölgunarbindli sem flýtti fyrir offramleiðslu á IgA. Að auki fundust dysbiosis örveru í þörmum í IgAN [55]. Sérstakur munur á örveru í þörmum og samsetningu umbrotsefna var kannaður hjá sjúklingum með IgAN og heilbrigðum viðmiðunarhópum [84, 85], og örvera í þörmum og umbrotsefni í þvagi (þar á meðal ókeypis amínósýrur og lífræn rokgjörn umbrotsefni) breyttust marktækt milli sjúklinga með versnandi og ekki framvindu IgAN [86]. Vangaveltur voru um að hækkuðu fría amínósýrurnar í sermi sem stuðluðu að IgAN meinafræði tengdust mögulega skertu frásogi próteina í meltingarvegi, sem væntanlega jók örverufróteiningu, breytti örveru og stuðlaði að hækkuðu p-kresólmagni í saur. Hugsanleg tengsl milli lípópólýsykra baktería og blóðgalaktósýleringar á IgA voru til staðar. Bakteríulípópólýsykra gæti örvað almenna bólgusvörun og lípópólýsykrur tóku þátt í offramleiðslu og hypogalaktósýleringu IgA1, mikilvægu meingerðarinnar sem tekur þátt í IgAN [87].

Örverur í þörmum í nýrnabólgu

Nephrolithiasis er flókinn sjúkdómur sem gæti stafað af erfðafræðilegum og mismunandi umhverfisþáttum. Nýrnasteinar eru litlar útfellingar sem safnast upp í nýrum, úr kalsíum, fosfati og öðrum innihaldsefnum matvæla. Ofoxalúría er mikilvægur áhættuþáttur fyrir útliti nýrnasteina þar sem 75 prósent nýrnasteina innihalda kalsíumoxalat [88]. Þar sem mannslíkaminn reiðir sig aðallega á örveru í þörmum fyrir oxalatjafnvægi, hafa útlendingar úr oxalóbakteríum vakið athygli í læknisfræði [89]. Te Oxalobacterformigenes, sem oxalat-niðurbrotsbaktería í meltingarvegi, sýndi heilsufarslegan ávinning í gegnum samvægi oxalsýru [90]. Sýnt var fram á öfugt samband milli endurtekinna nýrnasteina og landnáms í þörmum með Oxalobacterformigenes, sem minnkaði styrk oxalats sem var tiltækt til frásogs með jöfnum hraða í þörmum. Oxalobacterformigenes gætu dregið úr útskilnaði oxalats í þvagi og verndað gegn myndun kalsíumoxalat nýrnasteina [91, 92]. Að auki tók örvera þarma þátt í meinalífeðlisfræði myndun nýrnasteina [92]. Sjúklingar með nýrnasteina voru með einstaka örveru í þörmum samanborið við heilbrigða viðmiðunarhópa [93]. Bacteroides spp. var algengari í nýrnasteinamyndandi en Prevotella spp. var meira í heilbrigðu viðmiðunarhópnum [93].

Að auki var sýanúrínsýra framleidd úr melamíni í þörmum með umbreytingu örvera og það þjónaði sem óaðskiljanlegur hluti af nýrnasteinum sem bera ábyrgð á eiturverkunum á nýru af völdum melamíns í rottum [94]. Klebsiella greindist í kjölfarið í hægðum og gat umbreytt melamíni í blásýru beint. Rottur sem Klebsiella terrigenous nýlendur sýndu versnandi melamín-völdum eiturverkunum á nýru [94]. Núverandi tiltæk gögn studdu að meðhöndlun á þarmabakteríum gæti veitt nýrnameðferð hjá sjúklingum með nýrnasteina í framtíðinni.

