Metallothionein og kadmíum eiturefnafræði—söguleg endurskoðun og athugasemdir Ⅱ
Dec 19, 2023
4. Kadmíum eituráhrif og mótun þess með Metallothioneins
Eins og getið er um í innganginum, tóku klínískir læknar fyrst eftir eituráhrifum Cd efnasambanda. Árið 1858 tilkynnti Sovet [1] að einkenni frá öndunarfærum og meltingarvegi komu fram hjá einstaklingum sem notuðu fægiefni sem inniheldur Cd. Síðari útgáfur lýsa eiturverkunum á nýru, lifur og beinagrind sem og eiturverkunum á æxlun og krabbameini hjá mönnum og dýrum (rýnt í [3]). Cd binst MT í öllum vefjum (kafli2) ogskaðleg áhrif í lungum, beinagrind, thelifur og nýru auk krabbameins [3,19] er líklegt til að breytast með því að bindast við metallothioneins. Hins vegar eru rannsóknir á slíkum verndandi áhrifum í öðrum vefjum en lifur og nýrum fáar.
4.1. Eituráhrif kadmíums í lifur - Hlutverk Metallothioneins
Piscator 1964 [5] sýndi að Cd var bundið við MT í lifur dýra sem voru ítrekað útsett fyrir litlum skömmtum af Cd. Hann lagði til verndunarhlutverk fyrir MT fyrir eiturverkanir á vefjum. Eins og nefnt er í kafla 3.3 fara Cd sölt sem gefin eru tilraunadýrum í einum stórum skammti fyrst og fremst í lifur þar sem það veldur skaða. Wisniewska-Knypl og Jablonska 1970 [53] og Nordberg o.fl., 1971 [8] sýndu að Cd var bundið við MT í lifur dýra sem verða fyrir Cd og bentu til þess að binding myndi veita vörn gegn eiturverkunum. Eftir stakan stóran skammt af Cd komu fram eiturverkanir á lifur og MT-binding í lifrarvef kom ekki fram fyrr en nokkrum dögum eftir gjöf [8]. Þegar dýr voru formeðhöndluð með litlum skömmtum af kadmíum og síðan gefinn stór skammtur var engin eituráhrif á lifur og Cd var bundið við MT [8]. Goering og Klaassen 1984 [54] sýndu fram á að ónæmi gegn eiturverkunum á lifur stafaði af fyrirfram tilbúnu MT. Þessum fyrstu rannsóknum á hlutverki MT við að vernda lifur hefur síðar verið fylgt eftir og stækkað með ítarlegum lífefnafræðilegum og formfræðilegum rannsóknum, skoðaðar af Sabolic et al., 2010 [43]. Hins vegar, þó að eiturverkanir á lifur komi fram hjá tilraunadýrum sem fá tiltölulega stóra skammta af Cd, finnst það ekki oft hjá mönnum, vegna þess að flestir útsetningar eru fyrir minni skammta í lengri tíma. Eftirfarandi hluti fjallar um eiturverkanir á nýru síðanáhrif á nýruhafa lengi verið og eru enn talin mikilvæg áhrif í langtíma Cd útsetningu [19].
