Leitarorð

Transthyretin · Amyloidosis · Hjarta og nýrnaheilkenni · Exome raðgreining · TTR gen

Samkvæmt viðeigandi rannsóknum er Cistanche hefðbundin kínversk jurt sem hefur verið notuð um aldir til að meðhöndla ýmsa sjúkdóma. Það hefur verið vísindalega sannað að það býr yfirbólgueyðandi, gegn öldrun, ogandoxunarefnieignir. Rannsóknir hafa sýnt að cistanche er gagnlegt fyrir sjúklinga sem þjást af nýrnasjúkdómum. Virku innihaldsefni cistanche eru þekkt fyrir að draga úr bólgu,bætanýruvirkaogendurheimta skertar nýrnafrumur. Þannig getur samþætting cistanche í nýrnasjúkdómsmeðferðaráætlun veitt sjúklingum mikinn ávinning við að stjórna ástandi sínu.Cistanchehjálpar til við að draga úr próteinmigu, lækkar BUN og kreatínínmagn og dregur úr hættu á frekari nýrnaskemmdum. Að auki hjálpar cistanche einnig að draga úr kólesteróli og þríglýseríðgildum sem getur verið hættulegt sjúklingum sem þjást af nýrnasjúkdómum.

Smelltu á Cistanche Tubulosa fyrir nýrnasjúkdóm

Fyrir frekari upplýsingar:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

We have read with great interest the results of the article by Bleyer et al. [1] showing that a broad panel of genetic testing with 382 genes associated with kidney disease identified a monogenic cause in 21.1% (212/1007) of cases with chronic kidney disease (CKD). Positive results permitted to diagnose autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) (PKD1 [34.1%] and PKD2 [10.0%] genes), Alport syndrome (COL4A5 [10.9%], COL4A4 [6.4%], and COL4A3 [5.9%] genes), and transthyretin amyloidosis (ATTR) (TTR gene [4.1%]). Regarding the latter, all patients presented a variant c.424G>A (p.Val142Ile) í TTR geninu (áður þekkt sem Val122Ile; [rs76992529]) sem greint er frá í evrópskum þýði með tíðni 0.004432 prósent en í afrískum uppruna með tíðni 1,5 –3,5 prósent [2, 3], með skarpskyggni sem er ekki þegar alveg skilgreind. Athyglisvert er að nýleg rannsókn framkvæmdi heila exóm raðgreiningu, þar sem leitað var að einhæfum orsökum langvinnrar lungnateppu meðal hóps 114 fullorðinna með ættgenga lungnateppu en greindi ekki neina TTR stökkbreytingu, þó að 35,6 prósent sjúklinganna hafi greint frá því að ættu ekki evrópska uppruna [4].

ATTR stafar af almennri utanfrumuútfellingu transthyretin amyloid fibrils í mismunandi líffærum og getur verið arfgengt (hATTR), vegna stökkbreytinga í TTR geninu, eða villigerðar ATTR, vegna aldurstengdra TTR misfolding frávika. hATTR er algengasta form arfgengrar amyloidosis og einkennist af sjálfsfrumna ríkjandi sendingu með ólíkum klínískum framsetningum sem eru mismunandi eftir tilteknu TTR gen stökkbreytingunni. Á þessum tíma hefur meira en eitt hundrað orsakastökkbreytingum verið lýst sem sýna aðallega algenga tauga-, hjarta- eða blandaða svipgerð. Mismunandi klínískar svipgerðir eru meðal annars fjöltaugakvilli, takmarkandi hjartavöðvakvilli, tenossynovial þátttöku og sjaldnar, nýrna- og augnáhrif.

Nýrnaþátttaka í hATTR kemur mun sjaldnar fram og gæti tengst annað hvort hjarta- og nýrnaheilkenni eða beinni amyloid útfellingu og, eftir því hvort við lítum aðeins á beinan skaða eða hvort tveggja, getur verið á bilinu 4,3 prósent [5] til 37 prósent [ 6] sjúklinga með hATTR. Í fyrra tilvikinu (óbeinn verkunarháttur), eins og sést í öðrum tegundum hjarta- og nýrnaheilkennis eins og villigerð ATTR [7], einkennist nýrnaþátttaka almennt af stigi 2-3 langvinnri lungnateppu og engin eða væg próteinmigu.

