Mexíkósk ristilkrabbameinsrannsóknarsamtök (MEX-CCRC): Orsök, greining/horfur og nýstárlegar meðferðir Part 2

4.2.2. Hlutverk fyrir ónæmissvörun meðan á CRC stendur

Þar sem ónæmissvörunin var sett fram sem einkenni krabbameins [34] hefur áhersla verið lögð á hlutverk þess við suma krabbameinssjúkdóma, þegar ónæmismeðferð þróaðist yfir sumum neikvæðum eftirlitsaðilum ónæmisvirkjunar (ónæmiseftirlits) sem tjáð er í æxlisörumhverfinu sem er leiðandi. hlutverk [35].

Ónæmisvirkjun vísar til viðbragða ónæmiskerfisins við utanaðkomandi áreiti og ónæmi vísar til viðnáms ónæmiskerfis mannsins. Það er órjúfanlegt samband þar á milli.

Undir venjulegum kringumstæðum mun ónæmiskerfi líkamans bregðast við utanaðkomandi þáttum eins og veirum og bakteríum sem komast inn í líkamann og vernda þannig líkamann gegn sýkingum. Hins vegar, hjá sumum, er viðbrögð ónæmiskerfisins ekki tímabær eða nógu sterk, sem veldur því að líkaminn getur ekki staðist innrás sjúkdómsins, sem er birtingarmynd minnkaðs ónæmis.

Það eru margar leiðir til að bæta ónæmi, þar á meðal eru nátengdar ónæmisvirkjun. Rannsóknir hafa leitt í ljós að góðar lífsvenjur, sanngjarnt mataræði og viðeigandi líkamsrækt geta stuðlað að virkjun ónæmiskerfisins og þar með bætt ónæmi líkamans.

Fyrst af öllu er aðlögun lífsvenja lykillinn að því að bæta friðhelgi. Að viðhalda góðum vinnu- og hvíldarvenjum og hugarfari getur dregið úr ójafnvægi í innkirtla líkamans, stuðlað að sjálfsvarnargetu líkamans gegn sjúkdómum og aukið virkjun ónæmiskerfisins.

Í öðru lagi er sanngjarnt mataræði annar mikilvægur þáttur í að bæta friðhelgi. Jafnt mataræði getur tryggt þarfir líkamans fyrir ýmis næringarefni og þar með aukið viðnám líkamans. Á sama tíma getur hófleg inntaka matvæla sem eru rík af andoxunarefnum eins og C-vítamín og E-vítamín einnig stuðlað að virkjun ónæmiskerfisins.

Að lokum er líkamsrækt ein mikilvægasta leiðin til að bæta friðhelgi. Rétt hreyfing getur stuðlað að blóðrásinni, aukið virkni ónæmisfrumna og aukið viðnám líkamans gegn sjúkdómum.

Þess vegna er sambandið milli ónæmisvirkjunar og ónæmis mjög náið. Við ættum að styrkja sjálfsofnæmi með mataræði, lífsvenjum, líkamsrækt o.s.frv., til að koma í veg fyrir að sjúkdómar komi upp og viðhalda heilbrigðum líkama og huga. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt ónæmi verulega vegna þess að fjölsykrurnar í kjöti geta stjórnað ónæmissvörun ónæmiskerfis mannsins, bætt streitugetu ónæmisfrumna og aukið ónæmi ónæmisfrumna. Bakteríudrepandi áhrif.

Smelltu cistanche deserticola viðbót

Sem Consortium höfum við áhuga á að rannsaka hlutverk ónæmissvörunar í CRC; í þessu skyni notuðum við CAC múslíkanið.

4.2.3. Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) er mikilvægur eftirlitsaðili við upphaf CRC

Fjölmargar rannsóknir hafa beinst að því að skilja hvernig bólginn vefur verður illkynja. Meðal annarra tilgáta hefur verið gefið til kynna að eðli ónæmisfrumna sem síast inn og leysanlegu þættirnir sem þær seyta, eins og cýtókínum og chemokínum, séu mikilvægir þættir sem geta breytt frumunum sem liggja að bólguörvandi örumhverfi [36].

Í langvinnum bólguferlum, eins og IBDs, er bólgueyðandi cýtókín átfrumnaflæðishömlunarþátturinn (MIF) marktækt oftjáður og magn hans er endurheimt í gegnum þróun þessarar meinafræði [37]. Þessi aukna MIF framleiðsla hefur leitt til þeirrar tillögu að þetta frumulyf gegni mikilvægu hlutverki við að stuðla að framvindu CAC [38].

