Viðhald andrógenskortsmeðferðar eða testósterónuppbótar við stjórnun geldunarþolins blöðruhálskirtilskrabbameins: það er spurningin

Krabbamein í blöðruhálskirtli er andrógenháður sjúkdómur og androgen deprivation therapy (ADT) er uppistaðan í meðferð fyrir sjúklinga með bakslag eða meinvörp. Líffræði vönunarþolins krabbameins í blöðruhálskirtli (CRPC) er enn háð andrógenviðtaka (AR) boðum með AR gena mögnun, oftjáningu og framleiðslu bindilóháðra afbrigða [1].

Smelltu til að finna herba fyrir testósterón

Þetta gefur til kynna að sjúklingar með CRPC fá oft stöðugan ávinning af gjöf næstu kynslóðar hormónalyfja (NGHA) ​​eins og enzalutamide, abiraterone, enzalutamide og darolutamide. Þegar farið er yfir í þessi lyf virðist lækningalegt mikilvægi AR-markmiðs við frekari sjúkdómsstjórnun vera óviðjafnanlegt, þar sem afturskyggn [2] sem og væntanleg [3] klínísk gögn sýna að NGHA í þessu umhverfi eru illa áhrifarík, með áætlaðri heildarsvarhlutfall 12–13 prósent.

Nýlega, byggt á niðurstöðum nokkurra væntanlegra slembiraðaðra klínískra rannsókna, sem hafa sýnt fram á ótrúlega virkni NGHAs hjá HSPC sjúklingum, hefur núverandi notkun þessara lyfja færst frá CRPC til HSPC stillingar. Svo CRPC svipgerð hefur breyst og NGHA mun ekki lengur virka í þessu samhengi.

Þó að nýrri meðferðaraðferðir beinast að markmiðum umfram AR (þ.e. PARP hemlar, geislabindlar og ónæmismeðferð), mæla alþjóðlegar leiðbeiningar samt með því að viðhalda vönunarþéttni testósteróns hjá formeðhöndluðum CRPC sjúklingum [4]. Þessi tilmæli eru hins vegar byggð á vafasömum sönnunargögnum, fengnar úr einni afturskyggnri rannsókn sem sýndi hóflegan kost í heildarlifun hjá sjúklingum sem viðhalda ADT í tengslum við úrelta lyfjameðferð [5].

Athygli vekur að þessi lifun ávinningur var ekki staðfestur í 4 síðari afturskyggnum rannsóknum [6-9]. Á grundvelli þessara atriða, er enn hlutverk fyrir geldingu hjá CRPC sjúklingum sem fá AR-óháða meðferð við versnun í NGHA? Safngreining eftir Claps o.fl. [10] sýndi að fylgni á milli testósteróns í sermi og horfur á krabbameini í blöðruhálskirtli er mismunandi eftir mismunandi klínískum aðstæðum í náttúrusögu sjúkdómsins.

Höfundarnir sáu öfugt samband á milli þéttni testósteróns í sermi og horfur sjúklinga, annaðhvort hvað varðar lifun án versnunar (PFS) eða OS, hjá sjúklingum með meinvörp með HSPC eftir nokkra mánuði af ADT. Aftur á móti, hjá sjúklingum með CRPC, tengdist hærra testósterónmagn lengri PFS og OS, óháð því hvers konar meðferð var fengin (NGHA eða dócetaxel).

Jákvæð jákvæð forspáráhrif testósterónmagns hjá CRPC-sjúklingum geta efast um réttmæti þess að viðhalda ADT í þessum áfanga sjúkdómsins, aðallega í tengslum við meðferð án hormóna eins og krabbameinslyfjameðferð. Fjallað var um þetta mál í PON-PC rannsókninni, nýlega birtri klínískri rannsókn þar sem CRPC sjúklingum var slembiraðað til að fá dócetaxel með eða án ADT viðhalds [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0,5 ng/ml í stöðvunarmeðferðarfasa, öfugt við þann tíma sem greint hefur verið frá þar til testósterón stöðvast er um það bil 3 mánuðir hjá HSPC-sjúklingum í off-fasa með hléum ADT áætlunum [12].

Eistunarrýrnun, vegna langvarandi útsetningar fyrir ADT hjá meirihluta PON-PC sjúklinganna, gæti verið trúverðug skýring á þessu fyrirbæri [13-15]. Þrátt fyrir þessar takmarkanir kom PON-PC rannsóknin í ljós að sjúklingar sem voru slembiraðaðir til að hætta meðferð með ADT, sem náðu testósteróngildum yfir vönunarbilinu, höfðu ekki verri horfur en hliðstæða þeirra.

