Sjálfsáfall og hvatvefsáfall í taugahrörnunarsjúkdómum: Áhersla á meðferðarúrræði Part 2

3.1.2. Mitophagy í AD

Uppsöfnun skemmdra hvatbera er einkenni AD. Hvatberabilun og tengd líforkuskortur og oxunarálag stuðla að samsöfnun og offosfórun tau [154,155], sem aftur á móti eru miðlarar hvatbera galla [156].

Hvatberar eru taldir vera orkuverksmiðjurnar innan frumna og skemmdir hvatberar geta valdið ýmsum heilsufarsvandamálum, þar á meðal minnistapi. En það eru líka jákvæðar hliðar. Svo lengi sem við tökum réttar ráðstafanir getum við í raun bætt ástand hvatbera og bætt minni okkar.

Meginhlutverk hvatbera er að framleiða orku sem getur mætt hinum ýmsu þörfum frumna. En í sumum tilfellum geta hvatberar skemmst, sem leiðir til minni orkuframleiðslu, sem getur leitt til heilsufarsvandamála eins og minnistaps. Að auki geta hvatberar einnig valdið bólgu, sem hefur frekari áhrif á líkamlega heilsu.

Hins vegar, í tengslum við þróun nútíma læknisfræði, getum við notað nokkrar aðferðir til að hjálpa hvatberum að endurheimta heilsu sína. Til dæmis getur þolþjálfun, hollt mataræði og líkamsrækt stuðlað að heilbrigði hvatbera og þar með bætt minni okkar. Að auki hafa sum náttúruleg matvæli eins og náttúrulegar jurtir og hnetur einnig góð viðgerðar- og verndaráhrif á hvatbera til að viðhalda eðlilegu ástandi líkamans.

Í stuttu máli, þó að skemmdir á hvatberum geti valdið heilsufarsvandamálum, ættum við að halda áfram að kanna virkan ýmsar leiðir til að leita leiða til að bæta heilsu hvatbera okkar til að viðhalda líkamlegri heilsu og greind betur. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega því Cistanche er hefðbundið kínverskt lækningaefni með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Áhrif Cistanche koma frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á ýmsan hátt.

Smelltu á Vita skammtímaminni hvernig á að bæta

Samkvæmt því voru A peptíð ekki eitruð fyrir frumur án starfrænna hvatbera (hvatbera DNA-tæmdar frumur) [157]. Útsetning frumtaugafrumna í heilaberki fyrir A 1-42 peptíðum veldur opnun hvatberahimnubreytingarhola [156].

Þar að auki veldur samhliða útsetning á taugafrumum í heilaberki með A og NMDA miðlaðri virkjun NMDAR enn frekar hvatbera afskautun og aukinni kalsíumsöfnun í hvatberum [158]. Að auki sýndu taugamótunarstöðvar sem voru útsettar fyrir A sameindum truflun á starfsemi hvatbera, hærra stig oxunarálags og skert glútamat og glúkósaflutning [159].

Ennfremur sýndu sýni úr heilavef tau stökkbreyttra músa hvatbera öndunargalla og meiri framleiðslu á ROS [160]. Uppsöfnun á N-enda tau broti var tengd minni hvatbera cýtókróm c oxidasavirkni í AD heila manna [161].

Þar að auki, eyðing á ATP af völdum hvatbera galla virkjar AMPK og þar af leiðandi autophagy [162], sem tengir starfsemi hvatbera við sjálfsátsstjórnun.

Úthreinsun óheilbrigðra hvatbera með hvatbera er í hættu í AD þó að verkunarháttur sé ekki að fullu einkenndur. Fyrri rannsóknir sem notaðar voru eftir mortemhippocampal vefi frá AD sjúklingum og AD iPSC afleiddum taugafrumum sýndu lægra magn af hvatvefstengdum próteinum, lægra magn af PINK1 og BNIP3L/NIX og óvirkjun á hvatvefs upphafspróteinum, svo sem fosfó-ULK1 [163].

