Samspil ónæmis- og nýrnafrumna við myndun tertíer eitilfruma í nýrnabólgu

fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly o.fl

ÁSTANDUR

Nýraþátttaka veldur verulegum sjúkdómum og dánartíðni hjá sjúklingum með rauða úlfa (SLE). Meingerð nýrnabólgu í rauðum úlfum (LN) felur í sér margvíslega aðferð sem er framkölluð af þáttum sjálfsofnæmissvörunar sem breyta líffræðinýruheimilisfrumur. Ferlar í gaukla og millivef geta haldið áfram sjálfstætt þó að víxltal á milli þeirra tveggja sé óhjákvæmilegt. Podocytes, mesangial frumur, pípulaga þekjufrumur,nýrubúsettir átfrumur og stromal frumur með inntak frá frumuefnum og sjálfsmótefnum sem eru til staðar í blóðrásinni breyta tjáningu ensíma, framleiða frumur og efnavaka sem leiða til skaða þeirra og skemmda ánýru. Hægt er að miða á nokkrar af þessum sameindum sjálfstætt til að koma í veg fyrir og snúa við nýrnabilun. Þrjú eitilbyggingar með raunverulegum kímstöðvum eru til staðar í nýrum sjúklinga með lupus nephritis og hefur í auknum mæli verið viðurkennt að tengjast fátækarinýruniðurstöður. Strómfrumur, pípulaga þekjufrumur, háar æðaþelsæðar og eitilbláæðafrumur framleiða efnafræði sem gera kleift að mynda uppbyggingu sem samanstendur af T-frumuríku svæði með þroskuðum dendritic frumum við hlið B-frumu eggbús með einkenni kímstöðvar. umkringdur plasmafrumum. Í framhaldi af yfirliti yfir samspil ónæmisfrumna við nýrnafrumur, ræðum við frumu- og sameindaatburði sem leiða til myndunar á háskólaeitilfrumum í millivef í millivef.nýruaf músum og sjúklingum með lupus nephritis. Samhliða eru sameindir og ferlar sem hægt er að miða við lækningalega kynntar.

Smelltu til að Cistanche DHT fyrir nýrnasjúkdóm

Kynning

Rauða úlfar (SLE) er sjálfsofnæmissjúkdómur með glæsilega klíníska misleitni sem kemur fram með einkennum frá mörgum líffærum. Margar sjúkdómsvaldandi leiðir hafa verið greindar sem eiga uppruna sinn í erfðafræðilegum, epigenetic, hormóna, umhverfis- og ónæmisstýrandi þáttum og allir renna saman við að valda bólgu í vefjum og líffæraskemmdum [1,2]. Tilkynnt hefur verið um að allir þættir meðfædds og aðlögunar ónæmissvörunar eigi þátt í sjúklingum með SLE og þeir stuðla að tjáningu sjúkdómsins í sérstökum undirhópum sjúklinga. Tilvist ofgnótt af sjálfsmótefnum hefur einkennt sjúkdóminn á meðan framleiðsla þeirra sem beinast gegn kjarnamótefnavaka, litlum kjarna ríbónapróteinum, tvíþátta DNA (dsDNA) og kirni tákna einkenni sjúkdómsins [1,3]. Sjálfsmótefni úr leysanlegum ónæmisfléttum (IC) með sjálfsmótefnavaka (eins og núkleósóm) sem losna mikið í blóðrás sjúklinga með SLE, geta sett sig í grunnhimnur í ýmsum líffærum, þ.nýru, og hefja bólgu. Sjálfsmótefni geta tengst beint viðnýrumótefnavaka og mynda in situ IC eins og einkennist af katjónískum and-dsDNA mótefnum sem bindast gauklagrunnhimnu [4-6]. Samhliða því ýtir óhófleg framleiðsla cýtókína, þar með talið interferóns af tegund I (IFN), interleukin (IL)-17 og IL-23 áfram óeðlilegum óeðlilegum frumum eða verkar beint ánýruheimilisfrumur til að valda skemmdum [7]. Síðast en ekki síst síast sjálfvirkar T-frumur inn ínýruþar sem þau geta myndað tertiary lymphoid structure (TLS) og valdið líffæraskemmdum.