CISTANCHE EXTRACT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE FYRIR NÝRA
4.2. Eiturhrif kadmíums á nýru - hlutverk metallothioneins og Cd/Zn innihald þeirra
Eftir stakan stóran skammt af Cd koma fram eiturverkanir í æxlunarfæri og lifur. Einum eða nokkrum dögum eftir stakan skammt hjá dýrum er aukið hlutfall af Cd í lifur bundið metallótíóníni, aðallega MT-1 og MT-2 [8,55]. Eins og getið er um í kafla 3.3 losnar MT-bundið Cd úr lifur í blóðvökva og síar í kjölfarið í gegnum gauklahimnuna í nýrum. Frá gauklasíuvökvanum er Cd-MT tekið upp af nærliggjandi nýrnapíplum (mynd 2). Í pípulaga frumunum fer CdMT inn í ljósósómin [56] þar sem Cd jónir losna úr MT og ná til annarra undirfrumulíffæra. Síðari niðurstöður voru skoðaðar af Sabolic 2010 [43]. Losaðar Cd jónir valda nýrnapípluskaða ef hlífðar MT er ekki tiltækt til að binda losað Cd. Inndælt hleðsluskammtur af CdMT hjá dýrum sem hafa ekki áður verið útsett fyrir kadmíum mun valda nýrnapípluskemmdum í styrk í öllu nýrinu sem er 9 ug/g blautur wt. sem samsvarar 11 ug/g nýrnaberki eins og sýnt var árið 1975 [57]. Miklu hærra vefjamagn þarf til að valda nýrnapípluskemmdum hjá dýrum með langvarandi útsetningu fyrir kadmíum, til dæmis í rannsóknum Nordberg o.fl., 1971 [8] og Nordberg og Piscator 1972 [58], eituráhrif á píplum í nýra kom ekki fram fyrr en styrkurinn í öllu nýrinu náði 130–170 µg/g. Nordberg o.fl., 1975 [57], lagði til skýringu á mismunandi vefjum sem tengjast eiturverkunum. Eftir eina inndælingu af CdMT veldur hraður flutningur og upptaka CdMT í nýrnapíplum innanfrumu losun á töluverðu magni af Cd-jónum, vegna þess að þær losna úr MT þegar próteinið er brotið niður. Slík losun veldur eiturverkunum á nýrnapíplum við tiltölulega lágt Cd gildi í heildarvef. Þessi styrkur (um það bil 10 µg/g vefja) væri lágmarksgildi í nýrnaberki fyrir pípulaga skaða frá Cd. Í langtímaáhættu; hærra magn af heildar Cd vefjum þolist vegna þess að það er tími fyrir staðbundin MT nýmyndun að eiga sér stað, sem bindur Cd jónir. Í langtímaáhættu, pípulaganýrnaskaðaá sér stað við enn hærra vefjagildi þegar hámarksstigi staðbundinnar nýmyndunar MT er náð. Þá munu bindingaraðgerðir MT vera ófullnægjandi. Nordberg o.fl., 1994 [59] sýndu einnig verndandi áhrif vefjaMT í nýrum, binda Cd frá viðkvæmum himnubindingarstöðum í nýrnapíplum dýra sem sprautað er með CdMT. Aðrir vísindamenn staðfestu í kjölfarið þessar niðurstöður [41,42] í MT núll músum. Hjá slíkum músum er Cd uppsöfnun í nýrum takmörkuð og vegna þess að engin MT-vörn er fyrirnýrnavef,nýrnaskemmdirkemur fram við lágt vefjagildi (sjá einnig [60]).
Rannsóknir Elinder o.fl. (1987) [61] dýra sem hafa verið útsett fyrir Cd (með ósnortinn MT nýmyndun) sýndu fram á að í MT brotum (MT-1 og MT-2) einangruðum úr nýrum með gelchromatography, var mól Cd/Zn hlutfallið eykst með auknu magni MT í nýrnavef (Mynd 3). MT stigið er í réttu hlutfalli við Cd vefjamagn og uppsafnaða útsetningu fyrir Cd. Breytingin á Cd/Zn stuðlinum á sér stað vegna þess að Cd binst sterkari SH-hópum í MT en Zn. Cd kemur þannig í stað Zn í próteininu. Þegar Cd/Zn stuðullinn í MT er lágur er frumum boðið upp á vernd gegn Cd eiturverkunum. Þegar Cd/Zn stuðullinn eykst eru færri Zn- staðir í boði fyrir Cd til að hafa samskipti við og vörnin er óhagkvæmari. Við 0,1 