Aftur á móti sást ómarktæk lifunaraukning um 4 mánuði í þessum undirhópi, samkvæmt niðurstöðum safngreiningar Claps o.fl. [10]. Niðurstöður PON-PC rannsóknarinnar sýna að flestir CRPC sjúklingar gangast ekki undir algjöra endurheimt testósteróns þegar ADT er hætt eingöngu, sem bendir til þess að þörf sé á testósterónuppbótarmeðferð [16].

Reyndar voru virkni og öryggi testósterónuppbótar í CRPC stillingum rannsökuð í rannsóknum sem rannsaka svokallaða geðhvarfasýki andrógenmeðferð (BAT). BAT er lækningaaðferð sem byggir á reglubundinni gjöf testósteróns til inndælingar ásamt ADT [17]. Önnur oflífeðlisfræðileg hormónastyrkur og nær-vansandi hormónastyrkur, sem myndast, hefur áhrif gegn fjölgun með skertri stjórnun á AR tjáningu til að bregðast við hormónasveiflum og í kjölfarið truflun á DNA-endurleyfisbundinni endurheimtingu sem krafist er fyrir frumuskiptingu [18].

BAT, sem ein æxlishemjandi meðferð, sýndi klínískt marktæka virkni bæði hvað varðar PSA svörun og sjúkdómsstjórnun í fjórum einshandar fasa I/II rannsóknum sem tóku þátt í formeðhöndluðum CRPC sjúklingum [19]. Fyrsta slembiraðaða klíníska rannsóknin með BAT (TRANSFORMER), nýlega gefin út af Denmeade o.fl., bar saman BAT við enzalutamid hjá CRPC sjúklingum sem þróast á abiraterone og sýndi svipaðar virkni niðurstöður fyrir tvær andstæðar meðferðaraðferðir [20].

Athyglisvert er að heilsutengd lífsgæði (HRQoL) og sjúklingatilkynnt útkoma (PRO) studdi verulega BAT samanborið við enzalutamid, sem gefur til kynna hugsanlegan klínískan ávinning af endurheimt testósteróns hvað varðar þreytu, kynferðislega truflun og að lokum önnur efnaskipti sem tengjast blóðsykursfalli. eiturverkanir [21–23]. Þessar upplýsingar eru í samræmi við áður nefndar fasa I/II rannsóknir og sýna greinilega að hægt er að gefa testósterón á öruggan hátt til CRPC sjúklinga, með möguleika á að ná sjúkdómssvörun og stöðugum framförum á HRQoL.

Aftur að PON-PC rannsókninni kom annað viðeigandi fyrirbæri fram hjá sjúklingum sem fengu hormónaendurreisn: 4 rannsóknaraðilum, þar sem styrkur testósteróns í sermi náði eðlilegum gildum við brotthvarf gulbúsörvandi hormónalosandi hormónaörva (LHRHa), var lýst til að ná varanlegri sjúkdómsstjórn með ADT hafin aftur sem eina virka efnið í frekari meðferðarlínu [24].

Í smáatriðum sýndu þrír af hverjum fjórum sjúklingum 50 prósenta PSA lækkun og í einu tilviki var greint frá geislafræðilegri svörun. Tímalengd sjúkdómsstjórnunar fyrir endurupptöku LHRH-A í þessari litlu röð var 4, 9, 14 og 28 mánuðir, í sömu röð. Þessi upprunalega, þó ósanngjarna, athugun bendir til þess að endurheimt testósteróns gæti endurheimt næmi fyrir fyrri meðferðum sem miða að AR.

Þrjár af fyrrnefndum rannsóknum, sem ekki var slembiraðað, greindu frá verkunarniðurstöðum enzalutamíðs og abirateróns á ný við versnun í BAT og sáu PSA svörun á bilinu 16 til 88 prósent og PFS á bilinu 4 til 6 mánuðir [19]. Ennfremur, í TRANSFORMER rannsókninni, fóru um 40 prósent sjúklinga sem slembiraðað var í BAT á móti enzalutamidi yfir í aðra meðferð þegar versnaði, sem gerir könnunarsamanburð á milli tveggja mismunandi raðanna.

Athyglisvert er að sjúklingar sem fengu meðferðarröð BAT á eftir enzalutamidi höfðu marktækt lengri uppsafnaðan PFS en gagnstæða röð (28,2 á móti 19,6 mánuðum). Alhliða listi yfir útgefin gögn þar sem greint er frá virkni ADT/NGHA endurheimtunar eftir endurheimt testósteróns er sýndur í töflu 1. Áframhaldandi rannsóknir eru að prófa tengsl BAT og krabbameinslyfjameðferðar (carboplatin, NCT03522064), ónæmismeðferðar (nivolumab, NCT03554317) og PARP-hemlar. (olaparib, NCT03516812).