Sjálfvirk mótefni eða IC útfelling innannýru, ásamt verkun cýtókína og íferð ónæmisfrumna stuðla að þróun nýrnabólgu hjá sjúklingum með SLE sem kemur fram sem lupus nephritis (LN) með verulegum sjúkdómum og dánartíðni [8,9]. Eftir uppfærslu á samspili búsettra og ónæmisnýrnafrumna, munum við fjalla ítarlega um myndun TLS ínýrumillivef og áhrif þess á nýrnastarfsemi.

Nýra búsettar frumur

2.1. Podocytes

Podocytes eru sérhæfðar frumur á innyflum Bowmans hylksins sem umlykja gauklaháræð. Þau eru hluti af gauklasíunarvélinni og eru mikilvæg til viðhaldsnýrufall [10]. Þau tjá einstök prótein þar á meðal synaptopodin, nephrin [11], podocin [12] og Wilms' æxlisprótein [13], sem öll eru nauðsynleg til að viðhalda uppbyggingu þeirra og virkni [14]. Erfðafræðilegir eða áunnin galli í tjáningu lykilfrumufrumna sameinda leiða undantekningarlaust til þess að þær losna og þróastnýrubilun [15]. Podocyte skaði er áberandi hjá fólki með LN og skýrir þróun próteinmigu og gauklaskemmda [16,17].

Vitað er að fræfrumur framleiða og tjá efnisþætti komplementferilsins sem ásamt útfellingu og virkjun komplements úr blóðrásinni stuðlar að skaða á fræfrumum. Hömlun á complement ferli hefur verið skemmt í klínískum rannsóknum til að meðhöndla fólk með LN [18]. Ennfremur tjá fræfrumur alla Toll-like viðtaka (TLR) og Nod-like viðtakaprótein -3 (NLRP3) og kaspasa 1 [19]. Homocysteine ​​virkjar NLRP3 bólgueyðandi frumur í frumufrumum músa sem eru tilhneigingu til lupus og sjúklinga með LN [20] og bæling þess dregur úr próteinmigu, vefjafræðilegrinýrusár og útrýmingu á fótfrumum í fótfótum [16] sem bendir til þess að hægt sé að miða á NLRP3 meðferðarlega.

Frumfrumur frá músum sem eru tilhneigingu til lupus og fólki með LN tjá aukið magn helstu vefjasamhæfnisameinda ásamt samörvandi sameindum CD80 og CD86 sem eru taldar merki um frumuskaða en samtímis geta þær virkjað eitilfrumur hjá vegfarendum og stuðlað að uppsöfnun þeirra í thenýruparenchyma. Aftur á móti geta brot í Bowman hylkinu, í hálfmánahnaklabólgu í mönnum, gert CD8 plús T frumum kleift að ná til gauklastofunnar og fræfrumna og valdið eyðileggingu þeirra [21].

Podocytes tjá nýbura Fc viðtakann (FcRn) sem gerir kleift að flytja IgG frá háræðinu í þvagrýmið. IgG frá sjúklingum með LN fer inn í fræfrumur með FcRn og veldur uppstýringu á kalsíum/calmodulin-háðum próteinkínasa IV (CaMK4) sem fosfórýlerar 14–3-3, vinnupalla prótein synaptopodins, sem við losun þess brotnar niður. Synaptopodin er mikilvægt til að viðhalda uppbyggingu fræfrumna [22]. Samhliða virkjar CaMK4 NFkB sem bælir tjáningu nefríns, mikilvægt prótein klofna þindarinnar, með því að stuðla að virkni umritunarbælisins SNAIL [23]. IgG frá sjúklingum með virkt LN veldur uppstýringu CaMK4 þar sem það er vangalaktósýlerað [23]. Alheimseyðing á Camk4 í MRLlpr lupus-viðkvæmum músum bælir í raun LN [24]. Meira um vert, fræfrumnamiðuð sending CaMK4 hemils bælir alla þætti LN og kemur í veg fyrir útfellingu IC [22], sem bendir til þess að viðhald á uppbyggingu og virkni fræfrumna með því að bæla virkni CaMK4 IC sé ekki afhent. Þessi lína upplýsinga sýnir mikilvægi staðbundinna þátta í þróun líffæraskemmda og gildi frumu-/líffærasértækrar lyfjagjafar til að takmarka líffæraskemmdir í sjálfsofnæmi.