mmól MT, þ.e. 0,5 mmól Cd (55 mg Cd/kg) í nýrnaberki, er vörn skert og næmi fyrir truflun á píplum eykst. Þegar Cd/Zn stuðullinn er 6, þ.e. 6 af 7 málmbindingarstöðum í MT eru uppteknir af Cd, var nýrnabilun hjá öllum dýrum (við 0.4–0.5 mmól MT mynd 3). MT með næstum öllum bindistaði uppteknum af Cd, getur ekki bundið meira Cd og bindingarvirkni MT er uppurin. Niðurstöðurnar sýna hvernig MT virkar í frumuvörn gegn Cd. Þessar niðurstöður útskýra hvers vegna það er vernd upp að ákveðnum mikilvægum styrk í nýrnapíplufrumum. Þegar heildarþéttni Cd í frumum eykst umfram þetta stig eiga sér stað eiturverkanir vegna Cd truflana á Zn-háð ensím og himnustarfsemi [62,63]. Þessar niðurstöður styðja líkanið (Mynd 2) að CdMT, eftir upptöku í nýrnapíplufrumur og flutning í leysisóm, losar Cd sem truflar starfsemi frumna [56,59,64]. Sumar vísbendingar [65] benda til hlutverks fyrir sinkflutningsmiðil ZIP8 fyrir tjáningu á eiturverkunum á nýru Cd. Hvarfgjarnar súrefnistegundir myndast þegar Cd hefur eituráhrif sín á nýrnapíplufrumur [66], en við vitum ekki nákvæmlega hvernig mismunandi atburðir hafa áhrif á niðurstöðuna. Hins vegar eru vísbendingar hjá mönnum sem hafa verið útsettir fyrir Cd í langan tíma að pípulaga próteinmigu myndast þegar styrkur Cd í nýrnaberki fer yfir 80-200 mg/kg [3,19,67]. Þó að það ætti að vera hægt að nota upplýsingar um lífefnafræðilegar ferla til að betrumbæta megindlegt áhættumat, eru slík hreinsuð líkön ekki enn tiltæk. Skýringarlíkanið á mynd 2 heldur gildi sínu, jafnvel þótt það lýsi ekki nákvæmum sameindaferlum sem nýlega hafa fundist (sjá hér að ofan og umsagnir [11,43]). Að auki er Zn staða mikilvæg vegna þess að það hefur líklega áhrif á líkurnar á að Cd komi í stað Zn í MT og líkurnar á að Cd trufli viðkvæm sameinda innanfrumumarkmið. Mikilvægi Zn stöðu var skjalfest hjá mönnum [68] sem búa á kadmíummenguðu svæði í Kína. Við sambærilega útsetningu fyrir Cd höfðu einstaklingar með gott sink ástand töluvert lægra tíðni skerta nýrnapípla samanborið við þá sem voru með lágt Zn í sermi og hári.
Mynd 3. Hlutfallslegur styrkur (prósent) af Cd (fylltum hringjum), Zn (opnum hringjum) og kopar (svörtum punktum) í MT brotum miðað við heildarstyrk MT. MT var einangrað úr nýrum kanína með mismunandi útsetningu fyrir Cd [61].
4.3. Rannsóknir á mönnum á kadmíum og metallóþíóneini
4.3.1. Metallothionein í þvagi sem lífmerki um skerta nýrnastarfsemi
Eins og fram kemur í kafla 3.4 er stór hluti Cd í þvagi bundinn við MT [31,45,69]. Vegna þess að truflun á nýrnapíplum þýðir skort á endurupptöku allra próteina með lágmólþunga (þar á meðal MT) úr frumþvagi, verður aukinn útskilnaður þessara próteina í þvagi. Höfundarnir sem sýndu fram á að Cd er bundið við MT í þvagi sýndu einnig að einstaklingar sem urðu fyrir Cd með vanstarfsemi í píplum skilja út meira MT í þvagi en einstaklingar sem ekki hafa orðið fyrir Cd. Í faraldsfræðilegri rannsókn tóku Shaikh o.fl., 1990 [70] til 3168 karla og kvenna á kadmíummenguðu svæði í Japan og fundu aukinn útskilnað metallótíóníns meðal þeirra sem voru með skerta nýrnapípla af völdum Cd. Aukinn útskilnaður MT í þvagi í tengslum við Cd-tengda skerta nýrnastarfsemi fannst einnig hjá starfsmönnum sem urðu fyrir kadmíum [46] og hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 [47].