Þarma örvera í háþrýstingi

Sjúklingar með hækkaðan slagbilsþrýsting og langvinnan nýrnasjúkdóm sýndu breytta samsetningu baktería og minnkað bakteríuauðgi [95]. Gnægð örvera í þörmum, Firmicutes og Bacteroidetes, tengist auknum blóðþrýstingi í nokkrum gerðum af háþrýstingi [96]. Greint hefur verið frá því að meginþáttur lyktarferilsins í nýrum, Olfr78, hafi verið lyktarviðtaki sem tjáður er í nýrna-juxtaglomerular tækinu, þar sem hann miðlaði renínseytingu sem svar við SCFAs. SCFAs voru gerjunarendaafurðir af örveru í þörmum og frásogast í blóðrásina [97]. Önnur möguleg tengsl milli örveru í þörmum og háþrýstings voru umbrot kólíns og fosfatidýlkólíns í þörmum, sem umbrotnaði trímetýlamín í TMAO. Trímetýlamín er mikið í rauðu kjöti og hægt er að umbrotna það með örveru í þörmum af l-karnitíni í mataræði og hægt er að umbrotna það frekar í TMAO og flýta fyrir æðakölkun í músum [98].

Þarma örvera í bráðum nýrnaskaða

Nýlega hafa nokkrar rannsóknir bent til þess að örvera í þörmum geti stjórnað AKI. Einn mögulegur fyrirkomulag var endurverndarverkun SCFAs gegn blóðþurrðar-endurflæðisskaða í líkönum. SCFAs með ungbarnaeiginleika voru framleidd af örveru í þörmum [99]. Meðferð með þremur helstu SCFAs (asetati, própíónati og bútýrati) bætti nýrnastarfsemi og minnkaði bólgu. Ennfremur sýndi örvera í þörmum víðtækari áhrif og hlutverk í sjálfsofnæmisnýrnasjúkdómum með ónæmisbælandi áhrifum, þekkt fyrir áhrif þess á skautun T-frumu undirhópa og náttúrulegra drápsfrumna [32].

Probiotic, prebiotic og synbiotic inngrip til að draga úr truflunum á örveru í þörmum í nýrnasjúkdómum

Notkun probiotics og prebiotics eru algeng lyf. Probiotics eru lifandi lífverur sem teknar eru inn í gegnum mat eða bætiefni sem gætu stuðlað að heilsu hýsilsins. Probiotics eru samsett úr lifandi bakteríum, eins og Lactobacilli, Streptococci og Bifidobacteria tegundum, sem gætu breytt örveru í þörmum og haft áhrif á bólguástand til að framleiða minna sjúkdómsvaldandi örveruflóru og þannig dregið úr myndun þvagefnis eiturefna. Fjölþjóðleg tilraunarannsókn á sjúklingum með langvinn lungnateppu stig 3 og 4 sýndi marktækt minnkað þvagefni í blóði og bætt lífsgæði eftir meðferð með Renadyl samsetningunni Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus og Bifidobacterium í lengri tíma yfir 6 mánuði [100]. Hins vegar, eftirfylgni slembiraðaða samanburðarrannsókn á 22 sjúklingum tókst ekki að lækka plasma þvagefnis eiturefni og bættu ekki lífsgæði [101]. Fáeinir kostir með probiotics gætu verið útskýrðir með þrálátum breytingum af völdum þvagefnis í lífefnafræðilegu umhverfi þarma og mataræði og lyfjaáætlunum sem leiddu til óhagstæðs umhverfi fyrir samlífa örveru [102]. Til að takast á við þennan skort rannsakaði ein rannsókn samsetningu probiotic og prebiotic meðferðar á 6 vikna námskeiði hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu fyrir skilun og sýndi lækkuð p-kresýl súlfat í sermi og breytingar á örverum í þörmum [103]. Þess vegna er val á probiotic örveru mikilvægt. Innihald baktería sem tjáðu ureasa með það fyrir augum að umbrotna þvagefni í þörmum olli auknum niðurstreymisafurðum NH3 og NH4OH og ýtti undir bólgu í þörmum [102, 104].