Það eru vísbendingar um að MIF virkar sem chemokine sem auðveldar nýliðun ónæmisfrumna á æxlisstaðinn. Til dæmis þróuðu Mif knockout (Mif−/−) mýs sem voru græddar með CRC-afleiddri frumulínu CT-26 smærri æxli en villigerðar mýs. Athyglisvert er að þó að músina vantaði MIF, gætu ígræddu CT-26 frumurnar framleitt mikið magn af MIF.

Tilvist MIF tengdist aukinni nýliðun CD8 plús T-frumna á æxlisstaðinn, og stofnaði þannig stjórnunarhlutverk MIF í T-frumusölu [39]. Þessar niðurstöður eru í samræmi við það sem sést hjá sjúklingum með CRC: þeir sem eru með hærri styrk MIF í bandvef hafa lifunartíðni lengur en fimm ár og marktækt betri lifun en þeir sjúklingar með minnkað MIF gildi [40].

Upprunalega verkið okkar kom í ljós að kvenkyns Mif-/- mýs með efnafræðilega framkallaða CAC (engin ígræðsla æxlisfrumna) þróuðu fleiri ristilæxli. Hins vegar fundum við lægri tíðni átfrumna sem ráðnir voru í þekjuæxli í þörmum en í villigerðum músum.

Þessar niðurstöður studdu að MIF gegnir hlutverki við að stjórna upphaflegri þróun CAC með því að laða átfrumur að æxlinu, sem er ástand sem getur stuðlað að upphaflegu æxlissvörun (Mynd 2c) [41].

Niðurstöður þar sem MIF virðist stjórna þróun CAC og niðurstöður þar sem MIF getur stuðlað að illkynja sjúkdómi og meinvörpum virðast misvísandi. Engu að síður væri hægt að leysa þetta misræmi ef þessar athuganir væru staðfestar og framlengdar á mismunandi stigum CAC þróunar, sem gefur til kynna hvort hlutverk MIF sé mismunandi eftir tímabundinni framvindu æxlismyndunar.

Við leggjum til að MIF gæti bælt þróun CAC snemma í þróun þess, á meðan það tekur þátt í illkynja sjúkdómum og meinvörpum ef CAC er þegar komið á fót. Hlutverk MIF við að kynna CAC hefur þegar verið endurskoðað [42]. Þess vegna leggjum við til tvöfalt hlutverk fyrir MIF við þróun CAC og nú erum við að vinna að því að prófa þessa tilgátu.

4.2.4. Hlutverk fyrir STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) merki um CRC upphaf og framvindu

Cýtókín auðvelda samskipti milli ónæmisfrumna, krabbameinsfrumna og óumbreyttra stromalfrumna inni í æxlisörumhverfinu. Greint hefur verið frá lykilhlutverki fyrir merkjabreytir og umritunarvirkja (STAT) prótein við að hefja illkynja umbreytingu og æxlismyndun í tilraunalíkönum og krabbameinssjúklingum [43].

Æxlismagn fosfórýleraðs STAT6 (p-STAT6) hefur oft verið greint í ristli sjúklinga með klínískt greinanleg IBD og æxlisp-STAT6 hefur jákvæða fylgni við klínískt stig og slæmar horfur á CRC í mönnum [44]. Virkjun á STAT6 boðleiðinni er mikilvæg fyrir nýliðun ónæmisfrumna og gegnir mikilvægu hlutverki við upphaf og framvindu æxlis. Hömlun á STAT6 virkni í ristilbólgu eða æxlisfrumum getur verið ný aðferð til að meðhöndla CRC [45].

Í músalíkani af ristilbólgukrabbameinsmyndun, sýndu STAT6-vantar (Stat6−/−) mýs færri og minna árásargjarn æxli, sem tengdist minnkun á virkni bólgueininga (CD11b auk Ly6Chi) og kyrninga (CD11b) plús Ly6G plús ) samanborið við villidýr. Þar að auki skerti skortur á STAT6 einnig tjáningarstig bólgufrumuefna IL-17A og TNF- [46].

Athygli vekur að við greindum frá því í fyrsta skipti að STAT6 er mikilvægt fyrir framköllun stjórnunar T-frumna (Tregs) (CD4 plús CD25 plús Foxp3 plús), sem geta bælt æxlissvörun sem miðlað er af CD4 plús /CD8 plús T-frumum og stjórna upphafsstig CAC [47].