4.3.2. Metallothionein genatjáning í útlægum eitilfrumum - lífmerki um næmi vefja fyrir kadmíum eituráhrifum
Fyrri texti fór yfir sönnunargögn sem sýna að MT þjónar sem skilvirkur innanfrumuhreinsiefni fyrir kadmíum sem dregur úr eituráhrifum þess með því að binda Cd í fjölda vefja (rýni [60,71]). Rannsóknir á dýrum og mönnum sem verða fyrir Cd sýna Cd-framkallaða MT nýmyndun í lifur og nýrum. Með in vitro Cd útsetningu á eitilfrumum í útlægum blóði (PBL) var framkallanleiki MT og MTmRNA mældur með RT PCR (þ.e. MT genatjáning (MT-GE) [72]. Lu o.fl. [72] framkvæmdu slíkar mælingar og skoðuðu mögulega notkun þeirra sem lífmerki fyrir almenna afeitrun vefja af MT. Þeir réðu til starfa starfsmenn sem urðu fyrir Cd í Guangxi héraði í Kína. Auk mælinga á MT-GE voru rannsóknir á verkunum meðal annars með þvag Cd sem lífmerki um útsetningu og NAG í þvagi (UNAG) sem áhrifalífmerki. Niðurstöðurnar sýndu aukið magn NAG í þvagi (UNAG) í tengslum við aukið magn Cd í þvagi. Starfsmenn með mikið magn af MTmRNA í PBL höfðu lægra NAG gildi í þvagi en þeir sem voru með lágt magn af MTmRNA í PBL. MTmRNA gildi í PBLs [72], þegar borið er saman við svipað magn UCd. Þessar niðurstöður styðja þá tilgátu að framkallað magn MTmRNA í PBLs endurspegli MT tjáningarstig bæði í PBLs og í nýrnaberki. MT-GE í PBLs getur því vera notað sem lífmerki um næmi vefja fyrir eiturverkunum á kadmíum.
Önnur rannsókn náði til hóps úr almennu þýði [73]. Rannsóknir á bændum á Cd-menguðu svæði í Kína innihéldu mælingar á MT-GE í PBL við sambærilegt magn af UCd, þeir með hátt MT-GE skiluðu út minna NAG í þvagi en þeir með lágt MT-GE (tölfræðilega marktækur munur við UCd > 1 0µg/g Crea p < 0,001).
Nefndar rannsóknir á starfsmönnum og bændum sem verða fyrir Cd sýna að MT-GE í PBL er hægt að nota sem lífmerki um næmi fyrir Cd eiturverkunum. Hins vegar er in vitro Cd meðferð á ferskum PBLs krefjandi krafa í vettvangsrannsóknum. Þróa þarf aðferðir sem henta betur fyrir vettvangsrannsóknir og þær aðferðir ættu að vera staðlaðar til að niðurstöður séu sambærilegar á milli rannsóknarstofa [74]. Þrátt fyrir að hópar sem verða fyrir atvinnu hafi verið rannsakaðir [75] eru stórar íbúarannsóknir ekki enn tiltækar.
4.3.3. Sjálfsmótefni gegn MT í blóðplasma-A lífmerki um næmi fyrir kadmíum nýrnaeitrun
Jin o.fl. [76] fann háa tíðni hækkaðs magns mótefna gegn MT í sermi sjúklinga með málmaofnæmi. Þessi niðurstaða vakti áhuga okkar á þeim möguleika að slík mótefni gætu truflað MT vernd í vefjum dýra og manna. Þetta var almennur bakgrunnur fyrir eftirfarandi rannsóknir: Chen o.fl., 2006 [46] mældu sjálfsmótefni gegn MT (MTab) í blóðvökva með ELISA. Hjá álverum og eftirlitsmönnum í Hunan héraði í Kína mældum við MTab í blóðvökva, UCd, UNAG og UB2M (beta-2-míkróglóbúlíni úr þvagi). Það var aukið magn MTab í tengslum við aukið UNAG eða UB2M. Við sambærileg gildi UCd var líkindahlutfallið 4,2 (CI 1,2–14) fyrir truflun á píplum hjá einstaklingum með aukið magn af MTab miðað við þá sem voru með lágt magn af MTab.