Skerðingunni í hvatvef var einnig lýst í APP og tau-oftjáningarlíkönum [164]. Hlutverk gallaðrar hvatvefs í AD meinmyndun var enn frekar stutt af endurbótum á minni í APP/PS1 músalíkönum eftir leiðréttingu á taugakvilla [163]. Rannsóknir með AD líkönum sýndu tau innsetningu í hvatberahimnu sem afléttir Parkkin-miðluðum hvatvef [165].

Þar að auki, oftjáning á Parkin-endurheimtum mitophagyin A-meðhöndluðum frumum og bættri starfsemi hvatbera [166]. Þrátt fyrir aukna flutning á Parkin til hvatbera sýnir nærvera ómeltaðra hvatbera inni í lýsósómum skort á leysisvirkni í AD á fyrstu stigum [167].

Magn próteina sem taka þátt í klofnun hvatbera, skref sem er nauðsynlegt til að einangra skemmda hvatbera áður en það gleypist af sjálfsát, er hækkað í AD-heila [168].

Stöðugt sást breytt formgerð hvatbera í átt að sundrungu í AD, sem versnar þegar magn A og p-tau eykst og þessi prótein hafa samskipti við Drp1 klofningstengt prótein [169].

Skerðing á hreyfingu á framhlið stuðlar að truflun á starfsemi hvatbera sem birtist í taugafrumum frá erfðabreyttum AD módelum [170]. Gölluð framhliðarhreyfing hindrar samruna gamalla hvatbera við nýmyndaða frumulíffæri í sóma og hindrar þannig samrunamiðlaða viðgerð þeirra. Að auki dregur gölluð afturábakshreyfing sem lýst er í AD [129] úr brottnámi gallaðra hvatbera í sóma með sjálfsát.

Lækkað magn SIRT1 sem lýst er í AD skerðir einnig virkjun sjálfsátapróteina, stöðugleika PINK1 inmitochondria og stjórnun hvatvefsviðtaka Nix/BNIP3L og LC3 [171].

Þar að auki minnkar SIRT3-gildi hvatbera í AD, sem leiðir til lægri FOXO3-miðlaðrar virkjunar á p62 [172]. Tilkynnt var um minnkuð innanfrumumagn NAD+ í AD [173] og skerðing á NAD+ stigum gæti einnig dregið úr virkni sirtuins.

Þannig getur minnkað magn og virkni SIRTs haft áhrif á hvatvef, sem leiðir til uppsöfnunar skemmdra hvatbera í AD.

3.2. Parkinsonsveiki

PD er taugahrörnunarsjúkdómur sem stafar af hrörnunartapi á dópamínvirkum taugafrumum í substantia nigra pars compacta (SNpc), sem leiðir til dópamínskorts [174].

Stöðugleiki óstöðugleiki, hægfara hreyfigeta og gangtegundir eru dæmigerð einkenni sjúkdómsins, oft í fylgd með lágþrýstingi og áberandi fylgikvillum í meltingarvegi í formi magabólgu og hægðatregðu [175].

Vefjameinafræðileg einkenni PD er tilvist fibrillar aggregates sem vísað er til sem Lewy bodies (LBs), þar sem -synuclein(aSyn) er aðalþáttur [176]. aSyn er innbyggt óbrotið prótein með margar aðgerðir í taugafrumum og taugaboðum [177].

Hins vegar benda sumar rannsóknir til þess að skortur á villigerð (WT) aSyn eigi ekki við um grunntaugastarfsemi [178], sem bendir til þess að tap á virkni aSyn valdi ekki PD. Þrátt fyrir mikla umræðu eru aSyn fáliður eitraðar fyrir taugafrumur [179].

3.2.1. Autophagy í PD

Sjálfsát var fyrst tengt PD þegar Anglade og félagar komust að því að dauði dópamínvirkra taugafrumna í SNpc í heila PD sjúklinga eftir slátrun tengdist sjálfsátslosun [180].

Einliða aSyn er skammlíft prótein og þannig er lífeðlisfræðilegu magni þess viðhaldið aðallega af ubiquitin-próteasómkerfinu (UPS) [181]. Hins vegar, ef um er að ræða ofhleðslu aSyn innanfrumu, verður úthreinsun nativeaSyn af UPS ábótavant, þannig að brotthvarf aSyn einliða færist yfir í sjálfsáfalla-lysosomal feril (ALP) [182].

