Miðlarar um áhrif Canagliflozin á nýrnavernd hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2

Tengiliður: emily.li@wecistanche.com

JingWei Li^1,2,3, o.fl

Kanagliflozin minnkaðnýrnasjúkdómurframfarir hjá þátttakendum með sykursýki af tegund 2 í CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) áætluninni. Þessi greining kannaði hugsanlega miðla áhrifa kanaglíflózíns ánýruniðurstöður. Prósenta miðlunaráhrif 18 lífmerkja sem benda til sjúkdóms voru ákvörðuð með því að bera saman hættuhlutföll fyrir áhrif slembiraðaðrar meðferðar úr óaðlöguðu líkani og út frá líkani sem var leiðrétt fyrir meðalstigi eftir slembival hvers lífmerkis. Fjölbreytugreiningar mátu sameiginleg áhrif lífmerkja sem miðluðust sterkast í einbreytilegum greiningum. Niðurstaða nýrna var skilgreind sem samsettur af 40 prósent áætlaðri minnkun gaukulsíunarhraða, nýrnasjúkdóm á lokastigi eða dauða vegna nýrnasjúkdóms. Níu lífmerki (slagbilsþrýstingur [8,9 prósent af áhrifum útskýrð], albúmín í þvagi: kreatínín hlutfall [UACR; 23,9 prósent], gamma-glútamýltransferasi [4,1 prósent], hematókrít [51,1 prósent], hemóglóbín[41,3 prósent], albúmín í sermi [19,5 prósent ], rauðkorna [56,7 prósent], sermisúrat [35,4 prósent] og pH í þvagi [7,5 prósent ]) miðluðu hver fyrir sig áhrif kanaglíflózíns á nýrun. Í parsimonious multivariable líkani, styrkur rauðkorna, sermisúrat og slagbilsþrýstingur hámarka uppsafnaða miðlun (115 prósent). Miðlunaráhrif UACR, en ekki annarra miðla, voru mjög háð grunngildi UACR: UACR miðlaði 42 prósent og 7 prósent af áhrifum hjá þeim sem voru með UACR 30 mg/g eða meira og undir 30 mg/g, í sömu röð. Tilgreindir miðlarar styðja núverandi tilgátu aðferðir til að koma í veg fyrir nýrnasjúkdóma með natríum-glúkósa cotransporter 2 hemlum. Þannig bendir mismunurinn í miðlunaráhrifum milli UACR undirhópa í grunnlínu til þess að aðferðin fyrirnýrnavörnmeð kanaglíflózíni getur verið mismunandi eftir undirhópum sjúklinga.

LYKILORÐ: Langvinn nýrnasjúkdómur; sykursýki; sykursýki nýrnakvilli Höfundarrétturª2020, International Society of Nephrology. Gefið út af Elsevier Inc.

Cistanche-nýrnasjúkdómur

CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) forritið greindi frá því að natríum-glúkósa cotransporter 2 (SGLT2) hemill canagliflozin dregur úr hættu á klínískt mikilvægum nýrnasjúkdómum hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með staðfestan hjarta- og æðasjúkdóm eða þá sem eru í mikilli hættu á hjarta- og æðasjúkdómum.¹SGLT2 hemill kemur í veg fyrir að glúkósa og natríum endursogast í nærpíplum,²sem stuðlar að blóðsykri og natriuresis og hefur í för með sér bættan blóðsykur, þyngdartap, blóðþrýsting og albúmínmigu.³Þessi áhrif geta útskýrt hver fyrir sig eða sameiginlega hvers vegna kanaglíflózín hefur langvarandi áhrifnýrnabætur, eins og fram kom í CANVAS áætluninni og síðan staðfest í Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) rannsókn.^4-6

Verkunarháttur fyrirnýrnavörnmeð kanaglíflózíni eru mjög áhugaverð svæði. Í faraldsfræðilegum rannsóknum eru miðlunargreiningar notaðar til að kanna gangverkið sem liggur til grundvallar áhrifum inngrips á niðurstöðu.⁷Staðlaða aðferðafræðin mælir hversu lækkandi meðferðaráhrifin eru á niðurstöður áhuga eftir að miðillinn (þ.e. lífmerkið) hefur verið tekinn inn í virknimatslíkanið. Val á lífmerkjum til rannsóknar sem hugsanlegra miðlara getur byggst á fyrri tilgátum, með því að prófa kerfisbundið öll tiltæk lífmerki, eða með einhverri samsetningu af þessu tvennu. Til að vera hæfur sem hugsanlegur sáttasemjari verður lífmerki að vera fyrir áhrifum bæði af lyfinu sem verið er að rannsaka og tengja niðurstöðu áhuga. Hins vegar, jafnvel þegar þessi skilyrði eru uppfyllt, leiðir breytingin á lífmerkinu ekki alltaf ályktun um orsakatengsl.⁸

Nýleg miðlunargreining á áhrifum kanaglíflózíns benti til þess að þvagsýra, albúmínmía og merki um plasmarúmmál og blóðmyndandi áhrif væru mikilvægustu miðlar áhrifa á hjartabilun.⁹ Hvort sömu eða aðrir miðlar liggja að baki langtímaverndandi nýrnaáhrifum kanaglíflózíns er óþekkt. Markmið þessara greininga var því að kanna hugsanlega miðla á jákvæðum áhrifum kanaglíflózíns á helstu nýrnaárangur í CANVAS áætluninni.

NIÐURSTÖÐUR

Möguleg miðlunaráhrif 21 lífmerkis voru metin, 18 þeirra voru fáanlegar fyrir allt CANVAS áætlunina og 3 þeirra voru í boði fyrir þátttakendur í CANVAS rannsókninni en ekki í CANVAS-Renal. Fyrir mat á meðalgildum lífmerkja er meðalfjöldi mælinga sýndur í viðbótartöflu S1. Heildarmeðalfjöldi lífmerkjamælinga var 14 og var minnstur fyrir blóðrauða, blóðrauða, rauðkorna, pH þvags og ketóna (meðaltal 8 mælingar á eftirfylgnitímabilinu). Flestar lífmerkjamælingar voru fengnar fyrir blóðþrýsting, púls, þyngd og líkamsþyngdarstuðul (meðaltal, 19 mælingar á eftirfylgnitímabilinu).