Cistanche er gott fyrirnýru

2.2. Mesangial frumur

Mesangial frumur og mesangial fylki geranýruæðapólur líkamans og eru mikilvægir við að fjarlægja samansöfnuð prótein og lítið IC úr grunnhimnunni [19]. Þeir taka þátt í meingerð LN þar sem útbreiðslu mesangial frumu og mesangial fylki eru undantekningarlaust til staðar í LNnýru[25]. Mesangial frumur tjá Toll-like viðtaka (TLRs) [25,26] og þegar þær eru örvaðar með TLR3 bindli (dsRNA) framleiða þær tegund I IFN [25] - frumu sem er fullyrt að sé mikilvægt í meingerð SLE [25] ,27].

Mótefni gegn dsDNA bindast mesangial frumum og virkja bólgu- og trefjaferla, sérstaklega þær sem fela í sér mítógenvirkjaða próteinkínasa (MAPK) og próteinkínasa C (PKC) merkjaleiðir, sem leiða til framleiðslu á bólgueyðandi frumudrepum [27,28]. Mesangial frumur seyta interleukin (IL)-6, sem eitt og sér getur knúið þróun glomerulonephritis [29]. CaMK4 er nauðsynlegt fyrir fjölgun mesangial frumna og framleiðslu cýtókína. Sérstaklega fjölga mesangial frumum úr MRLlpr-músum sem eru tilhneigingar til lupus sem skortir erfðafræðilega CaMK4, ekki til að bregðast við vaxtarþáttum sem eru afleiddir af blóðflögum og framleiða ekki IL-6 [30].

2.3. Nýrnapípulaga þekjufrumur

Nýrupípulaga þekjufrumur taka þátt í meinalífeðlisfræði LN. Þeir seyta sjúkdómsvaldandi frumudrepum, þar á meðal tegund I IFN [31] og B frumuvirkjandi þáttur (BAFF) [32], sem báðir gegna mikilvægu hlutverki í þróun SLE (mynd 1). Ennfremur,nýrupípulaga þekjufrumur frá LN sjúklingum tjá samörvandi sameind B7-H4, sem bendir til þess að þær geti virkjað T frumur. Viðbót á and-dsDNA mótefnum við nýrnapípulaga þekjufrumum í ræktun leiðir til raðbundinnar uppstjórnunar æxlisdrepsþáttar (TNF), IL-1 og IL-6 [33], sem bendir til þess að frumurnar stuðli að til bólguferla í tubulointerstitium í LN [34].Nýrapípulaga þekjufrumur tjá apoptotic endonucleases [35] sem virðist geta valdið frumudauða þegar þeir eru virkjaðir með enn óþekktum aðferðum [36]. Nýlega var sýnt fram á að pípulaga þekjufrumur geta framleitt CXCL12 sem svar við IL-23 til að stuðla að millivefs- og erfðaeyðingu þess aðeins í þessum frumum takmörkuð gauklabólgu í lupus-viðkvæmum músum [7].

BAFF, er rótgróinn B-frumuvöxtur og aðgreiningarþáttur sem hjálpar sjálfvirkum B-frumum að lifa af og sleppa við útlæga umburðarlyndi [37,38]. BAFF blokkun með mótefni (Benlysta) hefur verið samþykkt til að meðhöndla með SLE [39] og LN [40]. BAFF er einnig tjáð af pípulaga þekjufrumum fólks með útbreiðslu LN og tjáningarstig er í samræmi við vefjameinafræðilega skilgreinda virknivísitölu [32]. BAFF getur stuðlað að frekari aðgreiningu B-frumna sem eru til staðar í millivefsrýminýrufrá sjúklingum með LN [41]. Ennfremur hefur verið haldið fram að BAFF stuðli að myndun TLS ínýrumeð því að fjölga T-frumum sem eru staðsettar inni í gaukla og auka bólgu í músum [42] sem gæti skýrt meðferðaráhrif Benlysta hjá sjúklingum með LN [40]. Benlysta miðar að þroska B-frumna og merkjagjöf með því að hindra lifun B-frumna og draga úr sérhæfingu í Ig-framleiðandi plasmafrumur hjá sjúklingum með LN [43].