Athyglisvert er að rannsókn með músum sem sprautaðar voru með aSyn adenóveiru úr mönnum í substantia nigra sýndi fram á að mörg sjálfsátaprótein eru stýrð í upphafsfasa sjúkdómsins, sem bendir til aukins sjálfsáfalls á þessu stigi [183]. Hins vegar gefa rannsóknir eftir slátrun til kynna aukningu á magni LC3 II og lækkun á cathepsin D, sem bendir til skertrar virkni í ALPpathway [121].

Þar að auki sýna vefjafræðilegar niðurstöður að LC3 II er oft staðbundið innan aSyn innifalinna [184], sem felur ekki aðeins í sér gallað sjálfsáfallsferli heldur einnig að stórsjálfvirkni er ábyrg fyrir úthreinsun aSyn safnefna [185].

CMA er mjög skert í PD, þar sem minni tjáning LAMP2a og Hsc70 sést í heila PD sjúklinga eftir slátrun [121,186]. Athyglisvert er að hinar LAMP2a-jákvæðu blöðrurnar sem eftir voru voru sambyggðar með an. Þessar athuganir eru í samræmi við þá staðreynd að aSyn ber KFERQ-líkt pentapeptíð, 95VKKDQ99, með sterka sérhæfingu fyrir ljósablöðrur [187,188].

Í aSyn fáliðum er þetta pentapeptíð enn fáanlegt og gerir efnasamböndum kleift að bindast við lysosomal viðtaka, sem hindrar innflutning á aSyn í lysosome, sem skýrir að hluta til gallana sem sést í CMA taugafrumna í PD [185]. Frekari rannsóknir hafa sýnt fram á að breytingar á aSyn eftir þýðingu hindra einnig CMA leiðina og stuðla að heildar frumu eiturverkunum [189].

Reyndar virðist sértæk hömlun á CMA, sem næst með niðurstýringu LAMP2a, vera ábyrg fyrir auknu magni innfæddra aSyn í taugafrumum í heilaberki rotta [190]. Að auki leiðir minnkun á LAMP2a tjáningu í nigrostriatal hringrás rotta til dauða dópamínvirkra frumna, samfara aukningu á aSyn próteinmagni og aukningu á LC3 tjáningu [191].

Þess vegna virðist CMA vera ákaflega viðeigandi leið fyrir niðurbrot WT aSyn. Glúkócerebrósíðasi (GBA) er leysiprótein sem ber ábyrgð á klofningu glúkócerebrósíðs og glúkósýlsfíngósíns í holrými þessara blöðru.

Skortur á GBA leiðir til uppsöfnunar hvarfefnis í lýsósóminu, með skaðlegum áhrifum á endolysosomalpathway. Athyglisvert er að arfblendnar stökkbreytingar í GBA staðlinum eru taldar stór áhættuþáttur fyrir þróun PD [192]. Arfhreinir GBA stökkbreyttir einstaklingar þróa Gaucher-sjúkdóm sem leiðir af honum að stór hluti þróar parkinsonsveiki [193].

Tengsl milli GBA og aSyn meinafræði fundust hjá sjúklingum með Lewy Body sjúkdóma, litróf sjúkdóma með annars konar parkinsonsveiki. Hjá þessum sjúklingum var tilvist aSyn innifalinna í mikilli fylgni við tilvist stökkbreytts GBA í SNpc heila eftir slátrun [194].

Merkilegt nokk, í dópamínvirkum taugafrumum fengnum úr iPSC arfblendinna GBA PD sjúklinga, sem sýndu minnkaða virkni GBA, fannst aukning á fjölda og stækkun lýsósóma [195], ásamt auknu magni aSyn fáliða í PD-afleiddum taugafrumum, samanborið við stjórnfrumur. .

Þar að auki leiddi GBA-knúningur í rottum til uppsöfnunar á oligomeric aSyn, á undan sér truflun á sjálfsskaðaferlinu. Beclin-1 gæti miðlað áhrifum GBA þar sem virkni þess minnkar við minnkun á GBA virkni, með samhliða lækkun á LC3 II [196].