Áhrif kanaglíflózíns samanborið við lyfleysu á hugsanlega miðla

Það voru skýr áhrif kanaglíflózíns, samanborið við lyfleysu, á marga hugsanlega áhrifamiðla (tafla 19 og viðbótartöflur S2, S3 og S4): blóðrauða A1c, fastandi blóðsykur, slagbilsþrýstingur (SBP), þanbilsþrýstingur, þyngd , líkamsþyngdarstuðull, þvagsýrustig, bíkarbónat í þvagi, sermiúrat, gamma-glútamýltransferasa í sermi (GGT), lágþéttni lípóprótein kólesteról, háþéttni lípóprótein kólesteról, heildarkólesteról, blóðkorn, blóðrauði, styrkur rauðkorna, albúmín í sermi, ketónmigu, albúmín í þvagi: kreatínínhlutfall (UACR).

Sambönd eftir slembivalsstigum hugsanlegra miðlara með hættu á samsettri niðurstöðu nýrna

Fyrir 10 af 18 mögulegum miðlum (SBP, þríglýseríð, UACR, GGT, hematókrít, blóðrauða, albúmín í sermi, rauðkornum, bíkarbónati í sermi og úrat í sermi) sem metnir voru í heildar CANVAS áætluninni, var marktæk tengsl milli meðalstig eftir slembival með hættu á nýrnaútkomum í Cox hlutfallslegri hættu aðhvarfslíkönum (öll P < 0,05)="" (tafla="" 2).="" viðbótargreiningar="" á="" lífmerkjunum="" sem="" voru="" aðeins="" mældar="" í="" canvas="" bentu="" á="" fleiri="" marktæk="" tengsl="" meðaltals="" eftirfylgnigildis="" ph-gildis="" í="" þvagi="" og="" hættu="" á="" nýrnaútkomum="" (viðbótartafla="">

Áætluð miðlun áhrifa kanaglíflózíns á nýrun

Fyrir alla 10 (1 í CANVAS eingöngu) lífmerkjum breytt af kanaglíflózíni samanborið við lyfleysu, voru einnig tengsl lífmerkjabreytinganna við síðari hættu ánýruútkoma (SBP, þríglýseríð, UACR, GGT, hematókrít, blóðrauða, albúmín í sermi, rauðkorn, bíkarbónat í sermi, urat í sermi og pH í þvagi). Níu þessara lífmerkja voru auðkennd sem marktækir miðlarar fyrir áhrif kanaglíflózíns á nýrnaútkomu þegar meðalgildi eftir slembival var metið í aðallíkönunum (SBP, UACR, GGT, hematókrít, blóðrauða, albúmín í sermi, rauðkorn, þvagsýru í sermi, og pH þvags). Þeir 3 sem höfðu mestu miðlunaráhrifin voru rauðkornastyrkur (57 prósent), blóðkorn (51 prósent) og blóðrauði (41 prósent) (Mynd 1). Mat á áhrifum á liðum í fjölbreytu líkani af sterkustu 3 miðlunum sem tákna mismunandi verkunarmáta leiddi til þess að rauðkornastyrkur, sermisúrat og SBP voru teknar með og áætlaður uppsafnaður miðlun um 115 prósent (95 prósent öryggisbil [CI],95 –159) um áhrif kanaglíflózíns ánýruniðurstaða (mynd 2).

Fyrir fyrstu breytingu á stigum mögulegra sáttasemjara voru marktæk tengsl milli mögulegra sáttasemjara ognýruútkoma fyrir 9 af 18 lífmerkjum (tafla 3 og viðbótartafla S3). Sömu lífmerki sem voru auðkennd sem mögulegir miðlarar í greiningum á meðalgildum eftir slembival, að undanskildum sermialbúmíni, voru hugsanlegir miðlarar í greiningu á snemmtækum breytingum á lífmerkinu sem vekur áhuga, þó að umfang miðlunaráhrifanna í fyrstu breytingunni. greiningar voru heldur minni (tafla 3).

Dótturgreiningar byggðar á hinum gagnstæða ramma, sem miðar að því að koma á orsakaályktunum í faraldsfræðilegum rannsóknum, greindust 11 miðlarar byggðir á meðalgildum (viðbótartafla S4). Í fjölbreytulíkaninu leiddi það að meðaltalsstyrkur rauðkornaþéttni, sermisúrat og UACR meðtalið til áætlaðrar heildarmiðlunar um 96 prósent (95 prósent CI, 92–104).

Miðlunaráhrif í undirhópum sjúklinga

Í undirhópagreiningum voru miðlunaráhrif lífmerkja almennt svipuð í undirhópum sjúklinga, nema fyrir UACR. Hjá sjúklingum með grunnlínu UACR minna en 30 mg/g voru miðlunaráhrif UACR 7,4 prósent (95 prósent CI, 2,8–20,1), en þau voru 42,3 prósent (95 prósent CI, 21,1–113,6) hjá sjúklingum með grunnlínu UACR 30 mg/g eða meira (mynd 3). Þegar miðlar voru metnir sameiginlega, voru rauðkorn, sermisúrat og UACR sterkustu miðlarnir hjá sjúklingum með UACR minna en 30 mg/g, en hjá sjúklingum með UACR upp á 30 mg/g rauðkorna eða meira, UACR og líkamsþyngdarstuðull voru sterkustu sáttasemjararnir.