Við sýndum fram á mikilvægi jafnvægis bólgueyðandi cýtókína við að stjórna þróun CRC með því að nota knockout mús fyrir STAT1 (STAT1−/−) - boðleið fyrir nokkur bólgueyðandi cýtókín - í AOM/DSS líkani CAC, með því að athuga að það studdi hröðum og víðtækum skemmdum í þörmum og aukinni frumufjölgun, sem leiðir til þess að æxli birtast snemma [48].

Þessar niðurstöður voru tengdar vanstjórnun á nýliðun mergfruma með IL 17, sem leiddi til aukinnar nýliðunar daufkyrninga og þar af leiðandi versnandi bólgumíkróumhverfis (Mynd 2b) [49]. Þannig geta STAT1 og STAT6 boðleiðir verið raunhæf markmið fyrir meðferðaríhlutun á fyrstu stigum CRC.

Rannsóknir okkar hafa lagt áherslu á að T-frumu-tengd svör eru mikilvæg í CRC líffræði. Þrátt fyrir að örumhverfi æxlis hafi áhrif á starfsemi T-frumna, eru vaxandi vísbendingar um að staðbundnar örverur stýri ónæmi hýsils í CRC. Til dæmis hefur samsetning örveru í þörmum áhrif á tíðni lamina propria frumna eins og Tregs [50] og T hjálpar (Th) 17 frumna [51].

Breytingar á tíðni Tregs og Th17 frumna geta stuðlað að krabbameinsmyndun [52]. Í samræmi við þessar niðurstöður hefur verið sýnt fram á að tjáning flokks I T-frumu-tengdra sameindarinnar (CRTAM) á innanþekjuvef og lamina propria T frumum er nauðsynleg til að viðhalda smávægi örveru í þörmum, sem og Th17 ónæmissvörun við bólgu. (Mynd 3a) [53]. Þar að auki, þreföld blokkun á EGFR (epidermal growth factor receptor), MEK (mítógenvirkjaður próteinkínasa) og PD-L1 veldur oftjáningu á CRTAM og hefur æxlishemjandi virkni [54].

Nákvæmar aðferðir sem samspil ónæmiskerfisins og örveruhýsilsins stuðlar að þróun CRC eru ekki að fullu skilin; Þess vegna er afar mikilvægt að rannsaka frumu- og sameindakerfin sem liggja til grundvallar þróun þessarar meinafræði.

4.2.5. Ónæmisbæling í CAC líkaninu

Fyrri rannsóknir bentu til þess að Treg frumur valdi æxlishvetjandi umhverfi meðan á CRC stendur, þar sem klínísk sýni úr annað hvort blóði eða æxlum sýndu aukið Treg gildi. Sumar tilraunir þróaðar í bæði CAC og adenomatous polyposis coli (APC) Min músum bentu til þess að brottnám Treg frumna geti framkallað æxlissvörun; hins vegar þróaðist versnandi ofbólguónæmissvörun í báðum tilvikum [35,55]. Þessar skýrslur benda til þess að bæði tími og tegund markmiðs fyrir eyðingu Treg frumna séu nauðsynleg til að framkalla vernd í CAC múslíkani.

Við fundum fyrst að Treg frumur hafa aukið bælandi prófíl meðan á CAC stendur með því að oftjáa Tim3, PD1, CD127 og CD25. Við komumst einnig að því að Treg frumur einangraðar úr langvinnum CAC músum sýndu aukna bælingagetu yfir T-CD4 plús og T-CD8 plús frumum. Að lokum, á fyrstu skrefum þróunar CAC líkansins, notuðum við einstofna mótefni gegn CD25 fyrir eyðingu Treg frumna, sem sannaði að þessi aðferðafræði minnkaði aðallega Treg frumur en ekki virkjaðar T frumur. Þegar Treg frumur voru tæmdar tímabundið var minnkun á þróun ristilæxla (Mynd 3c) [56].

Að auki lögðum við einnig til að á meðan á CRC stendur séu undirhópar reglubundinna T-frumna sem gætu myndað hagstæðar horfur í átt að þróun CRC, allt eftir samtjáningu mismunandi yfirborðs-, innanfrumu- og innankjarnamerkja, annað hvort í æxlinu eða í blóðrásina [57]. Nauðsynlegt er að greina hlutverk Treg frumna við fulla þróun CRC til að skilgreina betur mikilvægi þess í þessari tegund krabbameins.