Líffræðileg rök samsettrar meðferðar eru byggð á þeirri viðurkenningu að hratt sveiflukennd testósterónmagn getur valdið DNA brotum og erfðafræðilegum óstöðugleika, ástandi sem hægt er að nýta með meðferðum sem miða að DNA eða nýmótefnavaka [25]. Bráðabirgðaniðurstöður úr BAT plús nivolumab/olaparib stiga II rannsóknum hafa nýlega verið kynntar, með hvetjandi PSA50 hlutfalli upp á 40-47 prósent í sambærilegum CRPC formeðhöndluðum sjúklingahópum [26, 27].

Athygli vekur að í olaparib samsetningunni voru PSA svörun og hlutlæg svörun óháð stökkbreytingarstöðu DNA skemmda gena, sem bendir til samverkandi virkni BAT með PARP hömlun. Þessar upplýsingar eiga skilið að vera staðfestar innan slembiraðaðra III. stigs rannsókna sem miða að því að finna ákjósanlega stillingu (fyrstu vs frekari meðferðarlínur), áætlun (tímabundin vs samfelld) og hugsanlegt fylgilyf fyrir gjöf testósteróns hjá CRPC sjúklingum.

Að lokum benda vísbendingar til þess að testósterón í sermi hafi jákvætt forspárhlutverk í CRPC, svo ADT viðhald hjá CRPC sjúklingum sem fá samhliða AR-óháða meðferð er vafasamt. Reyndar, athugun á árangursríkri enduráskorun með hormónalyfjum eftir tímabundna endurheimt testósterónmagns segir að hægt sé að auka virkni AR-miðaðra meðferða í CRPC umhverfi, með viðeigandi afleiðingum fyrir klíníska framkvæmd þar sem þessi lyf eru nú notuð í snemmbúin stjórnun hormónaviðkvæmra sjúkdóma.

Til að ná hröðum bata testósteróns hjá CRPC sjúklingum er ekki nóg að hætta meðferð með ADT eitt sér og þarf að skipta um hormóna. Testósterón getur haft jákvæð áhrif á lífsgæði sjúklingsins, sem er lykill klínískur endapunktur í seint CRPC. Hvort testósterónuppbót, í tengslum við virka æxlishemjandi meðferð fyrir sjúklinga með CRPC, ætti að gefa stöðugt til að ná stöðugu testósterónmagni innan eðlilegra marka eða fylgja BAT áætluninni er spurning um framtíðarrannsóknir.

Virkni Cistanche eykur testósterón áhrif

Cistanche hefur reynst auka testósterónmagn á nokkra vegu. Í fyrsta lagi inniheldur það efnasambönd þekkt sem echinacoside og acteoside, sem hefur verið sýnt fram á að auka framleiðslu gulbúsörvandi hormóns (LH) í heiladingli. LH örvar Leydig frumur í eistum til að framleiða testósterón. Cistanche inniheldur einnig fjölsykrur og fenýletanóíð glýkósíð, sem sýnt hefur verið fram á að hafa andoxunar- og bólgueyðandi eiginleika. Þetta getur hjálpað til við að draga úr oxunarálagi og bólgu í eistum, sem getur skert framleiðslu testósteróns. Auk þess hefur Cistanche reynst auka tjáningu gena sem taka þátt í myndun testósteróns og draga úr virkni ensíma sem brjóta niður testósterón, eins og {{1} }alfa-redúktasi. Á heildina litið er samsetning þessara aðferða talin stuðla að testósterónhvetjandi áhrifum Cistanche.