UMRÆÐA

Við fundum mikið safn mögulegra miðla áhrifa kanaglíflózíns á nýrnastarfsemi. Búist var við nokkrum af auðkenndu miðlunum, svo sem UACR, miðað við vel þekkt tengsl milli UACR breytinga og nýrnaútkoma. Veik miðlunaráhrif sáust fyrir SBP og GGT, en blóðrauða og blóðrauða, sem geta verið merki um rúmmál og/eða blóðmyndun, voru greind sem miðlar í öllum greiningum. Mælingar á blóðsykursstjórnun voru ekki auðkenndar sem miðlar. Miðlunaráhrif allra lífmerkja voru í samræmi í undirhópum á legudeildum, nema fyrir UACR. UACR sýndi sterkari miðlunaráhrif hjá sjúklingum með aukið UACR, sem bendir til þess að undirliggjandiaðferð til að vernda nýrna gegn kanaglíflózíni getur verið mismunandi eftir UACR stigi í upphafi.

Merki um rúmmálsstöðu og rauðkornamyndun voru sterkir miðlarar í öllum gerðum. SGLT2 hömlun veldur hóflegum þvagræsandi/þvagræsandi áhrifum,¹⁰sem hefur í för með sér hóflega minnkun á plasmarúmmáli og utanfrumurúmmáli, auk hækkunar á blóðrauða og blóðrauða. Áður hefur verið greint frá því að merki um rúmmálsstöðu, þar með talið blóðkorn og blóðrauða, séu sterkir miðlarar um jákvæð áhrif SGLT2-hemla á hjarta- og æðadauða og hjartabilun á sjúkrahúsi.^.9,11Ofhleðsla vökva hefur verið tengd meiri hættu á lokastiginýrnasjúkdómurí athugunarfræðum.^12,13Leiðrétting á rúmmálsþenslu utanfrumunnar með natriuresis og þvagræsingu, sem leiðir til bata á smáhringrás í nýrum í kjölfar lækkunar á bláæðaþrýstingi og millivefsþrýstingi, hefur ákveðna trú sem leið til að SGLT2 hömlun getur bætt nýrnaafkomu.¹⁴

Auk rúmmálsminnkunar getur aukning á blóðkorni og blóðrauða einnig endurspeglað aukna rauðkornamyndun. Sýnt hefur verið fram á að dapagliflozin eykur tímabundið rauðkornavaka og rauðkornamassa, sem gefur til kynna bein áhrif á rauðkornamyndun sem getur bætt súrefnismyndun nýrnavefs.^.15Blóðsykursfall ínýrnavefer öflugur spádómur um skaðlegar langtímaárangur nýrna, og örvun á rauðkornamyndun er önnur líkleg leið til að vernda nýrna með SGLT2 hömlun.

Það er líka mögulegt að draga úr albúmínmigu með SGLT2 hömlun sé önnur leið til að ná langtímavörn nýrna. Undirliggjandi verkunarháttur albúmínmigu-lækkandi áhrifa SGLT2 hemla er ekki fullkomlega skilinn, en lækkunin á þrýstingi í lungum í kjölfar endurheimtar pípulaga endurgjöf hefur verið lagt til að gegna mikilvægu hlutverki byggt á niðurstöðum hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1.¹⁶ Hvort slíkar niðurstöður eigi jafnt við um sjúklinga með sykursýki af tegund 2 er óvíst vegna þess að nýlegri gögn hafa gefið til kynna að bráð minnkun á gaukulsíunarhraða stafi af sífelldri slagæðavíkkun, hugsanlega vegna hömlunar á prostaglandínum.¹⁷Endurbætur á starfsemi æðaþels eða glycocalyx starfsemi æðaþels, sem stuðla að hleðslusértækum eiginleikum gauklabotnhimnunnar, geta einnig útskýrt albúmínúríulækkandi áhrif SGLT2 hemla.¹⁸Burtséð frá undirliggjandi verkunarháttum hefur minnkun albúmínmigu verið tengd stöðugri minnkun á langtíma hættu á nýrnabilun,¹⁹ og minnkandi albúmínmigu með kanaglíflózíni er einnig líklegt til að stuðla að vörn gegn lækkun ánýrnastarfsemi.

Cistanche-nýrnastarfsemi

Mismunur á miðlunaráhrifum milli undirhópa sem skilgreindir eru af grunnlínu albúmínmíu bendir til þess að verkunnýrnavörngetur verið breytilegt hjá sjúklingum með lága á móti háa albúmínmigu. Hærra hlutfall miðlunar í undirhópi sjúklinga með hærri albúmínmigu er í samræmi við þá tilgátu að verkun jákvæðra áhrifa kanaglíflózíns hjá þessum sjúklingum sé í gegnum minnkun albúmínmínu.²⁰Hins vegar hefur stöðugur nýrnaávinningur fyrir klínískan árangur af kanaglíflózíni einnig sést hjá þátttakendum í normoalbuminury, sem bendir til annarra aðferða.²¹Hins vegar tökum við fram að í öllum greiningum var fjöldi nýrnaútkoma í lágalbúmínmigu undirhópnum lágur, sem gæti hafa útilokað rétt mat á miðlunaráhrifum í þessum undirhópi, og þessi niðurstaða gefur tilefni til varkárrar túlkunar.

Þvagsýra hefur verið bendluð við framgang sykursýkinýrnasjúkdómurmeð virkjun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu og bólgueyðandi áhrifum,²²og athugunarrannsóknir hafa sýnt að þvagsýra getur verið sjálfstætt áhættumerki fyrir langvarandinýrnasjúkdómurframvindu.²³Þrátt fyrir að þessar greiningar styðji þá hugmynd að langtíma verndandi áhrif SGLT2 hömlunar geti verið miðlað af lækkun á þvagsýru, hafa nýlegar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir á lækkun þvagsýru með allópúrínóli ekki sýnt að hægja á framvindu þvagsýru.nýrnastarfsemifækkun hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm eða hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1.^24,25

Nokkrar vísbendingar voru um miðlun með mælingum á blóðsýringu, þó ekki sérstaklega fyrir ketósu. Tilgáta hefur verið sett fram að við viðvarandi væga ketósu af völdum SGLT2 hömlunar, gæti verið valin upptaka b-hýdroxýbútýrats í nýru og þar með bætt súrefnisnotkun á hvatberastigi.²⁶Þetta gæti skýrt nýlegar niðurstöður um bætta starfsemi hvatbera hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem fá dapagliflozin.²⁷Ónákvæm mæling á ketónmigu og söfnun gagna í CANVAS rannsókninni ein og sér dró úr getu til að prófa fyrir miðlunaráhrif ketósu í þessum greiningum. Lækkunin á sýrustigi þvags og tengd miðlunaráhrif gæti stafað af áhrifum kanaglíflózíns á natríumvetnisskipti-3.^28,29Virkni natríumvetnisskiptarinnar-3 virðist tengjast SGLT2 virkni í nærpíplum, sem gæti skýrt að hluta þvagræsandi og þvagræsandi áhrif SGLT2 hömlunar.