Mynd 3. Lífsstílsþættir sem draga úr hættu á CRC. (a) Mataræði sem inniheldur ávexti, fræ og heilkorn sem Miðjarðarhafsmataræði bætir örveru í þörmum og eykur íbúa bólgueyðandi baktería (græn ör). CRTAM, lELS viðtaki, er mikilvægt til að viðhalda jafnvægi í ristli. Þessi heilbrigða örvera dregur úr hættu á IBD. (b) Nokkur náttúruleg efnasambönd eins og C. procera útdrættir eða STAT6 hemlar geta dregið úr bólgu af völdum IBD. D. hanseniextract dregur úr oxunarskemmdum af völdum ristilbólgu. (c) Treg hömlun eykur viðbrögð ónæmiskerfisins með T frumu eitilfrumum, og T. crnssiceps útskilnaðar-útskilnaðar vörur móta nokkrar. leiðir sem leiða til minnkaðrar bólgu (græn ör). (d) Þar af leiðandi minnkar æxlisþróun. Búið til með BioRender.com, skoðað 27. júní 2022.

Í annarri nálgun, með því að nota erfðabreyttar mýs sem skortir einn af aðalviðtökum til að skauta bólgueyðandi ónæmissvörun, eins og interleukin 4 viðtakakeðju (IL4R), sáum við aukna og viðvarandi bólgueyðandi svörun, sem leiddi til minnkunar í ristli. æxlisbyrði [58].

Til að sýna fram á hvort átfrumur gegna hlutverki í þessari vernd, tæmdum við eingöngu IL-4R viðtakann í átfrumum, sem sýna aðeins M1 klassískt snið. Við sáum að heildarskautun að M1 sniðinu í átfrumum veldur aukinni ristilæxlismyndun (Mynd 2c) [58]. Þessar niðurstöður benda eindregið til þess að jafnvægi ónæmissvörunar sé nauðsynlegt til að framkalla vernd, með sambúð bólgueyðandi og bólgueyðandi viðbragða.

4.3. Þróun nýrra meðferða

4.3.1. Efnafræðilegar meðferðir

Þrátt fyrir að CRC sé læknanlegt þegar það er greint snemma, fá flestir sjúklingar greiningu sína á langt stigi. Þess vegna fela meðferðir á háþróaðri stigum í sér krabbameinslyfjameðferð með alvarlegum aukaverkunum. Í ljósi alvarleika krabbameinslyfjameðferðar er vaxandi áhugi á að þróa ný efnasambönd til að meðhöndla CRC sem geta verið minna árásargjarn hjá sjúklingum [59,60]. Á undanförnum árum hafa nokkrar rannsóknir beinst að efnaskiptum og sjálfsát í krabbameini til að þróa skilvirka og sérstaka meðferð sem takmarka alvarlegar aukaverkanir og þar af leiðandi bæta horfur sjúklinga [61].

4.3.2. Hefðbundin mexíkósk læknisfræði: Cyrtocarpa procera

Eins og getið er hér að ofan er bólga hluti af ónæmissvöruninni, sem gæti skemmt heilbrigðan vef, en þegar henni er stjórnað á fullnægjandi hátt er það gagnlegt fyrir hýsilinn. Engu að síður er nú viðurkennt að langvarandi bólga auki verulega hættu á krabbameini. Þess vegna gætu aðferðir sem beinast að því að draga úr langvinnri bólgu komið í veg fyrir eða seinka upphaf krabbameins [62]. Til dæmis, í músalíkani af langvinnri ristilbólgu, minnkaði gjöf metanólútdráttar af Cyrtocarpa procera (C. procera), plöntu sem notuð er í hefðbundinni mexíkóskri læknisfræði, klínísk einkenni sem tengjast ristilbólgu sem og magni langvinnrar bólgu [ 63].

Til viðbótar við C. procera hafa nokkrar hefðbundnar plöntur sýnt frumudrepandi virkni í CRC frumulínum manna in vitro (Mynd 3b) [61]. Í annarri rannsókn, in vivo meðferð með frumuþykkni gersins Debaryomyces hansenii dró í raun úr oxunarskemmdum af völdum efnafræðilega framkallaðrar ristilbólgu í lifrarsýnum úr músum (Mynd 3b) [64]. Þessar niðurstöður ryðja brautina fyrir áframhaldandi könnun á nýjum meðferðum sem byggjast á náttúrulegum vörum og auðkenningu og einangrun áhrifaríkustu sameindanna.