Dýratilraunir og faraldsfræðilegar rannsóknir gefa vísbendingar um að sykursýki valdi auknu næmi fyrir þróun nýrnasjúkdóms sem tengist Cd [77,78] sem skoðað var í [3]. Chen o.fl. [47] gerði rannsókn á hlutverki MTab fyrir þróun nýrnapípla vanstarfsemi meðal sykursjúkra í Shanghai, Kína, með sykursýki af tegund 2. Mælingar innihéldu MTab í blóðvökva, UCd, UNAG, UALB (albúmín í þvagi), UB2M og fjölda bakgrunnsbreyta. UCd var 0.05–4,17, GM 0,38 ug/g krea. Það var tölfræðilega marktæk aukning á UNAG og UB2M í tengslum við UCd og tölfræðilega marktækt hærra líkindahlutfall fyrir truflun á píplum hjá þeim sem voru með hátt MTab samanborið við lágt MTab.
Í stuttu máli sýndu rannsóknirnar fram á að meðal starfsmanna og sykursjúkra tengdist hærra magn MTab hærra tíðni skerðingar á nýrnapíplum samanborið við þá sem voru með lægri MTab gildi. MTab í blóðvökva er því lífmerki um næmi fyrir þróun Cd-tengdrar truflunar á píplum. Við þekkjum ekki nákvæma fyrirkomulagið á bak við þessi áhrif, en það er líklegt til að endurspegla truflun á vefjavörn af völdum MT.
5. Lokaorð
Fyrst var greint frá skaðlegum heilsufarsáhrifum Cd hjá mönnum fyrir 160 árum og lágmólþunga Cd bindandi próteinið metallothionein (MT) var uppgötvað fyrir meira en 60 árum síðan. Í þessari yfirlitsgerð var tekin saman tiltæk gögn um hlutverk MTs í eiturefnafræði kadmíums eins og þau eru notuð við áhættumat. Það beindist að okkar eigin niðurstöðum frá 1970 og áfram og gaf athugasemdir við aðrar niðurstöður í tengslum við mikilvægi og notagildi í áhættumati. Fram komu sönnunargögn sem styðja áætlunina (Mynd 2) sem útskýrir Cd-hvörf og samskipti við nýrnamarkmið þegar framkallað er pípuskemmdir í nýrum. Lífmerki eins og MT genatjáning í eitilfrumum í útlægum blóði og MT-mótefni í blóðvökva voru þróaðir á síðustu tuttugu árum (kafli 4) til að nota til að betrumbæta faraldsfræðilegar rannsóknir og aðstoða við áhættumat. Hins vegar, að því er við vitum, er notkun þessara lífmerkja eins og er mjög takmörkuð. Við athugum að skýringarkerfi okkar fyrir eiturefnafræði kadmíums og eiturhrifa í nýrum (Mynd 2) er enn almennt viðurkennt og þetta eiturefnafræðilega og eiturefnafræðilega líkan er notað með góðum árangri fyrir magnútreikninga á hættu á nýrnabilun í tengslum við útsetningu fyrir Cd. Slíkir útreikningar veita dýrmæta sýn á niðurstöður í faraldsfræðilegum rannsóknum (kafli 3.5). Tækifæri til að nota meira af fyrirliggjandi sönnunargögnum við áhættumat virðast vera fyrir hendi, til dæmis til að nota MT-tengdu lífmerkin og taka tillit til áhrifa Zn stöðu (kafli 4.1). Jafnvel án slíkrar betrumbóta á áhættumati er augljóst að mjög lágt magn Cd veldur skaðlegum áhrifum á nýru og önnur líffæri í mönnum. Að hluta til byggt á sönnunargögnunum sem teknar eru saman í þessari endurskoðun, er viðurkennt að núverandi vinnumörk fyrir Cd í há- og millitekjulöndum eru oft hærri en æskilegt er. Aðgerðir fyrir lægri gildi eru í gangi til dæmis í ESB. Í sumum lág- og lágtekjulöndum með áframhaldandi handverksnámu í litlum mæli eru of miklar útsetningar fyrir Cd og öðrum málmum og brýn þörf er á bættum aðstæðum. Þetta er mjög mikilvægt um þessar mundir þegar vaxandi alþjóðleg eftirspurn er eftir málmum til að berjast gegn loftslagsbreytingum. Við vonum að notkun þeirrar þekkingar sem tekin er saman í þessari umfjöllun muni hjálpa til við að bæta áhættumat og aðstæður fyrir íbúahópa sem verða fyrir kadmíum í ýmsum löndum.