Leucínríkur endurtekinn kínasi 2 (LRRK2) er tengdur við tegund af sjálfsfrumna ríkjandi form PD, sem er einnig stór áhættuþáttur fyrir sjálfvakinn PD. Burtséð frá mörgum frumuaðgerðum hefur LRRK2 áberandi hlutverk í sjálfsát og tekur þátt í nokkrum mismunandi stigum ferlisins [197].

Rannsókn sem notaði aldursháð LRRK2 innkeyrslu músarlíkan sýndi að miðheilataugafrumur voru með hærri fjölda LAMP2a-jákvæðra blaðla samanborið við WTmice [197], sem bendir til uppsöfnunar ljósósóma. Þessi aukning tengdist lakari CMA skilvirkni þar sem úthreinsun lysosomal-sértækra hvarfefna með KFERQ mótífi var lægri á LRRK2 innkeyrslu miðheilafrumum.

Þetta er í samræmi við vísbendingar sem sýna fram á að LRRK2 stjórnar virkni undirmengis Rab GTPasa, sem bera ábyrgð á himnuvirkjun, blöðrusamsetningu og flutningi [198,199].G2019S er algengasta stökkbreytingin í LRRK2-tengdri PD, og stökkbreytt LRRK2 er talið stöðva sjálfsátsferlið.

Til dæmis, aðgreindar SH-SY5Y taugafrumur sem tjáðu þetta stökkbreytta form af LRRK2 sýndu miklu minni taugafrumur og afbrigðilega uppsöfnun LC3 blöðru [200]. Þar að auki, hjá músum sem báru stökkbreytt G2019S LRRK2, var aukning á snemmbúnum og síðbúnum sjálfsátsblöðrum, með skaðlegum áhrifum á fjölda taugafrumna sem bera týrósínhýdroxýlasa (TH) og á heilaberki taugafrumugerð [201].

Þessar athuganir geta verið staðfestar af þeirri staðreynd að LRRK2 virkni er talin hafa áhrif á stórsjálfvirkni í gegnum Beclin-1 í mTOR-óháðum ferli [202]. Þar sem meiri tjáning innfæddra aSyn er talin áhættuþáttur fyrir þróun sjálfvakinnar PD [203 ], stórsjálfræði gegnir mikilvægu hlutverki við að viðhalda hvers kyns frumugnægð.

Athyglisvert er að niðurstöður sýna fram á að tjáning stökkbreyttra forma aSyn eða oftjáning WT aSyn hindrar sjálfsát [204], sem veitir lykilhlutverki í þessu ferli í framvindu sjúkdóms. Til að staðfesta þessar athuganir komust Vogiatzi og félagar að því að WT aSyn jókst 1.5- í 3.8-falt í PC12 frumum eftir gjöf á 3-methyladenine (3-MA), a stórsjálfvirka hemill [190].

Að auki veldur þessi sáning á aSyn fibrils tilefni til niðurbrotsþolinna aSyn innfellinga, með neikvæðri útkomu í stórsjálfvirkni. Frumur sem hýsa aSyn samsöfnun sýna sjálfsátsuppbyggingu [205], sem hægt er að skýra með því að aSyn innifalið stuðlar að misstaðsetningu mATG9, próteins sem auðveldar verslun með himnu til átfræðamyndunar [204].

Nýlega kom fram að A30P aSyn tjáning í miðheila dópamínvirkum taugafrumum frumræktun stöðva sjálfsáfallsflæðið, sem sést við minnkun inautophagosome-tengt LC3 próteins með samhliða aukningu á SQSTM1/p62 stigum [206].

Ennfremur, í einkjarnafrumum í útlægum blóði úr PD sjúklingum, reyndust sjálfsátaprótein eins og ULK1 og Beclin1 vera óregluleg, í tengslum við uppsöfnun [207]. Sjálfendurnýjandi eðli sjálfsáts er nauðsynlegt fyrir PD meinalífeðlisfræði, og vanhæfni til að endurvinna misbrotin eða samanlögð prótein hefur mikil áhrif á taugafrumur [61].