4.3.3. Endurstilling lyfja

Nýlega hefur fjöldi nýrra lyfja sem gangast undir forklínískar prófanir fækkað, sem hvetur til endurnotkunar lyfja [65]. Til dæmis var metformín, algengasta lyfið sem notað er til að meðhöndla sykursýki af tegund 2, notað í tilraunaskyni ásamt venjulegum krabbameinslyfjum, eins og doxórúbicíni og natríumoxamati-þrefaldri meðferð, Tt-til að meðhöndla CAC. Þessi þrefalda meðferð bætti einstaklings- eða staka ávinning hvers lyfs þar sem hún, þegar hún var sameinuð, hamlaði verulega vöxt ristilæxla og pro og bólgueyðandi cýtókín, jafnvel á háþróaðri stigum ristilbólgutengdra æxlismyndunar (Mynd 4a) [66].

Önnur nálgun en hópurinn okkar með því að nota náttúrulega og óeitraða efnið trímetýlglýsín, einnig þekkt sem betaín, var metið sem bólgueyðandi og óhefðbundið hjálparefni með STAT6 fosfórýleringarhemli (AS1517499). Þessi samsetta meðferð bætti áhrif 5-FU á langt gengnum stigum CAC, minnkaði fjölda æxla í ristli með örvun frumuddjúps (mynd 4b) og minnkaði magn próteina sem tengdust illkynja sjúkdómi í æxlisfrumum á seinni stigum , eins og IL-10, TGF- , IL-17A, SNAIL, og minnkar -catenin flutning til kjarnans.

Þessi samsetta meðferð stuðlar að marktækari svörun við 5-FU en einstakar meðferðir [67]. Saman sýna þessar niðurstöður að hindra bólgu á stjórnaðan hátt getur hjálpað til við að berjast gegn ristilbólgutengdri æxlismyndun.

4.3.4. Miðun á microRNA (miRNA)

MicroRNA (miRNA) eru stutt einþátta RNA á milli 18 og 25 núkleótíð að lengd sem taka þátt í líffræðilegum ferlum með neikvæðri stjórnun mRNA umrita, sem gegna mikilvægu hlutverki í mismunandi hlutverkum, svo sem krabbameini [68]. Vegna viðeigandi þátttöku þeirra í þessari meinafræði er vaxandi áhugi á að skilja áhrif miRNA á þróun krabbameins.

Til dæmis, in vitro gjöf Tt framkallar frumudauða og sjálfsát með því að minnka miR-26a í krabbameinsfrumulínu HCT116 í ristli og endaþarmi manna (Mynd 4a) [69]; auk þess virkar miR-26a sem niðurstillir æxlisbælandi gensins Rb1 og stuðlar að frumufjölgun, efnaskiptum og flæði í CRC [70]. Þess vegna gæti miR-26a verið lífmerki fyrir þennan sjúkdóm [71].

Á hinn bóginn dregur þessi samsetning lyfja úr tjáningu miR-106a í CRC frumum, sem leiðir til framkalla sjálfsáts og síðari frumudauða [72]. Jafnvel sýking með Entamoeba histolytica kallar á frumudauða ristilþekjufrumna með því að framkalla miR-643, sem hindrar apoptotic prótein XIAP [73]. Í samræmi við þetta, eykur SOX9 þöggun própótótísk áhrif sem myndast af BCL21 hömlun í illa aðgreindum CRC frumulínum [14]. Þessi niðurstaða sýnir hlutverk miRNAs við að stjórna æxlisþróun og frumudauða í ristilfrumum.

Bólgueyðandi cýtókín virkja frumufjölgun og flæðisleiðir og koma á tengslum milli bólgu og framvindu CRC [74]. Nokkrar vísbendingar sýna að miRNA stjórna ferlum sem taka þátt í cýtókínboðum; á þennan hátt hefur afnám miRNA mikilvægu hlutverki í þróun meinafræði eins og IBD og CRC [75]. Í samræmi við þetta fundum við nýlega, með því að nota gagnagrunn, nokkur miRNA sem tjáð var á mismunandi hátt í heilbrigðum og bólgum ristilvef, þar sem miR-30b-5p og miR3065-5p voru í samhengi við minnkun í heild. lifun.

Að auki fundum við í CAC líkani mismunatjáningu miR21-5p, miR30b-5p, miR215-5p, mir3,065-5p og miR{{ 6}}p (Mynd 2d) í æxlum samanborið við bólginn eða heilbrigðan ristilvef. Þessar niðurstöður benda til þess að miR-30b-5p og miR-3065-5p séu forspár lífmerki um CRC.