Á heildina litið miðlar áhrif kanaglíflózíns ánýruNiðurstöður skarast við þær sem áður hafa komið fram fyrir hjartabilun.9 Þetta kemur kannski ekki á óvart í ljósi sterkrar víxlverkunar á milli nýrna og hjartabilunar. Vegna þess að jákvæð áhrif kanaglíflózíns á nýrnastarfsemi miðluðu ekki áhrifum á hjartabilun í fyrri rannsókn okkar, er líklegt að auðkenndir miðlar fyrir nýrna- og hjartabilunaráhrif endurspegli algengar vélrænar leiðir sem kanaglíflózín veitir vernd gegn þessum endapunktum. Við athugum að núverandi greiningar útiloka ekki aðra hugsanlega kosti kanaglíflózíns, svo sem minnkun á oxunarálagi, bólgu og endurbótum á blóðþurrðar-endurflæðisskaða eða starfsemi hvatbera, sem að einhverju leyti gæti jafnvel verið hjarta- eða nýrnasértæk. . ^30–32.

Þessar greiningar á CANVAS áætluninni nutu góðs af stórri stærð gagnasafnsins, hágæða prófunarframkvæmdar, úrvali lífmerkja sem eru tiltækar til greiningar, öflugri dómanýruniðurstöður og þær margar aðferðir sem beitt er til að meta sáttamiðlun. Hins vegar voru einnig mikilvægar takmarkanir. Allar þessar rannsóknir voru gerðar í kjölfarið og niðurstöðurnar eru best álitnar sem tilgátuskapandi, miðað við mörg tölfræðileg próf sem gerðar voru. Við gátum aðeins metið hugsanleg miðlunaráhrif lífmerkja sem voru mæld meðan á rannsókninni stóð og ekki var hægt að meta hugsanlegt hlutverk ferla sem verka beint með öðrum meintum aðferðum, svo sem bólgu, oxunarálagi, slagæðastífleika eða æðakerfi. mótstöðu. Það voru líka verulegar áskoranir sem felast í tölfræðinni sem liggur til grundvallar aðferðafræðinni sem beitt var. Í fyrsta lagi er eðlislæg takmörkun á öllum miðlunargreiningum að það er ekki hægt að vera viss um að auðkenndir miðlarar séu raunverulega á orsakaleiðinni að framgangi nýrnasjúkdóms frekar en einkennisfyrirbæri sem tengist bæði áhrifum kanaglíflózíns og framtíðaráhættu á nýrnasjúkdómur. Í öðru lagi er hugsanlegt að miðlarar sem greint er frá geti verið endurspeglun á framvindu nýrnasjúkdóms, þó að þessi forsenda sé ólíklegri vegna þess að miðlarnir höfðu mismunandi áhrif í lyfleysu- og kanaglíflózínhópunum og miðlarar í greiningu á snemmtækum breytingum voru svipaðir og miðlarar sem greindir voru í greiningar með því að nota meðalstig eftir slembival. Í þriðja lagi voru greiningar okkar takmörkuð af getu þeirra til að stjórna samskiptum milli sáttasemjara og veita traustar áætlanir um óvissu. Sérstakar niðurstöður voru einnig að nokkru leyti háðar því hvort stöðluð eða gagnkvæm nálgun var notuð, þó niðurstöður væru í stórum dráttum svipaðar. Mat á sameiginlegum áhrifum miðlara leiddi til meira en 100 prósent af áhrifum er skýrt af aðeins 3 miðlara, og þetta undirstrikar takmarkaða getu til að kanna og stjórna fyrir tvöfalda talningu á vélrænni ferli sem er tekinn af meira en 1 lífmerki. Það er líka mögulegt að það séu aðrar vélrænar leiðir sem voru teknar af engum lífmerkjanna sem eru með og þar sem umfang miðlunaráhrifanna er með öllu óþekkt. Það skal tekið fram að samsett nýrnaútkoma var knúin áfram af viðvarandi 40 prósenta lækkun á áætluðum gaukulsíunarhraða þættinum og það voru fá tilvik af lokastigi nýrnasjúkdóms.

Að lokum greindum við fjölbreytt safn mögulegra miðla á áhrifum kanaglíflózíns á nýrnaútkomu. Búist var við sumum miðlunaráhrifum, öðrum ekki. Greiningarnar okkar veita nokkurn stuðning við flestar tilgátur aðferðir til að koma í veg fyrir skaðlegar nýrnaárangur með SGLT2 hemlum.

Cistanche fyrir nýru

AÐFERÐIR

CANVAS áætlunin samþætti gögn úr 2 slembiröðuðum rannsóknum (CANVAS og CANVAS-Nýra) sem bera saman áhrif kanaglíflózíns samanborið við lyfleysu. Tilraunirnar voru áætlaðar fyrir liðlokun og greiningu þegar að minnsta kosti 688 hjarta- og æðasjúkdómar höfðu sést. Allir þátttakendur veittu skriflegt upplýst samþykki og rannsóknirnar voru skráðar á ClinicalTrials.gov (auðkenni: NCT01032629 og NCT01989754). Allar verklagsreglur sem fylgt var voru í samræmi við Helsinki-yfirlýsinguna frá 1964, eins og hún var endurskoðuð árið 2013.