Þess vegna benda rannsóknir til þess að skert sjálfsát gæti verið orsök þátturinn í PD meingerð. Til dæmis, sértæk brottnám á ATG7, sem er nauðsynleg fyrir sjálfsátslengingu í dópamínvirkum taugafrumum frá öldruðum músum, veldur einkennandi PD eiginleika, svo sem hreyfiveikleika, tap á TH-jákvæðum taugafrumum og aSyn útfellingu [208].

Þar að auki leiðir ATG7 eyðing til nærveru p62-sem innihalda aSyn innifalið í SNpc dópamínvirkum taugafrumum og öflugri aukningu á fjölubiquitinated hvarfefnum [209]. Þrátt fyrir að gallarnir í sjálfsáfalli séu þvert á PD módel, þarf að rannsaka tengsl orsakasamhengisins nánar.

3.2.2. Mitophagy í PD

Hvatberar gegna lykilhlutverki í meingerð PD [210]. Hvatberabilun, þ.mt minnkuð flókin I virkni, vel lýst í heila eftir slátrun sjúklinga með sjálfvakinn PD [211,212], ásamt auknu oxunarálagi í nigrostriatal taugafrumum [213] og minni getu hvatbera til að jafna Ca2+ [214] , eru vel þekktir eiginleikar PD taugahrörnunarferlis, sem undirstrikar mikilvægi þess að hreinsa skemmda hvatbera í sjúkum taugafrumum. aSyn óligómerum hefur verið lýst til að valda skaða á hvatberum.

Reyndar eru bæði WT og stökkbreytt aSyn flutt inn í hvatberana í frumulínum [215], ræktuðum dópamínvirkum taugafrumum og heila PD sjúklinga [216]. Hins vegar hefur A53T aSyn hraðari uppsöfnunarhraða í hvatberunum, sem skerðir virkni flókins I og veldur aukinni ROS framleiðslu [217]. Ennfremur sýndi rannsókn með dópamínvirkum taugafrumumræktun að aSyn sameindir sem halda pSer129 aSyn bindast helst við hvatbera frekar en WT aSyn, sem leiðir til skertrar oxunar fosfórunar [218].

Reyndar örvar stökkbreytt aSyn sundrun hvatbera og stuðlar að nærveru hjartalínpíns á yfirborði hvatbera [219]. Cardiolipin er hættumerki sem hvatberar kalla fram sem tengjast LC3 til að hefja hvatbera [220].

Merkilegt nokk getur aSyn tengst cardiolipin, þannig keppt við LC3 og stöðvað hvatbera [219]. Kraftmikið samspil Parkin og PINK1 gerir kleift að bera kennsl á skemmda hvatbera rétt.

Það er sláandi að stökkbreytingar í Parkin og PINK1 genum eru ábyrgar fyrir snemmbúnum sjálfsofnum víkjandi formum PD [221]. Meinafræðilegar vísbendingar fundust í heila þessara PD sjúklinga, svo sem fækkun taugafrumna í SNpc og fibrillary gliosis [222]. Í PD stjórnar Parkin virkni Drp1 virknina til að stuðla að hvatberaklofnun og lækkar virkni Mfn1/2 til að koma í veg fyrir samruna, sem leiðir til smærri hvatbera sem auðveldara er að gleypa í phagophores [223].

Athyglisvert er að stökkbrigði af Parkin ná ekki að staðsetja sig innan hvatberanna eftir afskautandi móðgun, sem leiðir til hömlunar á hvatbera [224]. Ennfremur hindra prótein sem eru staðsett á OMM sem stjórna vöðvafrumnafæðum atburðum, eins og Bcl-XL og Mcl -1, nýliðun Parkins í hvatbera, hindra hvatbera [225].

Að auki minnka p62-jákvæðir hvatberar sem eru hætt við sértæku niðurbroti í frumum sem tjá stökkbreytt Parkin [226], sem gæti gerst vegna parkínbindingar í óleysanlegar einingar [227]. Erfðabreyttar mýs með absentParkin sýna aukningu á pSer129 aSyn en ekki á aSyn heildarmagni [228]. Slík brottnám getur valdið vægum nigrostriatal galla [229], í tengslum við breytta hvatberaformgerð [230].