4.3.5. Metabolic Blockade Therapy: Autophagy

Autophagy er innanfrumuferli sem skilar umfrymi stórsameindum, samanlögðum próteinum, skemmdum frumulíffærum eða sýkla til meltingar í ljósósómum, sem myndar stak kirni, amínósýrur, sykur, fitusýrur og ATP til endurnotkunar í umfrymi [76]. Þetta niðurbrotsferli getur viðhaldið efnaskiptum og lifun frumna meðan á streitu stendur og varðveitt gæði og magn próteina og líffæra á meðan útrýma skemmdum frumulíffærum og próteinum [77]. Þess vegna getur sjálfsát komið í veg fyrir krabbamein og bólgu. Í CAC dregur sjálfsát úr of mikilli ROS sem myndast við bólguviðbrögð, eykur bakteríudrepandi vörn og dregur úr gegndræpi þekjuvefs í þörmum og hindrar þar með ristilbólgu og upphaf CRC [78].

Hins vegar, þó að sjálfsát geti stuðlað að æxlisbælingu með því að draga úr skemmdum frumuþáttum, getur það einnig stuðlað að framgangi þess með því að stjórna jafnvægi krabbameinsstofnfrumna [77]. Að auki hefur verið greint frá því að krabbameinsstofnfrumur stuðli að þróun krabbameins með því að auka blóðflæði til æxlisins eða stuðla að ónæmi gegn meðferðum; áður hafa þessir aðferðir verið skoðaðar ítarlega fyrir krabbamein í meltingarvegi [79].

Merkilegt nokk, í CRC, hefur verið lagt til að sjálfsát sé einn af mikilvægu þáttunum sem stuðla að lyfjaónæmi, sem takmarkar virkni meðferðar [80]. Þannig hafa ofangreindar niðurstöður ýtt undir leitina að nýjum meðferðum eða endurstillingu núverandi meðferða sem miða að sjálfsát. Undanfarin ár hafa nokkur lyf, eins og aspirín, klórókín, afleiður þess og níklósamíð, sýnt krabbameinseiginleika, hindrað -catenin ferlið, sjálfsát eða hvort tveggja. Þessar meðferðir og aðrar sem miða að þessum aðferðum eru lýstar annars staðar [81].

4.3.6. Útskilnaðar vörur frá Helminths

Til viðbótar við áhættuþætti sem tengjast lífsstílsvenjum, er áætlað að 25 prósent krabbameina séu tengd langvinnri bólgu. Þannig hafa sterk tengsl á milli langvinnrar bólgu og krabbameins aðallega verið viðurkennd [82]. Til dæmis, í IBD, er þróun CRC ein helsta orsök dánartíðni [83], sem undirstrikar mikilvægi þess að skilja þátttöku bólgu í æxlisörumhverfinu, sem hefur leitt til þess að lagt er til bólgueyðandi meðferðir sem tengjast langvarandi æxlissvörun [84].

Bólguferlið getur verið aðferð sem gerir kleift að útrýma nokkrum skemmdum frumum. Hins vegar, eins og sést í IBD, stuðlar langvarandi bólga að æxlismyndun í ristli [45]. Í tilfellum langvarandi bólgu hefur verið lagt til að bólgueyðandi meðferðir gætu dregið úr hættu á að fá sumar tegundir krabbameins. Þar af leiðandi einblína nýjar líffræðilegar meðferðir á mótun bólgumiðla [85].

Nýlegar rannsóknir hafa kannað getu helminths til að stilla versnandi bólgusvörun [86]. Hins vegar er þáttur helminth sýkinga eða vara þeirra í þróun ristilkrabbameins umdeilt. Eins og er, er engin viss um hvernig ónæmisstýring helminths hefur áhrif á tíðni og framvindu CRC. Nokkur helminth-afleidd efnasambönd hafa bólgueyðandi möguleika, þó að sumar helminth sýkingar í þörmum geti versnað CAC þróun [87]. Að minnsta kosti tvær skýrslur bentu til þess að landnám Heligmosomoides polygyrus [88] í þörmum eða langvarandi Trichuris muris sýkingu [89] gæti stuðlað að tilrauna CAC. Aftur á móti minnkaði lifandi forsýking með helminth Taenia crassiceps fjölda ristilæxla og seinkaði þar af leiðandi krabbameinsþróun í svipuðu múslíkani af CAC [90].