Þátttakendur

Þátttakendur voru einstaklingar með sykursýki af tegund 2 og aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum.³³Þátttakendur voru annað hvort 30 ára eða eldri með sögu um æðakölkun með einkennum hjarta- og æðasjúkdóma, eða 50 ára eða eldri með 2 eða fleiri af eftirfarandi áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma: lengd sykursýki í að minnsta kosti 10 ár, SBP hærri en 140 mm Hg á meðan þú færð 1 eða fleiri blóðþrýstingslækkandi lyf, reykingar, öralbúmínmíga eða makróalbúmínmíga eða háþéttni lípóprótein kólesterólmagn sem er minna en 1 mmól/l (38,7 mg/dl). Þátttakendur þurftu að hafa áætlaðan gaukulsíunarhraða við innkomu meira en 30 ml/mín á 1,73 m2 líkamsyfirborðs.

Slembival og námsmeðferð

Eftir 2-viku, einblind, lyfleysu innkeyrslutíma, var þátttakendum slembiraðað miðlægt í gegnum gagnvirkt svarkerfi á vefnum með því að nota tölvugerða slembivalsáætlun sem unnin var af bakhjarli rannsóknarinnar með því að nota slembivalsaða kubba. Þátttakendum í CANVAS var úthlutað í 1:1:1 hlutfalli við canagliflozin 300 mg, canagliflozin 100 mg, eða samsvarandi lyfleysu, og þátttakendum í CANVAS-Renal var úthlutað af handahófi í 1:1 hlutfalli við canagliflozin eða samsvarandi lyfleysu, gefið á 100 mg upphafsskammtur á dag með valfrjálsu upptítrun í 300 mg frá 13. viku. Þátttakendur og allt starfsfólk rannsóknarinnar var grímulaust fyrir einstaklingsúthlutun meðferðar þar til rannsókninni lauk. Notkun annarrar bakgrunnsmeðferðar við áhættustjórnun á blóðsykri og hjarta- og æðasjúkdómum var framkvæmd í samræmi við bestu starfsvenjur sem settar voru í samræmi við staðbundnar leiðbeiningar.

Framhaldsmat

Þátttakendum var fylgt eftir eftir slembiröðun með augliti til auglitis eftirfylgni með 3 heimsóknum áætlaðar á fyrsta ári og frekari heimsóknum áætlaðar með 6-mánaða millibili eftir það, með eftirfylgni í síma til skiptis og augliti til- andlitsmat. Tilvik sjúkrahúsinnlagna með tilliti til nýrnaárangurs var metið við hvert áætlað eftirfylgnimat.

Niðurstöður

Niðurstaðan sem rannsökuð var í þessari greiningu var samsett niðurstaða viðvarandi 40 prósenta lækkunar á áætluðum gaukulsíunarhraða, lokastiginýrnasjúkdómur, eða dauða sem stafar afnýrnasjúkdómur. Blind endapunktanefnd dæmdi sjálfstætt allar hugsanlegar niðurstöður nýrna með því að nota strangar skilgreiningar sem voru fyrirfram tilgreindar samkvæmt staðfestum viðmiðum.^34,35

Val á mögulegum sáttasemjara

Fjölbreytt mengi lífmerkja var mæld við grunnlínu og á mörgum tímapunktum á eftirfylgnitímabilinu. Miðlararnir sem upphaflega voru skoðaðir í þessari greiningu voru lífmerki sem talið var að gætu breyst við meðferð með kanaglíflózíni og tengd hættunni á nýrnasjúkdómum. Hugsanlegir miðlarar voru flokkaðir í þá sem líklega verka með áhrifum á blóðsykur, æðaspennu, lípíð,nýrnastarfsemi, fitu, rúmmálsstöðu eða blóðmyndun, sýru-basa jafnvægi og sermisúrat (tafla 1). Fastandi blóðsykursgildi, sýrustig í þvagi og ketónmigu voru mæld í CANVAS, en ekki CANVAS-Nýra, og voru metin í undirgreiningum sem takmarkast við CANVAS þátttakendur. Ketonuria var metin sem tvískipt breyta (engin á móti snefil eða meira), en allir aðrir hugsanlegir miðlarar voru metnir sem samfelldar mælingar.

tölfræðigreining

Staðlaða tölfræðilega aðferðin felur í sér að mæla áhrif hugsanlegrar miðlunarbreytu á aðal tengslin milli útsetningar og niðurstöðu áhuga.^.36,37Ef innlimun hugsanlegs miðlara í frumlíkanið hefur í för með sér að draga úr styrk tengsla milli lyfs og útkomu, er það túlkað sem áhrif lyfsins á niðurstöðuna sem miðlað er af lífmerkinu sem áhugi er fyrir. Önnur mikið notuð nálgun við mat á miðlun notar vöruaðferð.³⁸ Til þess að lífmerki geti verið gjaldgengur sem sáttasemjari þurfa nokkur skilyrði að vera uppfyllt. Í fyrsta lagi ætti kanaglíflózín samanborið við lyfleysu að hafa áhrif á lífmerkið sem vekur áhuga og í öðru lagi ætti magn lífmerkisins eftir slembival að vera tengt hættunni á nýrum.

Val á hugsanlegum miðlara átti sér stað á grundvelli þess að staðfesta áhrif kanaglíflózíns á móti lyfleysu á hugsanlega miðla með því að nota blönduð líkön sem innihalda endurteknar mælingar á hugsanlegum miðli. Munurinn á milli hópa var metinn með því að nota takmarkað hámarkslíkindapróf. Undantekning frá þessari nálgun var fyrir mat á ketónmigu í CANVAS, sem var metið með því að nota logistic aðhvarfslíkan þar sem ketónar í þvagi voru skráðar sem flokkabreyta. Tengsl hugsanlegs miðlara við niðurstöðu nýrna voru ákvörðuð út frá Cox aðhvarfslíkönum. Í aukagreiningum voru áhrif kanaglíflózíns miðað við lyfleysu ákvörðuð á snemmtæka breytingu á hugsanlegum miðli með því að meta breytingu á hugsanlegum miðli frá grunnlínu til fyrstu mælinga eftir slembival, sem ýmist var aðallega gerðar á milli 6 og 18 vikur í eftirfylgnitímabil.