Í öðru tilvikinu (beinn fyrirkomulag) koma nýrnaskaðar upp með öralbúmínmigu, sem þróast í átt að augljósri próteinmigu og síðar nýrnabilun [8], sem hjá þriðjungi sjúklinga þróast yfir í lokastigs nýrnasjúkdóm á um 10 árum [9]. Þessi nýrnasvipgerð tengdist um það bil 15 mismunandi TTR gen stökkbreytingum, þar af Val30Met er algengara [10]. Fyrir utan sjúkdóminn sem tengist Val30Met stökkbreytingunni, sem er sérstaklega algeng í Portúgal, er nýrnaþátttaka hATTR ekki vel einkennd og hefur verið illa rannsökuð.

Specifically, the c.424G>A (p.Val142Ile) afbrigði er nú viðurkennt sem algengasta orsök arfgengra amyloid hjartasjúkdóma um allan heim [2, 3, 11]. Þrátt fyrir að Val142Ile stökkbreytingunni hafi einnig verið lýst í tengslum við vefjasýni sannaða TTR amyloid útfellingu í nýrum [12], sýndu næstum allir sjúklingar með Val142Ile stökkbreytinguna einangraða hjartavöðvakvilla, sem er svipgerð sem er víða lýst í vísindaritum [2, 13, 14 ], sem bendir til hugsanlegs afleiddra nýrnaskaða sem tengist hjarta- og nýrnaheilkenni.

Okkur þætti vænt um ef Bleyer o.fl. gæti veitt viðeigandi gögn varðandi greiningu á TTR amyloid útfellingum úr nýrnasýnum sem tjáningu á beinu orsakasambandi milli TTR gena stökkbreytinga og CKD í hópi þeirra sjúklinga með hATTR vegna Val142Ile stökkbreytingarinnar ef slík gögn liggja fyrir.

Við könnuðum tíðni, eiginleika og dreifingu nýrnasvipgerðar hATTR í okkar landi með fjölsetra, afturskyggnri athugunarrannsókn sem tók þátt í þremur ítölskum tilvísunarstöðvum fyrir ATTR. Þessi könnun byggði á sérstökum spurningalista um nýrnaþátttöku hjá sjúklingum með hATTR, varðandi fjölda sjúklinga sem bera TTR stökkbreytingar, tegundir stökkbreytinga sem sést hafa, einkenni nýrnaskaða (24 klst. próteinútskilnaður í þvagi, albúmínmigu, nýrnastarfsemi, upphafsdagur sjúkdóms), hugsanlega truflandi fylgisjúkdóma og ef nýrnasýni var tekin. Þar sem vefjasýni um nýrna var ekki til, voru allir sjúklingar sem sýndu nýrnaskaða sem ekki má rekja til neins annars samhliða sjúkdóms (svo sem sykursýki, gauklabólgu eða hjarta- og nýrnaheilkenni án greinanlegrar próteinmigu) flokkaðir sem vafasöm/möguleg tilvik nýrnahATTR. Próteingreining á líffærasýnum og/eða erfðagreiningu sem byggir á fjöldarófsmælingu gerir amyloid gerð og nákvæma amyloidosis greiningu. Í rannsókn okkar voru allir sjúklingar með grun um hATTR amyloidosis [(1) fólk með einkenni sem auka möguleika á hATTR amyloidosis og/eða jákvæðri Tc-DPD skönnun; (2) fólk með vefjasýni staðfesta ATTR amyloidosis] gengust undir erfðafræðilega prófun með því að nota heild-exome raðgreiningu.

Við réðum alls 165 sjúklinga með einkenni sem höfðu áhrif á hATTR, með 34 mismunandi TTR gena stökkbreytingum (tafla 1). Í heildina sýndu 44 af 165 (27 prósent) sjúklingum langvinnan nýrnasjúkdóm skilgreindan sem eGFR<60 mL/min (calculated using the CKD-EPI creatinine formula) and/or the presence of a variable degree of proteinuria (albumin-to-creatinine ratio >300 mg/g, proteinuria ≥30 mg/dL, and/or >0,3 g/24 klst.). Meðal þeirra sýndu 18 (11 prósent) sjúklingar nýrnaskaða sem ekki má rekja til neins þekkts sjúkdóms og voru álitnir möguleg nýrnaþátttaka í kjölfar TTR stökkbreytingarinnar. Í einu tilviki sýndi vefjasýni um nýrna tilvist TTR amyloid útfellinga; þessi sjúklingur sýndi Val30Met stökkbreytingu og þróaði nýrnasjúkdóm við 43 ára aldur. Í hinum 4 tilfellunum greindi nýrnavefsýni mismunandi nýrnakvilla (sérstaklega himnunýrnakvilla í 2 tilfellum).