Þar að auki lækkuðu nýlegar vísbendingar frá in vitro tilraunum með mótefnavaka úr H. polygyrus marktækt útbreiðslu CRC-frumlína úr músum og mönnum, sem tengdist aukinni tjáningu p53 og p21 [91]. Í samræmi við þetta var rannsóknarhópurinn okkar frumkvöðull í því að sýna fram á að útskilnaðar afurðir T. crassiceps (TcES), í stað heilrar sýkingar, minnkuðu in vivo ristilæxlismyndun sem meðferð sem var afhent á fyrstu stigum CAC (Mynd 4b ). Þessi áhrif virðast vera miðlað með því að bæla STAT3 og NF-KB boðleiðir, sem kalla fram bólgueyðandi og frumkvöðlamerki [92]. Sumir af þessum gagnlegu eiginleikum helminths hafa þegar verið ræddir í smáatriðum [93]. Þessar athuganir gefa vísbendingar um að nýjar meðferðaraðferðir til að berjast gegn CRC séu nauðsynlegar.

5. Lokaorð

Niðurstöður okkar leiða í ljós að truflanir á örverum, offita, inntöku matvælaaukefna og afnám STAT1/6 merkja geta verið orsakafræðilegir þættir í þróun CRC. Við komumst einnig að því að MIF cýtókínið, miR26a, spjaldið af miRNA sem tengist bólgustjórnun og fljótandi vefjasýni sem greina snemma stökkbreytingar gætu verið hugsanleg lífmerki um CRC greiningu og horfur.

Meðal nýstárlegra meðferða höfum við stungið upp á C. procera, plöntu sem notuð er í hefðbundinni mexíkóskri læknisfræði, hömlun á STAT6 í samsettri meðferð með venjulegu lyfjameðferðarefni, notkun á trímetýlglýsíni og útskilnum afurðum helminths sem mögulegar óhefðbundnar meðferðir, gefið getu þeirra til að draga úr bólgu. Á heildina litið hefur það stuðlað að því að auka þekkingu á tilurð og þróun þessarar mikilvægu meinafræði. Ennfremur hafa þessar umfangsmiklu rannsóknir einnig stuðlað að þjálfun og myndun ungra vísindamanna til að fá mismunandi gráður eins og BS-, meistara- og doktorsgráðu, og stuðlað á þennan hátt að þróun vísindastarfsfólks í Mexíkó.

6. Framtíðarleiðbeiningar

Grunnþekkingin sem við höfum aflað sem Mex-CCRC hefur leitt til þess að við leggjum til tvö markmið í viðbót í verkefninu okkar: í fyrsta lagi að þýða nokkrar af niðurstöðunum í forklínískum rannsóknum yfir í tilraunarannsóknir á mexíkóskum sjúklingum með CRC (mynd 5), og í öðru lagi, að leita að tækifærum til að eiga samskipti við önnur samtök sem hafa áhuga á forvörnum og lækningum gegn CRC.

Að auki er tíðni CRC að aukast í okkar landi, eins og annars staðar í heiminum, en með mikilvægum mun á (a) kyni, (b) landafræði og (c) aðgangi að sjúkratryggingum. Við skilgreinum þetta sem tækifæri til að kynda undir eða auka ný rannsóknarmarkmið, greiningar- og forspáraðferðir og nýstárlegar meðferðir.

Framlög höfunda:

Hugmyndafræði, AA-M. og MR-S.; rannsókn, AA-M., IJ-A. og MR-S.; auðlindir, AA-M., IJ-A. og MR-S.; skrif — frumdrög að undirbúningi, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT og MR-S.; skrif – yfirferð og ritstjórn, F.Á.-M., LEA-R., LA-L., F.Á.-M., YIC, NLD-B., VG-C., EBG-C., IJ -A., SL-C., MGM-R., JEO, AP-L., CP-P., JLR, YS-P., LIT, FV- P., OV-C. og MR-S.; visualization, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT og MR-S.; eftirlit, AA-M., YIC og MR-S.; verkefnastjórn, YIC og MR-S.; fjármögnunaröflun, MR-S. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun:

Þessi vinna var styrkt að hluta af Vísinda- og tækniráði Mexíkó (CONACYT), styrknúmeri (A1-S-10463) og stuðningsáætlun fyrir rannsóknarverkefni og tækninýsköpun (PAPIIT) -UNAM, styrknúmer (IN-217021 og IN-212722). AA-M. er doktorsnemi frá Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) og hefur hlotið CONACYT-styrk 1082892.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana:

Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki:

Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna:

Gagnamiðlun á ekki við. Engin ný gögn voru búin til eða greind í þessari rannsókn.

Viðurkenningar:

Við viljum þakka þeim sem koma beint eða óbeint að verkefninu, þar á meðal nemendum í grunn- og framhaldsnámi, tæknimönnum og öllum þeim sem koma að mögulegri þróun þessa hóps.