Breytur með skekkta dreifingu voru greindar eftir log umbreytingu (þríglýseríð, UACR, GGT). Fastandi blóðsykursgildi, pH í þvagi og ketónmigu voru aðeins fáanlegar frá CANVAS. Einstaklingar án grunnlínumælingar á miðlara áhugasviðs voru útilokaðir frá viðkomandi greiningum, eins og einstaklingar með enga eftirfylgnimælingu og þeir sem voru með grunnmælingu sem voru með nýrnaútkomu áður en eftirfylgnimæling var gerð.

Aðalgreiningarnar voru samanburður á hættuhlutföllum. Lifunarlíkön Cox fyrir tengsl milli slembiraðaðrar meðferðar og hættu á nýrnaútkomum, óaðlöguð og leiðrétt fyrir hvern lífmerki fyrir sig. Í hverju tilviki var hlutfallsmiðlunin metin sem hér segir:þar sem HRc er hættuhlutfallið eftir aðlögun fyrir lífmerkið og HR er óleiðrétt hættuhlutfall.³⁹95 prósent CI fyrir áætlaða hlutfallsmiðlun voru fengin með því að nota 5000-endurtekningu endursýnisaðferðar. Samanlögð möguleg miðlunaráhrif margra lífmerkja voru magngreind með sömu jöfnu. Mörg miðlunarlíkön voru byggð með því að velja fyrst lífmerkið með hæsta hlutfallsmiðlunargildið. Hvert lífmerki sem eftir var var síðan innifalið og næsta lífmerki sem framleiddi mesta sameiginlega miðlunina var bætt við núverandi líkan. Þetta var endurtekið þar til 3 miðlara var bætt við, þar sem miðlunaráhrifin náðu 100 prósentum, eða 4 miðlara var bætt við í fjölbreytulíkaninu. Aðeins 1 breyta úr hverjum lífmerkjahópi var tekin með í fjölbreytugreiningunni vegna þess að markmiðið var að fanga mismunandi vélrænni ferla sem voru líkleg til að miðla áhrifum lyfsins.

Til að prófa enn frekar styrkleika niðurstaðnanna, gerðum við aukagreiningu með því að nota vöruaðferðina undir gagnsæilegri rammaaðferð⁴⁰fyrir einbreytilegt mat og með því að nota ólínuleg líkön (mörg samsett aðhvarfstré og jöfnunarsplines) fyrir fjölbreytilegt mat sem við getum gert grein fyrir samlínu milli hugsanlegra miðlara. Í stuttu máli skiptir vöruaðferðin samkvæmt gagnsæilegu rammanum heildaráhrifum meðferðar á niðurstöðu sem ákvarðað er út frá Cox aðhvarfslíkani í beina og óbeina þætti, sem gerir kleift að meta hlutfall áhrifanna sem miðlað er af lífmerkinu sem áhuginn er fyrir. Fyrir fjölbreytugreiningu byggða á línulegum líkönum getur fylgni milli miðlara leitt til mats á árangursríkri miðlun sem er meira en 100 prósent og getur einnig aukið CIs. Notkun ólínulegra líkana er sterkari fyrir ofmati af völdum samlínu.⁴¹

Til að meta miðlunaráhrif snemma áhrifa kanaglíflózíns voru tölfræðilegu líkönin leiðrétt fyrir grunngildi lífmerkisins til að stjórna afturhvarfi í meðaltalið. Tölfræðileg líkön sem rannsaka langtímamiðlunaráhrifin með því að taka inn meðaltal lífmerkja voru ekki leiðrétt fyrir grunngildi vegna þess að grunngildi var þegar tekið með í útreikningi á meðaláhrifum. Til að kanna frekar áhrif grunngilda hugsanlegs miðlara voru miðlunargreiningar endurteknar í undirhópum sjúklinga sem skilgreindir voru með miðgildi eða klínískt viðeigandi þröskuldum.

Allar greiningar voru gerðar með því að nota SAS útgáfu 9.4 (SAS; Cary, NC) og R stúdíó útgáfu 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). P gildi undir 0.05 voru talin marktæk.

UPPLÝSINGAR

JL er í fullu starfi hjá George Institute for Global Health. BN er studd af aðalrannsóknarstyrk ástralska heilbrigðis- og læknisrannsóknaráðsins; hefur rannsóknarstyrk fyrir þessa rannsókn frá Janssen; og hefur haldið rannsóknarstyrkjum fyrir aðrar stórfelldar rannsóknir á hjarta- og æðasjúkdómum frá Roche, Servier og Merck Schering-Plough; og stofnun hans hefur hlotið ráðgjöf, heiðurslaun eða ferðastuðning vegna framlags sem hann hefur lagt til ráðgjafarnefnda og/eða áframhaldandi læknanámsáætlana Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche og Servier. VP hefur fengið þóknun fyrir ráðgjafarnefndir, hlutverk stýrinefndar eða vísindakynningar frá AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor og Tricida. DdZ hefur setið í ráðgjafarráðum og/eða sem fyrirlesari fyrir Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma og Mitsubishi Tanabe; hefur setið í stýrinefndum og/eða sem fyrirlesari fyrir AbbVie og Janssen og setið í gagnaöryggis- og eftirlitsnefndum fyrir Bayer. BLN er studd af ástralska heilbrigðis- og læknisrannsóknarráði framhaldsnáms og háskólanámsverðlauna frá háskólanum í Nýja Suður-Wales og hann hefur fengið ferðastuðning frá Janssen. CA er starfsmaður George Institute. RS er í fullu starfi hjá Janssen Research & Development, LLC. RO er í fullu starfi hjá Janssen Research & Development, LLC. KWM hefur fengið rannsóknarstuðning frá Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institute of Health (NIH), Novartis, Sanofi. , St. Jude og Tenax; og hefur starfað sem ráðgjafi (aðeins fyrirlesaragjöld fyrir endurmenntunarviðburði) fyrir Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myocardia , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing og University of California, San Francisco. HJLH er styrkt af VIDI (917.15.306) styrk frá Hollensku stofnuninni um vísindarannsóknir; hefur starfað sem ráðgjafi fyrir AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe og Retrophin; og hefur hlotið styrki frá AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim og Janssen. CANVAS áætlunin var styrkt af Janssen Research & Development, LLC. Tæknilega ritstjórn aðstoð var veitt af Kimberly Dittmar, PhD, og ​​Elizabeth Meucci, PhD, frá MedErgy, og var styrkt af Janssen Global Services, LLC.