Við greindum hóp 10 af 165 sjúklingum með hATTR vegna Val142Ile stökkbreytingarinnar, með tiltækum upplýsingum um nýrnastarfsemi og próteinmigu. Allir sjúklingarnir sýndu evrópska ættir, seint byrjað hjartavöðvakvilla (tengd tennosynovial þátttöku í 5 og úttaugakvilla í einum), NYHA flokki Stærri en eða jafnt og 3 í 50 prósent tilvika, langa fyrri sögu um háþrýsting og að meðaltali 1,6 fyrri sjúkrahúsinnlagnir vegna vanhæfðrar hjartabilunar. Meðalaldur við greiningu var 75,1 ár, með kreatínín í sermi 1,14 mg/dL og eGFR 69,3 ml/mín./1,73 m2. Meðal þeirra sýndu 6 sjúklingar langvinnan nýrnasjúkdóm (skilgreint sem eGFR<60 mL/min and/or the presence of proteinuria), but only one patient had proteinuria unrelated to any other disease. 3 patients were affected by type 2 diabetes mellitus (only one with overt proteinuria), and 8 out of 10 patients were affected by cardiorenal syndrome type 1 or type 2, due to severe chronic heart failure or previous decompensated heart failure episodes. These data may support the hypothesis that only about 10% of hATTR patients experience direct renal involvement.

Tvær rannsóknir greindu frá 15 prósentum og 37 prósenta tíðni langvinnrar nýrnabilunar hjá sjúklingum með hATTR sem bera fjölbreyttar stökkbreytingar [15, 16] á meðan, í nýlegri rannsókn á frönskum hópi, þróuðu 24 af 79 (30,4 prósent) sjúklingum með hATTR með einkennum langvinnan nýrnasjúkdóm. [17]. Höfundarnir greindu frá því að ekki væru allar TTR stökkbreytingar jafnar hvað varðar nýrnaþátttöku og Val122Ile virtist sérstaklega í hættu á langvinnri nýrnastarfsemi (OR 57,2 [6,5-7,540]). Hins vegar eru gögn um skerta nýrnastarfsemi í hATTR breytileg í bókmenntum og þetta gæti skýrst af (1) mismunandi samþykktum skilgreiningum á langvinnri nýrnahettu, (2) misleitu algengi mismunandi stökkbreytinga, (3) skorti á rannsóknum sem byggjast á nýrnavefsýni og ( 4) hugsanlegt samlífandi hlutverk APOL1 genaafbrigða (sérstaklega í afrískum uppruna).

Gögnin okkar sýndu að nýrnaþátttaka í hATTR er sjaldgæf í okkar landi og undirliggjandi etiopathogenetic kerfi er hjarta- og nýrnaheilkenni án greinanlegrar próteinmigu hjá flestum hATTR sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Hins vegar geta gögn okkar (svipað og aðrar birtar rannsóknir) verið niðurstöður vangreiningar, annaðhvort vegna ókerfisbundinnar notkunar á nýrnavefsýni. Frekari skýring gæti verið möguleg önnur klínísk tjáning á TTR genaafbrigðum í okkar landi. Þó að vefjasýni um nýrna sé ekki krafist að jafnaði, gæti verið mælt með því þegar ábending er ákvörðuð fyrir tafamidis, patisiran eða inotersen meðferð hjá hATTR amyloidosis sjúklingum.

Yfirlýsing um siðareglur

Rannsóknin var samþykkt af siðanefnd sveitarfélaga (viðurkenningarnúmer rannsóknarinnar er 19212/oss) og er samkvæmt meginreglum Helsinki-yfirlýsingarinnar. Vegna afturskyggna eðlis þessarar rannsóknar var fallið frá upplýstu samþykki fyrir sjúklinga sem höfðu látist eða misstu í eftirfylgni. Að öðrum kosti veittu allir einstaklingar skriflegt upplýst samþykki sem samþykkt var af endurskoðunarnefnd stofnana

Yfirlýsing um hagsmunaárekstra

Höfundar hafa enga hagsmunaárekstra að lýsa yfir.

Fjármögnunarheimildir

Höfundar fengu engan fjárhagslegan stuðning við rannsóknir, höfundarstörf og/eða birtingu þessarar greinar.

Framlög höfunda

Marco Allinovi, Federico Perfetto og Franco Bergesio hönnuðu rannsóknina og greindu og túlkuðu gögnin. Marco Allinovi, Francesco Cappelli, Maria Grazia Chiappini, Marisa Santostefano, Alessia Argirò, Tullio Catalucci, Mattia Zampieri, Federico Perfetto og Franco Bergesio lögðu sitt af mörkum við gagnasöfnun og framkvæmdu rannsóknina. Marco Allinovi, Franco Bergesio, Alberto Parise og Federico Perfetto skrifuðu blaðið. Alberto Parise, Maria Grazia Chiappini og Marisa Santostefano skoðuðu handritið með gagnrýnum hætti. Allir höfundar lásu og samþykktu lokahandritið.

