Samtvinnað og fínt jafnvægi: Formgerð endoplasmic reticulum, virkni, virkni og sjúkdómar hluti 3

2.2.4. MCSs: Lipid Exchange

Nýgerð lípíð verða að berast frá undirlénum lípíðmyndunar ER til lokaáfangastaðar þeirra. Hver himnubundin frumulíffæri hefur ákveðna lípíðsamsetningu [107] og því eru lípíðflutningskröfur sniðnar að hverju frumulíffæri.

Lipíð eru afar mikilvægur flokkur lífsameinda sem gegna mikilvægu hlutverki í öllum þáttum lífs okkar. Auk mikilvægs hlutverks þeirra í samsetningu frumuhimna eru lípíð einnig nátengd bættu minni.

Í fyrsta lagi eru lípíð einn af mikilvægum þáttum taugakerfisins. Heili okkar og taugakerfi þurfa mikið magn af lípíðum til að viðhalda eðlilegri líffræðilegri starfsemi. Fyrri rannsóknir hafa sýnt að fituinnihald er nátengt því að bæta vitræna hæfileika heilans, sérstaklega bættu minni.

Í öðru lagi gegna lípíð mikilvægu hlutverki í verndun og viðgerð heilafrumna. Mikill fjöldi rannsókna hefur sýnt að hjá öldruðum leiðir öldrun og skemmdir á heilafrumum oft til minnisskerðingar. Regluleg inntaka á fituríkri fæðu eða vítamínum getur hjálpað til við að vernda og gera við heilafrumur okkar og bæta þar með minni okkar.

Á heildina litið eru lípíð órjúfanlega tengd minni. Við ættum að neyta lípíðríkrar fæðu reglulega og viðhalda heilbrigðum matarvenjum og lífsstíl í daglegu lífi okkar til að viðhalda heilsu okkar og minni. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

Fitusamsetning hefur áhrif á marga eiginleika frumulíffærahimnu, þar á meðal sveigju hennar og próteinin sem sótt eru til bæði umfrymishliðar frumulíffæra og yfirhimnupróteina [108].

Vitað er að lípíð eru flutt frá ER til annarra frumulíffæra í gegnum blöðrulaga og ekki blöðruflutningskerfi, svo sem lípíðflutningsprótein. Fituflutningur frá ER til Golgi tækisins á sér stað í gegnum blöðrukerfi, sem er hluti af seytingarferlinu og með einsameinda lípíðflutningi miðlað af lípíðflutningspróteinum við ER-Golgi tengi.

Í blöðruflutningsleiðinni yfirgefur himnan ER í gegnum ERES (kafli 2.2.2) og sömu blöðrur/pípulaga blöðruþyrpingar sem bera ER-smíðuð prótein frá ER til Golgi geta einnig innihaldið lípíð umbrotin í ER [109]. Þessi lípíð halda síðan áfram eftir seytingarbrautinni til að ná áfangastað. Fituflutningsprótein flytja lípíð á milli frumulíffæra sem eru ekki tengd með blöðruflutningsleiðum [83].

Þessi flutningsprótein eru auðguð á himnusnertistöðum á milli ER og plasmahimnunnar [110-116], Golgi-búnaðar [117-119] og endósóma [120-125] (lípíðflutningsprótein við ER MCSs voru nýlega endurskoðuð í [108] ). Nýlega hafa fundist vísbendingar um þríhliða MCS milli ER, seint innkirtla og hvatbera, í gegnum PDZD8, prótein sem býr yfir lípíðflutningsléni og hefur samskipti við protrudin, lykilþátt fyrir ER hreyfanleika (kafli 3.1.2), og Rab7 [126]. Þessi þríhliða snerting er tilgáta til að auðvelda lípíðflutning á milli þessara þriggja frumulíffæra.

Tengiliðir milli ER og seint endósóma/lýsósóma fela í sér ER-festaðri VAP prótein (td [82,127-129]), og þessar milliverkanir eru viðkvæmar fyrir næringarefnastöðu [128,129]. Mikilvægt er að snertiflötur milli snemma innkirtla og ER við lágt kólesteról auðveldar flutning á kólesteróli frá ER til fjölsilaga líkamans, þar sem það er nauðsynlegt til að knýja innkirtlaflokkun með myndun blöðrur í ljósum (ILVs) [120].

Að auki auðvelda ER-snemma innkirtla snertingu IV myndun með því að útvega staði þar sem ER-staðbundið prótein tyrosine phosphatase1B affosfórýlerar innfrumumyndaða, virka vaxtarþáttsviðtaka eins og epidermalgrowth factor viðtakann, sem þarf til að EGFR sé flokkað í ILVs [130] . Þetta er kannski ástæðan fyrir því að hreyfanleg snemma innkirtla hefur sést að gera hlé á ER píplum [74].