Heimildir
1. Sovet, U. Eitrun af völdum dufts sem notað er við hreinsun silfurs. Pressa. Med. 1858, 9, 69–70. (Á frönsku)
2. Landrigan, P.; Bose-O'Reilly, S.; Elbel, J.; Nordberg, G.; Lucchini, R.; Bartram, C.; Grandjean, P.; Mergler, D.; Moyo, D.; Nemery, B.; o.fl. Að draga úr sjúkdómum og dauða vegna handverks- og smánámuvinnslu (ASM) - Brýn þörf fyrir ábyrga námuvinnslu í tengslum við vaxandi alþjóðlega eftirspurn eftir steinefnum og málmum til að draga úr loftslagsbreytingum. Umhverfi. Heilsa 2022, í prentun.
3. Nordberg, GF; Akesson, A.; Nogawa, K.; Nordberg, M. 7. kafli II. bindi Kadmíum. Í Handbook on the Toxicology of Metals, 5. útg.; Nordberg, GF, Costa, M., Ritstj.; Elsevier: Amsterdam, Hollandi; Academic Press: London, Bretlandi, 2022; bls. 141–196.
4. Margoshes, M.; Vallee, BL Kadmíumprótein úr nýrnaberki hrossa. Sulta. Chem. Soc. 1957, 79, 4813–4814. [Krossvísun]
5. Piscator, M. Um kadmíum í venjulegum nýrum úr mönnum ásamt skýrslu um einangrun metallothionein úr lifur kanínum sem verða fyrir kadmíum. Norður. Hyg. Tidskr. 1964, 45, 7
6. (Á sænsku) 6. Nordberg, GF; Piscator, M.; Lind, B. Dreifing kadmíums meðal próteinbrota músalifrar. Acta Pharmacol. Toxicol. 1971, 29, 456–470. [Krossvísun]
7. Nordberg, GF; Nordberg, M.; Piscator, M.; Vesterberg, O. Aðskilnaður tveggja mynda kanínumetalþíóníns með ísórafóksun. Biochem. J. 1972, 126, 491–498. [Krossvísun]
8. Nordberg, GF; Piscator, M.; Nordberg, M. Um dreifingu kadmíums í blóði. Acta Pharmacol. Toxicol. 1971, 30, 289–295. [Krossvísun]
9. Nordberg, M.; Nordberg, GF Dreifing metallothionein-bundins kadmíums og kadmíumklóríðs í músum. Umhverfi. Heilsusjónarmið. 1975, 12, 103–108. [Krossvísun]
10. Kr˛e ˙zel, A.; Maret, W. Lífólífræn efnafræði spendýra metallþíóníns. Chem. 2021, 121, 14594–14648. [Krossvísun]
11. Thévenod, F.; Wolff, NA Járnflutningur í nýrum: Áhrif á lífeðlisfræði og eiturverkanir á nýrum kadmíums. Málmfræði 2016, 8, 17–42. [Krossvísun]
Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:
Netfang:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Sími:+86 15292862950
Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