Yfirlýsing um framboð gagna

Öll gögn sem myndast eða greind í þessari rannsókn eru innifalin í þessari grein. Frekari fyrirspurnum má beina til samsvarandi höfundar.

Heimildir

1. Bleyer AJ, Westemeyer M, Xie J, Bloom MS, Brossart K, Eckel JJ, et al. Erfðafræðilegar orsakir langvinns nýrnasjúkdóms komu í ljós með næstu kynslóð nýrnagena. Am J Nephrol. 2022;53(4):297–306.

2. Chandrashekar P, Alhuneafat L, Mannello M, Al-Rashdan L, Kim MM, Dungu J, o.fl. Algengi og niðurstöður p.Val142Ile TTR amyloidosis hjartavöðvakvilla: kerfisbundin endurskoðun. Circ Genom Precis Med. 2021 október; 14(5):e003356.

3. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, o.fl. Transthyretin (ísóleucín 122) í afbrigðisröð við amyloidosis í hjarta hjá svörtum Bandaríkjamönnum. N Engl J Med. 1997;336:466–73.

4. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, o.fl. Greiningargildi exome raðgreiningar fyrir nýrnasjúkdóm. N Engl J Med. 2019;380: 142–51.

5. Ando Y, Nakamura M, Araki S. Transthyre tin-tengdur ættgengur amyloidotic fjöltaugakvilli. Arch Neurol. 2005;62:1057–62.

6. Beirão I, Lobato L, Costa PM, Fonseca I, Mendes P, Silva M, et al. Nýru og blóðleysi í ættgengum amyloidosis tegund I. Nýra Int. 2004 nóv;66(5):2004–9.

7. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P, et al. Senile systemic amyloidosis: klínísk einkenni við kynningu og niðurstöðu. J Am Heart Assoc. 2013 22. apríl;2(2):e000098.

8. Lobato L, Beirão I, Silva M, Bravo F, Silvestre F, Guimarães S, et al. Fjölskylda ATTR amyloidosis: öralbúmínmigu sem spá fyrir um einkennasjúkdóm og klínískan nýrnakvilla. Nephrol Dial ígræðsla. 2003 mars; 18(3):532–8.

9. Lobato L, Beirão I, Silva M, Fonseca I, Queirós J, Rocha G, et al. Nýrnasjúkdómur á lokastigi og skilun í arfgengri amyloidosis TTR V30M: kynning, lifun og forspárþættir. Amyloid. 2004;11:27–37.

10. Lobato L, Rocha A. Transthyretin amyloidosis og nýru. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1337–46.

11. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MÁ, Gracia Gutierrez A, Bueno Juana E, Menao Guillén S. Mat á algengi samsætuafbrigða í transtýretíngeninu með því að greina stórfelld raðgreiningargögn. Eur J Hum Genet. maí 2019;27(5):783–91.

12. Fenoglio R, Baldovino S, Barreca A, Bottasso E, Sciascia S, Sbaiz L, et al. Nýrnaþátttaka í amyloidosis transthyretin: tvöföld kynning á transthyretin amyloidosis útfellingu sjúkdóms. Nephron. 2022 18. mars;146(5):481–8.

13. Perfetto F, Frusconi S, Bergesio F, Grifoni E, Fabbri A, Giuliani C, et al. Val142Ile transthyretin hjarta amyloidosis: meira en afró-amerískt sjúkdómsvaldandi afbrigði. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2015; 5(2):26931.

14. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, o.fl. Transthyretin (ísóleucín 122) í afbrigðisröð við amyloidosis í hjarta hjá svörtum Bandaríkjamönnum. N Engl J Med. 1997 13. febrúar;336(7):466– 73.

15. Ferraro PM, D'Ambrosio V, Di Paolantonio A, Guglielmino V, Calabresi P, Sabatelli M, et al. Nýrnaþátttaka í arfgengri transtýretín amyloidosis: ítalsk reynsla af einni miðstöð. Heilavísindi. 2021;11(8):980.

16. Gertz MA, Kyle RA, Thibodeau SN. Fjölskyldu amyloidosis: rannsókn á 52 sjúklingum sem fæddir eru í Norður-Ameríku, skoðaðir á 30 árum. Mayo Clin Proc. 1992;67:428–40.

17. Solignac J, Delmont E, Fortanier E, Attarian S, Mancini J, Daniel L, o.fl. Nýrnaþátttaka í arfgengri transthyretin amyloidosis: hóprannsókn á 103 sjúklingum. Clin Kidney J. 2022;15:1747–54.

Fyrir frekari upplýsingar: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501