Prebiotics eru ómeltanleg kolvetni sem örva sértækt vöxt og virkni gagnlegra þarmabaktería í ristli, svo sem Bifidobacteria [105]. Prebiotics stuðla að vexti Bifidobacteria og Lactobacilli tegunda á kostnað annarra hópa baktería í þörmum [105]. Prebiotic oligofructose-auðgað p-inúlín stjórnaði einnig þyngdartapi, hamlaði bólgu og bætti efnaskiptavirkni [105]. P-kresól og indoxýlsúlfat í sermi minnkar við inntöku p-inúlíns til inntöku hjá blóðskilunarsjúklingum [106]. Hins vegar gæti fóðrun þvagræsirottna sem meðhöndlaðir eru með amýlósa maísþolinni sterkju bætt kreatínínúthreinsun og dregið úr bólgu og nýrnatrefjun [107]. Hálfhreinsað trefjasnautt mataræði eða trefjaríkt mataræði bætti verulega umbrot í sermi, þvagi og þarmavökva ásamt lækkandi dysbiosis í þörmum örveru [108]. Þolsterk sterkja fluttist til ristilsins ómelt og umbrotnuð af bakteríum í SCFA sem voru mikilvæg næringarefni fyrir innyfrumur. Viðbót á oligófrúktósa-inúlíni eða ónæmri sterkju lækkaði marktækt blóðrásarindoxýlsúlfat og p-kresýlsúlfat í blóðskilunarsjúklingum [106, 109].

Synbiotics eru sambland af prebiotic og probiotic meðferðum. Meðferð með Probinul neutro, synbiotic meðferð, sýndi minnkað heildar plasma p-kresóls án bata á einkennum frá meltingarvegi hjá 30 stigum 3-4 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm í 4 vikur [110]. SINERGY rannsóknin sýndi lækkun á p-kresýlsúlfati í sermi en ekki á indoxýlsúlfati og hagstæða breytingu á hægðum örveru hjá 37 stigum 4-5 sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm [103]. Meðferð með samsetningu Lactobacillus casei stofnsins Shirota og Bifidobacterium breve stofnsins Yakult ásamt galactoligosaccharides sýndi marktæka lækkun á p-kresóli í sermi og bættu magni og gæðum hægða hjá níu blóðskilunarsjúklingum í 2 vikur [39]. Nýlega sýndi fjölsetra rannsókn á 42 blóðskilunarsjúklingum bata á einkennum frá meltingarvegi og minnkað C-viðbragðsprótein eftir 2 mánaða meðferð [111].

Lokaorð

Vaxandi vísbendingar hafa sýnt fram á að tvíátta tengsl hafi verið á milli hýsils og örveru í þörmum hjá sjúklingum með ýmsa nýrnasjúkdóma. Brýn þörf er á fleiri rannsóknum til að einkenna örveruna í þörmum frekar í nýrnasjúkdómum og kanna tengslin milli mismunandi nýrnasjúkdóma og örveru í þörmum. Bólga í þörmum og niðurbrot þekjuþekju hraða kerfisbundinni umfærslu á þvagefnaeiturefnum sem eru unnin af bakteríum, þar á meðal indoxýlsúlfati, p-kresýlsúlfati og TMAO, og valda skaða á oxunarálagi á nýrum, hjarta- og æðakerfi og innkirtlakerfi. Nýlega hefur rannsóknin á þörmum-nýra ásnum opnað nýjar lækningaleiðir til að meðhöndla bólgur, nýrnaskaða og þvagleysi til að koma í veg fyrir skaðlegar afleiðingar hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Mörg efnileg inngrip voru beitt til að snúa við ójafnvægi í örverum í þörmum og hægja á framgangi nýrnasjúkdóma. Probiotics eða aukaafurðir þeirra hafa verið notaðar til að þróa nýstárlegar merkjamiðaðar inngrip sem eru betri en hefðbundin lyf með augljósum aukaverkunum. Val á tilteknum probiotic tegundum með vel þekkt efnaskiptavirkni gæti linað ýmis sjúkdómsástand. Til dæmis er hægt að nota Streptococcus thermophiles til að draga úr þvagefni frá þvagefni. Framtíðarathygli og skoðun á þessum inngripum er nauðsynleg til að koma þekkingu á örveru í hagnýtan ávinning fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm. Hins vegar þarf að skoða inngrip frekar í stórum rannsóknum áður en þau geta orðið aðalmeðferð fyrir sjúklinga með nýrnasjúkdóma.