Tvíátta kólesterólflutningur á sér einnig stað við snertingu milli ER og seint endósóma/lýsósóma (endurskoðað í [86,131]), og þessir staðir taka þátt í nokkrum próteinum sem taka þátt í að fá örpípuhreyfla (sjá hér að neðan). Peroxisóm og ER verða að skiptast á lípíðum þar sem myndun sumra lípíða, til dæmis, eter fosfólípíð, hefst í peroxisómum en er lokið í ER [132,133].

Fituflutningspróteinið VPS13D hefur fundist bæði við ER-peroxisome og ER-hvatbera snertingu, þar sem það hefur samskipti við Miro [134], og annað, VPS13A, hefur fundist við ER-hvatbera snertingu [124], og þessi lípíðflutningur er mikilvægt fyrir peroxisome biogenesis [135]. Vélarnar sem taka þátt í að búa til ER-peroxisome MCSs hafa nýlega verið uppgötvaðar [136] og það eru nokkrar vísbendingar um flutning á ER-peroxisome sem ekki eru blöðrur [137].

Á sama hátt verður að flytja fosfatidýlserín frá ER, þar sem það er myndað, til hvatbera, þar sem það er breytt í fosfatidýletanólamín [138-140]. Sýnt hefur verið fram á að þessi lípíðflutningur á sér stað jafnvel án umfrymis fosfólípíðskiptapróteina eða lítilla blöðru [139,140] og er því líklegt til að gerast í gegnum lípíðflutningsprótein á ER-hvatbera MCSs.ERMES (ER-mitochondria encounter structure), próteinkomplex sem finnast í ger, hefur verið lagt til sem tjóðrmyndandi flókið milli frumulíffæranna tveggja [141–144].

Þessi flóka getur einnig flutt lípíð á snertistöðum, með flutningspróteinum eins og Lam6/Ltc1. Lam6 hefur samskipti við hvatberaprótein Tom70 og Tom71 við ER-hvatbera MCSsand er þekkt fyrir að flytja steról in vitro [145-147]. Sömuleiðis getur PDZD8 gegnt svipuðu hlutverki [126]. Þessar leiðir sem ekki eru blöðrublöðrur eru mikilvægur búnaður fyrir lípíðsmygl.

Reyndar kom í ljós að hraði lípíðflutnings frá ER til plasmahimnunnar minnkar ekki verulega þegar blöðruleiðir eru lokaðar [148-151], sem gefur til kynna að flutningur sem ekki er blöðruhálskirtli einn getur haldið uppi nauðsynlegum lípíðflutningi til plasmahimnunnar.

Þar sem MCSs milli ER og annarra frumulíffæra, sérstaklega plasmahimnu, hvatbera og endósóma [73-78], myndast helst í pípulaga ER netinu, benda þessar niðurstöður til þess að lípíðflutningur eigi sér stað fyrst og fremst í pípulaga ER.

2.2.5. MCSs: Kalsíumstýring

Annað mikilvægt hlutverk ER er kalsíumjónabinding og losun. Ca2+ er mikilvæg boðsameind, styrkur hennar hefur ekki aðeins áhrif á virkni ER heldur einnig fjölbreytt úrval annarra leiða, þar á meðal hvatbera umbrot og frumudauða [152-154].

Chaperone prótein innan ER eins og calnexin [155], calreticulin [156] og prótein tvísúlfíð ísómerasa [157], meðal annarra, bindast Ca2+ og virkni þeirra sem aðstoðarmaður við próteinbrot er háð styrk kalsíumjóna á bráðamóttöku [158.159]. Uppsöfnun óviðeigandi brotinna próteina leiðir til ER streitu og virkjar óbrotið próteinsvar (UPR), sem getur annað hvort endurheimt ER homeostasis eða framkallað apoptosis, allt eftir frumuaðstæðum (skoðað í [160]). Þess vegna er stjórnun Ca2+ styrks nauðsynleg fyrir eðlilega frumustarfsemi.

Kalsíumjónir eru losaðar úr ER með yfirhimnuviðtökum, fyrst og fremst þerýanódínviðtaka (RyR) og inósítól 1,4,5-trísfosfatviðtaka (IP3R), sem svar við innanfrumumerkjum.

Hvatberar eru staðsettir nálægt IP3R [161,162] til að taka upp Ca2+ jónir við losun þeirra. Kalsíumjónir eru nauðsynlegar fyrir umbrot í hvatberum, þar með talið ATP framleiðslu og minnkun pýridínkjarna [152,153]. Til að flytja Ca2+ myndast flókið á milli ER-búsettra IP3R og spennuháðrar anjónrásar 1 (VDAC1) í ytri hvatberahimna [161,163,164].Grp75, frumu prótein, myndar tjóðrun á milli rásanna til að auðvelda Ca2+ flutning til hvatberanna [165].