Þessar niðurstöður má útskýra með getu Parkins til að móta fosfórýleringarástand aSyn við Ser129 [231]. Sýnt var fram á að PINK1 stökkbreytt form sem tengist PD mistekst að ná nákvæmlega Parkin til hvatberanna, sem leiðir til vanvirkrar hvatvefs [232]. Að auki leiðir PINK1 brottnám til aukningar á fjölda sundraðra hvatbera [233], sem er algengur eiginleiki í dópamínvirkum taugafrumum PD sjúklings [234].

Þrátt fyrir að fjöldi dópamínvirkra taugafrumna haldist óbreyttur af PINK1 eyðingu, sýna striatal taugafrumur af PINK1-/- músum minni getu til að losa dópamín [235] og eru næmari fyrir utanaðkomandi streituvaldandi áhrifum eins og oxunarálagi [236].

Þessum athugunum fylgja lægri öndunartíðni hjá stökkbreyttum dýrum og minni virkni hvatberasamstæðu I [237], sem getur útskýrt framlag þessarar stökkbreytingar til PD. Það kemur á óvart að Parkin eða PINK1 eyðing ein og sér veldur ekki augljósri hrörnun í taugafrumum í nagdýrum, sem bendir til þess að önnur Parkin/PINK1-óháð hvatvefsferli gætu átt sér stað [228].

Mikilvægi truflunar á starfsemi hvatbera og þar með hvatbera er undirstrikuð af þeirri staðreynd að nokkur hvatberaeiturefni, þar á meðal 1-metýl-4-fenýl-1,2,3,6-tetrahýdrópýridín (MPTP) og rótenón, líkja oft eftir sameindaröskun í PD og eru notuð sem líkön fyrir sjálfvakinn PD [238]. Þessi eiturefni miða á hvatberana með því að hindra flókið I, eiginleiki sem venjulega sést í heila eftir slátrun PD sjúklinga [212].

MPTP framkallar parkinsonsveiki með því að stuðla að dópamínvirkri taugahrörnun og aSyn uppsöfnun [239]. MPTP er fitusækið efnasamband sem getur farið yfir blóð-heila þröskuldinn (BBB) ​​og í stjarnfrumum er því breytt í jónaform þess 1-metýl4-fenýlpýridínum (MPP+) [240]. Þetta virka form (MPP+) þjónar sem hásækni hvarfefni fyrir dópamínvirka flutningsaðila til að komast inn í taugafrumur [241], hindra hvatbera flókið I og dregur þar af leiðandi úr öndunarhraða [239], meðal annarra frumueyðandi áhrifa.

Reyndar, MPP+ meðferð í aðal rottum dópamínvirkum taugafrumum og SH-SY5Y frumum stuðlar að Drp 1-háðri sundrun hvatbera [242]. Að auki, í PC12 dópamínvirkum aðgreindum frumum, framkallaði MPP+-hvatberaskemmdir ásamt stórkostlegri lækkun á axonal flutningshraða, fylgt eftir af áberandi taugahrörnunarferli [243].

Sömuleiðis getur rótenón, annar sterkur flókinn I hemill, líkt eftir svipgerðareinkennum PD. Þegar það er sprautað í mús, örvar rótenón sértækan dauða dópamínvirkra taugafrumna ásamt útliti aSyn safnefna og hreyfitruflanir [244]. Að auki truflar rótenóngjöf sjálfsátflæðið, fordæmt af aukningu á LC3 og p62 og lækkuðu magni LAMP2a, sem stöðvar sértækt niðurbrot hvatbera [244].

Athyglisvert er að rótenón hefur alvarleg áhrif á örpíplunetið [245], dregur úr sjálfsátflæði í rottum [244] og breytir hreyfihraða hvatbera í taugafrumur aðgreindra SH-SY5Y frumna [246]. Þar sem kvefkvillar eru mjög háðir örpíplumháðum flutningi [247] er búist við að hvatfrumn verði skert eftir útsetningu fyrir rótenóni.

For more information:1950477648nn@gmail.com