GAGNAYFIRLÝSING

Gögn frá CANVAS áætluninni eru fáanleg á almenningi í gegnum Yale University Open Data Access Project.

VIÐTAKNINGAR

Höfundar þakka öllum þátttakendum, rannsakendum og tilraunateymum fyrir þátttökuna í rannsókninni. CANVAS áætlunin var styrkt af Janssen Research & Development, LLC, og var unnin í samvinnu af styrktaraðilanum, stýrihópi undir forystu fræðimanna og akademískum rannsóknarstofnunum, George Clinical. Greiningar voru framkvæmdar af George Clinical og staðfestar sjálfstætt af styrktaraðila. Allir höfundar komu með inntak í gegnum þróun þessa handrits og samþykktu lokaútgáfuna til skila. Tæknilega ritstjórn aðstoð var veitt af Kimberly Dittmar, PhD, og ​​Elizabeth Meucci, PhD, frá MedErgy, og var styrkt af Janssen Global Services, LLC. Canagliflozin hefur verið þróað af Janssen Research & Development, LLC, í samvinnu við Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.

VIÐBÓTAEFNI

Viðbótarskrá (PDF)

Tafla S1. Fjöldi mælinga við eftirfylgnimat á hugsanlegum sáttamiðlum.

Tafla S2. Áhrif kanaglíflózíns á lífmerki sem gætu miðlað áhrif kanaglíflózíns á samsettan nýrnaútkomu fyrir lífmerki sem voru mæld í CANVAS en ekki CANVAS-R.

Tafla S3. Áhrif fjölbreytuaðlögunar fyrir hugsanlega miðla áhrifa kanaglíflózíns ánýrnasjúkdómurþegar komið er fyrir sem breytingar mældar strax eftir að lyfið er tekið.

Tafla S4. Greining á hugsanlegum miðlum á áhrifum kanaglíflózíns ánýruútkoma með því að nota breytingar mældar sem meðalgildi við eftirfylgnimat með því að nota vöruaðferðina undir gagnsæilegum ramma.

Frá: JW Li o.fl.: „Miðlarar umnýrnavörnaf kanaglíflósíni

---Kidney International (2020) 98, 769–777.

HEIMILDIR

1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 hemlar til að koma í veg fyrir aðal og afleidda forvarnir gegn hjarta- og æðasjúkdómum og nýrum í sykursýki af tegund 2: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining á rannsóknum á hjarta- og æðasjúkdómum. Lancet. 2019;393:31–39.

2. Ferrannini E, DeFronzo RA. Áhrif glúkósalækkandi lyfja á hjarta- og æðasjúkdóma í sykursýki af tegund 2. Eur Heart J. 2015;36:2288–2296.

3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Nýrna-, efnaskipta- og hjarta- og æðakerfi varðandi SGLT2 hömlun. Nat Rev Nephrol.2017;13:11–26.

4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, o.fl. Empagliflozin og versnun nýrnasjúkdóms í sykursýki af tegund 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, o.fl. Áhrif dapagliflozins á þróun og framgangnýrnasjúkdómurhjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2: greining úr DECLARE–TIMI 58 slembiraðaðri rannsókn. Lancet sykursýki Endocrinol. 2019;7:606–617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, o.fl. Kanagliflozin og nýrnaárangur við sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla. N Engl J Med. 2019;380:2295–2306.

7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Miðlunargreining. Annu Rev Psychol. 2007;58:593–614.

8. Fleming TR, DeMets DL. Staðgönguendapunktar í klínískum rannsóknum: er verið að afvegaleiða okkur? Ann Intern Med. 1996;125:605–613.

9. Li J, Woodward M, Perkovic V, o.fl. Miðlarar um áhrif kanaglíflózíns á hjartabilun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. JACC hjartabilun. 2020;8:57–66.

10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, o.fl. Natríum-glúkósa cotransporter 2 hemlar við meðhöndlun sykursýki: áhrif á hjarta- og æðakerfi og nýru, hugsanlegar aðferðir og klínísk notkun. Hringrás. 2016;134:752–772.

11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, o.fl. Hvernig dregur empagliflozin úr hjarta- og æðadauða? Innsýn úr miðlunargreiningu á EMPA-REG OUTCOME rannsókninni. Umönnun sykursýki. 2018;41:356–363.

12. Faucon AL, Flamant M, Metzger M, o.fl. Rúmmál utanfrumuvökva tengist lokastigi atviksnýrnasjúkdómurog dánartíðni hjá sjúklingum meðlangvinnan nýrnasjúkdóm.Nýra Int. 2019;96:1020–1029.

13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC, o.fl. Samband vökvaofhleðslu viðnýrnasjúkdómurprogression in advanced CKD: a prospective cohort study.Am J Kidney Dis. 2014;63:68–75.

14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ, o.fl. Endóþelín: mikilvægur þáttur í bráðri nýrnabilun? Lancet. 1988;332:1179–1182.