Mítófúsín 2 er einnig flækt í bæði ER-hvatbera tjóðrun og kalsíumupptöku hvatbera [105], þó að það sé nokkur umræða um nákvæmlega hlutverk þess (skoðað í [166]). MCSs milli ER og hvatbera, sem fyrst og fremst eiga sér stað í pípulaga ER, skipta greinilega miklu máli fyrir kalsíumjónajafnvægi [85]. IP3R miðlar einnig kalsíumflutningi til leysisóma við ER-lysosome MCSs [167].

Við ER kalsíumjónaþurrð þarf innstreymi af Ca2+ frá utanfrumugjöfum til að endurnýja Ca2+ styrk í holrúmi. Flutningur Ca2+ inn í frumuna er náð með samvinnu STIM1 og Orai1.

Eftir að kalsíumbirgðir hafa verið tæmdar eru ERresident prótein STIM1 [168] og kalsíumgöng í plasmahimnu, Orai1 [169], ráðin til ER-PM MCS [170] þar sem þau mynda flókið [171]. Orai1 er kalsíumlosunarvirkjað kalsíumgöng (CRAC) sem opnast þegar samskipti við STIM1 eiga sér stað [172]. Þetta ferli Ca2+ innstreymis er þekkt sem innflutningur kalsíums í verslunum (SOCE).

Ca2+ sem fer inn í frumuna er síðan flutt inn í ER með sarco/endoplasmic-reticulumCa2+ ATPase (SERCA) dælum. Þessar dælur eyða ATP til að flytja kalsíumjónir á móti Ca2+ styrkleikahallanum inn í ER, og fylla kalsíumbirgðir í holrými [173-175].

Af vinnunni sem tekin er saman hér er ljóst að MCSs með hvatbera og plasmahimnu eru ábyrgir fyrir losun kalsíumjóna frá ER og innstreymi frá utanfrumusvæðinu. STIM1 gegnir einnig mikilvægu hlutverki í ER gangverki, með því að tengja ER pípla við vaxandi örpípla til að mynda oddfestingarfléttur (TAC), eins og lýst er í kafla 3.1.3.

2.2.6. MCSs: Stjórnun á himnuklofnun og samruna

Heillandi þáttur í starfsemi MCS er að í nokkrum tilfellum virka þeir sem heitir reitir fyrir himnuklofnun eða samruna líffæra sem er bundið við ER. Til dæmis, hvatberaklofin á sér stað á stöðum þar sem þeir komast í snertingu við ER pípur og verða þrengdar áður en klofningspróteinið Drp1 er auðgað [38,73].

Drp1 safnast alltaf upp við eða við hliðina á ER–ER-hvatbera tengiliðum. Athyglisvert er að Drp1 hefur nýlega verið sýnt fram á að auðvelda ERtubule myndun og að vera staðbundið á öllum ER píplum á lágu magni, auk þess að mynda staði fyrir hvatbera-ER víxlverkun og hvatbera sundrun [42]. Hins vegar, þetta hlutverk sem skapar ER pípla krefst ekki Drp10s GTPase virkni, sem er nauðsynleg fyrir sundrun hvatbera [42].

Einnig hefur verið sýnt fram á að hvatberasamruni eigi sér stað oftar þegar hvatberar eru festir við ER [38]. Eins og getið er hér að ofan myndar ER einnig snertingu við snemma innkirtla, og þau eru einnig staðurinn fyrir innkirtslosun [176].

Eitt ísóform örpíplaklippandi próteinaspastíns staðsetur sig á ER himnunni og það hefur samskipti við snemmbúna endosomal ESCRTproteinið IST1 við ER-snemma innkirtla til að knýja fram sundrun og flokkun endosomal tubules. sem er líklegt til að vera undirliggjandi ástæða þess að stökkbreytingar í spastíni valda arfgengri spastískri paraplegia [177].

Annað ER prótein, reticulon 3L, hefur nýlega verið sýnt fram á að Rab9 sé ráðið til ER-endosome snertistaða og stuðlar að þroska og flokkun innkirtla [178], sem líklega útskýrir hvers vegna innkirtsþroska tengist auknum milliverkunum við ER [75]. Það verður áhugavert að komast að því hvort þetta séu sömu mismunandi leiðir.

Meira en 90% seint innkirtla/lýsósóma eru tengd við ER [38.179] og 80% af innkirtlalosunartilvikum gerast þegar þau tengjast ER [176]. Retromer knýr flokkun og endurvinnslu efnis frá seint innkirtla til Golgi tækisins, og klofnun retromer pípla á sér stað á snertistöðum við ER og krefst ER himnuprótíns, TMCC1 sem safnast fyrir á ER-endósóm snertistöðum, teaktínbindandi prótein. kórónín 1 [179], og WASH flókið [127] og víxlverkandi þess, strumpelín [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com