Metagenomics og metabolomics hafa verið notaðar til að rannsaka virkni lykilinnrænna umbrotsefna með lágmólþunga sem eru unnin úr örveru í þörmum í nýrnasjúkdómum. Að skilja efnaskiptagetu örveru í þörmum er mjög mikilvægt til að skýra virkni þeirra á heilsu og sjúkdóma. Þrátt fyrir að 16S rRNA raðgreining hafi verið notuð til að kanna samsetningu og uppbyggingu örveru í þörmum á þægilegan hátt, voru upplýsingar um umbrotsefnisáhrif þeirra takmarkaðar af ófullkominni þekkingu í erfðafræðilegum gagnagrunnum baktería. Metagenomic raðgreiningar námu meiri þekkingu á þeim genum sem eru til, en virkni flestra þessara gena er enn óþekkt. KEGG og MetaCyc eru umfangsmestu gagnagrunnarnir til að tengja réttvísa genahópa við viðbrögð og umbrotsefni. Til að ná fram skilvirkari samsetningu örveru og efnaskipta til að skilja efnaskipti örvera í þörmum í nýrnasjúkdómssamhengi, þarf að þróa háþróaðar fjölómískar samþættingaraðferðir. Til að efla skilning okkar á virknimöguleikum hýsiltengdrar örveru í þörmum, getum við fyllt upp í eyður fyrrnefndra gagnagrunna með erfðamengisraðgreiningu, ómarkvissri lífefnafræði og hagnýtum rannsóknum. Þannig, jafnvel með þessum gríðarlegu áskorunum, hafa vaxandi rannsóknir fundið lykilörverur og ensím/umbrotsefni þeirra sem hugsanleg markmið læknisfræðilegra inngripa í tengslum við nýrnasjúkdóma. Með auknum skilningi á efnaskiptasamspili örveru og hýsils er hægt að kanna ný forlífulyf og probiotics og persónulega meðferð á langvinnri lungnateppu sem nýtir þekkingu á örveru í þörmum og samskiptum þeirra við hýsilinn verður framkvæmanleg.

Cistanche deserticola kemur í veg fyrir nýrnasjúkdóm, smelltu hér til að fá sýnishornið

Heimildir

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Þarma örvera auðveldar reka í erfðafræðilegum fjölbreytileika og smithæfni bakteríuveira. Cell Host Microbe. 2017;22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Örvera í þörmum, umbrotsefni og ónæmi hýsils. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Hlutverk þarmaörveru og umbrotsefna þeirra í átt að hjarta- og æðasjúkdómum í langvinnum nýrnasjúkdómum. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Þarmahormón og örverur í þörmum: áhrif á nýrnastarfsemi og háþrýsting. J Am Soc háþrýstingur. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, o.fl. Breytingar á örverum í þörmum og efnaskiptum í sermi í offitu og eftir þyngdartapinngrip. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, o.fl. Metformín breytir örveru í þörmum einstaklinga með sykursýki af tegund 2 sem er ekki í meðferð, sem stuðlar að lækningalegum áhrifum lyfsins. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Samspil erfðafræði hýsils og örveru í þörmum sem liggja til grundvallar upphafi og klínískri framsetningu bólgusjúkdóms í þörmum. Þörmum. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, o.fl. Árangur af blóðþrýstingi og hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum í áhættuhópi: niðurstöður úr ONTARGET og umfram rannsóknum. Lancet. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, o.fl. Heilsufar nýrna á heimsvísu

2017 og víðar: vegvísir til að loka eyður í umönnun, rannsóknum og stefnumótun. Lancet. 2017;390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Þarma örvera og nýrnasjúkdómur: tvíátta samband. Barnalæknir Nephrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Gut microbiome í langvinnum nýrnasjúkdómum: áskoranir og tækifæri. Transl Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Hlutverk örveru í þörmum í þvagefni: hugsanlegt meðferðarmarkmið. Am J Kidney Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Þvagefni og skerðing á þörmum-nýrum við langvarandi nýrnasjúkdóm. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Aðgerðaraðferðir og lækningaleg markmið bandvefs í nýrum. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Náttúruvörur til að koma í veg fyrir og meðhöndla nýrnasjúkdóma. Plantalækningar. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr-lich D, Dore J. Metagenomic innsýn í örveru þarma okkar. Þörmum. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Ríbósómala gagnagrunnsverkefnið (RDP-II): kynning á myRDP rými og gæðastýrð opinber gögn. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Efnaskipti í eiturverkunum á nýru. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Fitulyf: ný innsýn í nýrnasjúkdóm. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. Efnaskipti í langvinnum nýrnasjúkdómum. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.