Hagsmunaárekstrar:

Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Alþjóðastofnun um krabbameinsrannsóknir, WHO Cancer Over Time 1990–2020. Aðgengilegt á netinu: https://gco.iarc.fr/ overtime/en (sótt 26. ágúst 2022).

2. Alþjóða krabbameinsrannsóknastofnunin, WHO Cancer Tomorrow. Aðgengilegt á netinu: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en (sótt 10. september 2022).

3. Lichtenstern, CR; Ngu, RK; Shalapour, S.; Karin, M. Ónæmismeðferð, bólgur og ristilkrabbamein. Cells 2020, 9, 618. [CrossRef] [PubMed]

4. Islami, F.; Goding Sauer, A.; Miller, KD; Siegel, RL; Fedewa, SA; Jacobs, EJ; McCullough, ML; Patel, AV; Ma, J.; Soerjomataram, I. Hlutfall og fjöldi krabbameinstilfella og dauðsfalla sem rekja má til áhættuþátta sem hugsanlega breytast í Bandaríkjunum. CA A Krabbamein J. Clin. 2018, 68, 31–54. [CrossRef] [PubMed]

5. Terzi´c, J.; Grivennikov, S.; Karin, E.; Karin, M. Bólga og ristilkrabbamein. Gastroenterology 2010, 138, 2101–2114.e2105. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhen, Y.; Luo, C.; Zhang, H. Snemma uppgötvun krabbameins í ristli sem tengist sáraristilbólgu. Gastroenterol. þingmaður 2018, 6, 83–92. [Krossvísun]

7. Jess, T.; Rungoe, C.; Peyrin-Biroulet, L. Hættan á krabbameini í ristli og endaþarmi hjá sjúklingum með sáraristilbólgu: Safnagreining á hóprannsóknum sem byggjast á þýði. Clin. Gastroenterol. Lifur. 2012, 10, 639–645. [Krossvísun]

8. Becker, WR; Nevins, SA; Chen, DC; Chiu, R.; Horning, AM; Guha, TK; Laquindanum, R.; Mills, M.; Chaib, H.; Ladabaum, U.; o.fl. Einfrumugreiningar skilgreina samfellu breytinga á frumuástandi og samsetningu í illkynja umbreytingu sepa í ristilkrabbamein. Nat. Genet. 2022, 54, 985–995. [Krossvísun]

9. Manifesta, M.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Gaiani, F.; DeAngelis, N.; DeAngelis, GL; van Sinderen, D.; Ventura, M.; Turroni, F. Slímhúð örvera í þörmum sepa sýnir hugsanlega lífmerki um ristilkrabbamein. Sci. Rep. 2018, 8, 13974. [Krossvísun]

10. Van Cutsem, E.; Oliveira, J. Ítarlegt ristilkrabbamein: ESMO klínískar ráðleggingar um greiningu, meðferð og eftirfylgni. Ann. Oncol. 2009, 20, iv61–iv63. [CrossRef] [PubMed]

11. Van der Stok, EP; Spaander, MC; Grünhagen, DJ; Verhoef, C.; Kuipers, EJ Eftirlit eftir læknandi meðferð við ristilkrabbameini. Nat. Séra Clin. Oncol. 2017, 14, 297–315. [Krossvísun]

12. Ladabaum, U.; Dominitz, JA; Kahi, C.; Schoen, RE Aðferðir við skimun fyrir ristilkrabbameini. Gastroenterology 2020, 158, 418–432. [Krossvísun]

13. Xi, Y.; Xu, P. Global ristilkrabbameinsbyrði árið 2020 og spár til 2040. Þýð. Oncol. 2021, 14, 101174. [CrossRef] [PubMed]

14. Lizárraga-Verdugo, E.; Ruiz-García, E.; Lopez-Camarillo, C.; Bermúdez, M.; Avendaño-Félix, M.; Ramos-Payán, R.; Romero Quintana, G.; Ayala-Ham, A.; Villegas-Mercado, C.; Pérez-Plasencia, C. Lifun frumna er stjórnað með SOX9/BCL2L1 ásnum í HCT-116 krabbameinsfrumulínu í ristli. J. Oncol. 2020, 2020, 5701527. [CrossRef] [PubMed]

15. Xie, Y.-H.; Chen, Y.-X.; Fang, J.-Y. Alhliða endurskoðun á markvissri meðferð við ristilkrabbameini. Merkjaflutningur. Skotmark. Þr. 2020, 5, 22. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com