15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, o.fl. Dapagliflozin er glúkósastýrandi lyf með þvagræsandi eiginleika hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2. Sykursýki Offita Metab. 2013;15:853–862.

16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, o.fl. Áhrif SGLT-2 hemlans dapagliflozins á gaukla- og pípuskaðamerki. Sykursýki Obes Metab. 2018;20:1988–1993.

17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, et al. Blóðaflfræðileg áhrif á nýru af SGLT2 hemlinum dapagliflozini eru af völdum æðavíkkunar eftir glomerular frekar en pre-glomerular vasoconstriction hjá sjúklingum sem fengu metformin með sykursýki af tegund 2 í slembiröðuðu, tvíblindri RED rannsókninni. Nýra Int. 2020;97:202–212.

18. Solini A, Giannini L, Seghieri M, o.fl. Dapagliflozin bætir bráðlega vanstarfsemi æðaþels, dregur úr ósæðarstífleika og nýrnaviðnámsstuðul hjá sykursjúkum af tegund 2: tilraunarannsókn. Hjarta- og æða sykursýki. 2017;16:138.

19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H, et al. Breyting á albúmínmigu sem staðgönguendapunktur fyrir versnunnýrnasjúkdómur: safngreining á meðferðaráhrifum í slembiröðuðum klínískum rannsóknum. Lancet sykursýki Endocrinol.2019;7:128–139.

20. Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephroppathies. N Engl J Med. 1998;339:1448–1456.

21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, o.fl. Áhrif kanaglíflózíns á nýrna- og hjarta- og æðasjúkdóma á mismunandi stigum albúmínmigu: gögn frá CANVAS áætluninni. J Am Soc Nephrol. 2019;30:2229–2242.

22. Sato Y, Feig DI, Stack AG, o.fl. Málið fyrir þvagsýrulækkandi meðferð hjá sjúklingum með þvagsýruhækkun og langvinnan nýrnasjúkdóm. Nat Rev Nephrol. 2019;15:767–775.

23. Chang YH, Lei CC, Lin KC, o.fl. Þvagsýrumagn í sermi sem vísbending um afturför og versnun nýrnasjúkdóms hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 — 4.6- ára hóprannsókn. Sykursýki Metab Res Rev. 2016;32:557–564.

24. Doria A, Galecki AT, Spino C, o.fl. Lækkun þvagsýru í sermi með allópúrínóli og nýrnastarfsemi við sykursýki af tegund 1. N Engl J Med. 2020;382:2493–2503.

25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A, o.fl. Áhrif allópúrínóls á framvindu langvarandinýrnasjúkdómur. N Engl J Med. 2020;382:2504–2513.

26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV vernd í EMPA-REG OUTCOME rannsókninni: "thrifty hvarfefni" tilgáta. Umönnun sykursýki. 2016;39:1108–1114.

27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, o.fl. Dapagliflozin eykur fituoxun og ketónframleiðslu hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Umönnun sykursýki. 2016;39:2036–2041.

28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, o.fl. Mismunandi áhrif dapagliflozins á áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma við mismikla nýrnastarfsemi. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:751–759.

29. Packer M, Anker SD, Butler J, o.fl. Áhrif natríum-glúkósa cotransporter 2 hemla til meðferðar á sjúklingum með hjartabilun: tillaga um nýjan verkunarhátt. JAMA Cardiol. 2017;2:1025–1029.

30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, o.fl. Canagliflozin dregur úr bólgu- og bandvefsmerkjum: hugsanlegur verkunarháttur fyrir jákvæð áhrif SGLT2 hemla hjá sykursýkinýrnasjúkdómur.Sykursýki. 2019;62:1154–1166.

31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M, o.fl. Áhrif dapagliflozins á umbrotsefni í þvagi hjá fólki með sykursýki af tegund 2. Sykursýki Offita Metab.2019;21:2422–2428.

32. Lim VG, Bell RM, Arjun S, o.fl. SGLT2 hemill, kanaglíflózín, dregur úr hjartadrepi í sykursýkis- og sykursjúku hjarta. JACC Basic Transl Sci. 2019;4:15–26.

33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, o.fl. Canagliflozin og hjarta- og æðasjúkdómar og nýrnasjúkdómar við sykursýki af tegund 2. N Engl J Med. 2017;377:644–657.

34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, o.fl. Rökstuðningur, hönnun og grunnlínueinkenni Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) - slembiraðaða samanburðarrannsókn með lyfleysu. Am Heart J. 2013;166: 217–223.e11.

35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, o.fl. Rökstuðningur, hönnun og grunnlínueinkenni CANagliflozin hjarta- og æðamatsrannsóknarinnar – nýrna (CANVAS-R): slembiraðað, samanburðarrannsókn með lyfleysu. Sykursýki Offita Metab. 2017;19:387–393.

36. MacKinnon D. Inngangur að tölfræðilegri miðlunargreiningu. New York, NY: Routledge; 2012. Aðgengilegt á: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. Skoðað 20. febrúar 2020.

37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Miðlunargreining í faraldsfræði: aðferðir, túlkun og hlutdrægni. Int J Epidemiol. 2013;42:1511–1519.

38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Náttúruleg bein og óbein áhrif á þá sem verða fyrir áhrifum: niðurbrotsáhrif undir veikari forsendum.Líffræðileg tölfræði. 2012;68:1019–1027.

39. Hafeman DM. „Hlutfall útskýrt“: orsakatúlkun fyrir staðlaða mælikvarða á óbein áhrif? Am J Epidemiol. 2009;170:1443–1448.

40. Valeri L, VanderWeele TJ. SAS macro fyrir orsakamiðlunargreiningu með gögnum um lifun. Faraldsfræði. 2015;26:e23–e24.

41. Yu Q, Wu X, Li B, o.fl. Margmiðlunargreining með lifunarniðurstöðum: með umsókn til að kanna mismun á kynþáttum í lifun brjóstakrabbameins. Stat Med. 2019;38:398–412.