Heimildir

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Ónæmi gegn hormónameðferð við krabbameini í blöðruhálskirtli. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino, o.fl. Klínískar niðurstöður úr vönunarþolnum blöðruhálskirtilskrabbameinsmeðferðum sem gefin eru sem þriðja eða fjórða lína eftir að dócetaxel og annarri annarri meðferð hefur mistekist: Niðurstöður ítalskrar fjölsetra rannsókn. Eur. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg o.fl. Cabazitaxel á móti Abiraterone eða Enzalutamide við krabbameini í blöðruhálskirtli með meinvörpum. N. Engl. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers o.fl. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG Leiðbeiningar um krabbamein í blöðruhálskirtli. Part II-2020 Uppfærsla: Meðferð við köstum og krabbameini í blöðruhálskirtli með meinvörpum. Eur. Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Mikilvægi áframhaldandi bælingar eistna í hormónaþolnu krabbameini í blöðruhálskirtli. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall, o.fl. Áhrif áframhaldandi andrógenskortsmeðferðar og annarra forspárþátta á svörun og lifun í II. stigs lyfjameðferðarrannsóknum fyrir hormónaþolið krabbamein í blöðruhálskirtli: skýrsla Southwest Oncology Group. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn o.fl. Hlutverk andrógenskortsmeðferðar hjá sjúklingum með geldunarþolið krabbamein í blöðruhálskirtli, sem fá krabbameinslyfjameðferð sem byggir á dócetaxeli. Am. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo o.fl. Klínískar niðurstöður samfelldrar viðbótarmeðferðar með andrógensviptingum meðan á dócetaxeli krabbameinslyfjameðferð stendur fyrir sjúklinga með geldunarþolið krabbamein í blöðruhálskirtli. J. Urol. Oncol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha o.fl. Verkun andrógensviptarmeðferðar hjá sjúklingum með vönunarþolið blöðruhálskirtilskrabbamein með meinvörpum sem fá krabbameinslyfjameðferð sem byggir á dócetaxeli. Heimur J. Men. Lækna. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo, o.fl. Testósterónmagn og horfur á krabbameini í blöðruhálskirtli: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Clin. Genitúrín. Krabbamein 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta o.fl. Viðhald á móti stöðvun andrógenskortsmeðferðar meðan á samfelldri eða hléum gjöf dócetaxels stendur hjá sjúklingum með vönunarþolna krabbamein í blöðruhálskirtli: Fjölsetra, slembiröðuð III. stigs rannsókn á vegum Piemonte Oncology Network. Eur. J. Cancer 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati, o.fl. Tengsl milli tímabila við testósterón og blöðruhálskirtilssértæka mótefnavaka hækkar á fyrsta tímabili utan meðferðar með hléum andrógenskorti eru forspár fyrir vönunarþol hjá körlum með blöðruhálskirtilskrabbamein án meinvarpa. Clin. Genitúrín. Krabbamein 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo o.fl. Undirklínísk karlkyns hypogonadism. Besta. Æfðu þig. Res Clin. Endocrinol. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Late-onset hypogonadism er krefjandi verkefni fyrir andrology sviði. Andrology 8(6), 1504–1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann o.fl. Ráðleggingar um greiningu, meðferð og eftirlit með testósterónskorti hjá körlum. Aldraðir karlkyns 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi o.fl. Testósterónmeðferð til að líkja eftir hormónalífeðlisfræði í andrógenuppbótarmeðferð. Hægt er að skoða testósteróngel og önnur efnablöndur. Sérfræðingur álit. Biol. Þr. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen o.fl. Aðlagandi sjálfstýring andrógenviðtaka gefur tilefni til að breyta hugmyndafræði fyrir geðhvarfasjúklingameðferð (BAT) fyrir geldingarþolna menn. Krabbamein í blöðruhálskirtli Blöðruhálskirtli 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, tvískauta andrógenmeðferð: rökin fyrir hröðum hringrásum á oflífeðlisfræðilegum andrógeni / brottnám hjá körlum með geldingarþolna. Krabbamein í blöðruhálskirtli Blöðruhálskirtli 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi o.fl. Verkun og öryggi geðhvarfameðferðar með andrógeni í mCRPC eftir versnun á abiraterone eða enzalutamide: Kerfisbundin endurskoðun. Urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal,, o.fl. TRANSFORMER: Slembiraðað II. stigs rannsókn sem bar saman geðhvarfameðferð með andrógeni samanborið við enzalutamid hjá einkennalausum körlum með geldunarþolið krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco o.fl. Áhrif testósteróns á líkamssamsetningu, beinefnaskipti og blóðfitusnið í sermi hjá miðaldra körlum: meta-greining. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli o.fl. Áhrif testósteróns á kynlíf hjá körlum: niðurstöður safngreiningar. Clin.

Endocrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza o.fl. Andrógen, hjarta- og æðasjúkdómar, og beinþynning. J. Endocrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca o.fl. Fráhvarf frá dócetaxeli ásamt andrógensviptum getur endurheimt næmi fyrir gulbúsörvandi hormónalosandi hormóna hliðstæðum meðferð hjá sjúklingum með blöðruhálskirtilskrabbamein sem eru ónæmir fyrir geldingu. Innkirtla 54(3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Rökstuðningur fyrir geðhvarfameðferð með andrógeni (BAT) við krabbameini í blöðruhálskirtli með meinvörpum. Frumuhringur 16(18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal, o.fl. COMBATCRPC: samhliða gjöf geðhvörfs andrógenmeðferðar (BAT) og nivolumabs hjá körlum með krabbamein í blöðruhálskirtli sem er ónæmt fyrir vönun með meinvörpum. Veggspjald kynnt á sýndarársfundi American Society of Clinical Oncology 2021, 4.–8. júní 2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, o.fl. Bipolar androgen therapy (BAT) ásamt olaparib hjá körlum með blöðruhálskirtilskrabbamein sem er ónæmt fyrir meinvörpum (mCRPC). Veggspjald kynnt á ársfundi European Society of Medical Oncology 2021, París, 16.–21. september 2021