2.4. Mesenchymal stofnfruma

Mesenchymal stofnfrumur (MSCs) eru fjölvirkar forvera ónæmisbælandi frumur sem eru til staðar í öllum vefjum [44]. Þeir virðast hafa hlutverk í dendritic og T-frumubælingu [45]. Fyrri rannsóknir hafa sýnt að þegar styrkur bólgueyðandi cýtókína er lág geta MSCs haft ónæmisörvandi möguleika [45,46]. MSC eru greinanleg innan grindarveggsins og TLS í mjaðmagrindinninýruaf músum sem hafa tilhneigingu til lupus [47]. Örvun MSCs með bólgusýtókínum leiðir til tjáningar á TNF-, IL-1, CCL19 og ICAM [47]. Þrátt fyrir að það sé óljóst virðast MSCs hafa svipað hlutverk og eitilvefsskipuleggjara (LTo) frumur og að vefsértækar MSCs sem eru í heimabyggð virka eins og eitilvefsörvandi frumur (LTi). Þeir geta endurforritað og byrjað snemma bólgufall með því að hafa samskipti við T frumur [47]. MSC aðgreining og uppsöfnun ónæmisfrumna valda stækkun á sogæðaæðum og þar af leiðandi myndun TLS [48].

Cistanche er gott fyrirnýru

2.5. Átfrumur

Íbúar átfrumur ínýruvenjulega sést í millivefinu sem umlykur gaukla [49]. Peripheral monocytes eftir inngöngu ínýruvefur og aðgreining á átfrumur virka sem aðal þátttakendur í bólgu, meiðslum og bandvefsmyndun í bráðum og langvinnum nýrnasjúkdómum [50]. CD16 plús eða CD14 plús átfrumur eru fengnir til að slasastnýruí nærveru cýtókína og kemokína [50]. Nokkrar undirgerðir átfrumna (M1, M2a-c) [51] hafa verið skráðar í LN vefjum með óþekktan uppruna og virkni [49,50,52]. Almennt virðist sem ef búsettir átfrumur verða útsettir fyrir endosomal TLR bindlum og skaðatengdum sameindamynstursameindum (DAMPs) [53], fara þeir frá upplausnarfasa yfir í bólgufasa. Á bólgustiginu skipta átfrumur um svipgerð yfir í M1 og tjá Ly6C/Gr1 og leyndarmál bólgueyðandi frumudrepna [54,55]. Aftur á móti, á viðgerðar- eða upplausnarfasanum, skautast þau í M2 svipgerð [56,57]. Þess vegna virðist sem átfrumur hafi tvöfalda virkni og sýna mikla mýkt meðan á nýrnasjúkdómi stendur.

3. Þrjú eitilbyggingar

Hugtakið „þrístig eitilfrumur“ var kynnt af Picker og Butcher [58] til að útskýra staði utan eitilfruma í vefjum sem ekki eru eitilfrumur. TLS hefur verið vísað til á margan hátt, þar með talið tertíer eitillíffæri, tertíer eitilvefur og utanlegs eitilfrumur. Uppsöfnun eitilfrumna í útlægum vefjum sem ekki eru eitilfrumur, og að hve miklu leyti þær verða skipulagðar, er mismunandi eftir tegund og lengd mótefnavaka bólguáreita [59]. Þess vegna eru eitilfrumur allt frá lausum söfnum, sem samanstanda af nokkrum T eða B frumum, til skipulagðra vefja sem sýna einkenni TLS [60-63].

TLS er samsett úr T-frumuríku svæði með þroskuðum DCs við hlið B frumu eggbús með einkenni kímstöðva umkringd plasmafrumum. Lágmarkseiginleikar sem þarf til að mynda starfrænt TLS eru ekki þekktir, en TLS er skilgreint sem eitilfrumur með skipulögðum stromalþáttum sem samanstanda af eggbúsdendritic frumum (FDCs) og fibroblastic reticular cells (FRCs), og einkennandi, með háum æðaþelsbláæðum (HEVs) og eitlaæðar (LVs) [64,65]. Skilgreining byggð á þessum viðmiðum mun útiloka einingar af B eða T frumum til að bregðast við bólgu sem skortir aðgreind stromal hólf (Rammi 1).

TLS þróast í ýmsumnýrumeinafræði, þar á meðal IgA nýrnakvilli [66], frumstigi IgG4-tengd tubulointerstitial nephritis [67], bráðnýrumeiðsli [68,69], krabbamein [70], nýrnabólgu [71], ígræðsla og LN [41,72,73]. Hjá músum sem eru viðkvæmar fyrir lupus finnast TLS nálægt grindarveggnum, við hliðina á stórum slagæðum og bláæðum [74]. Í sjálfsofnæmissjúkdómum eins og iktsýki, Sjögrens heilkenni, mænusigg, sykursýki, Hashimoto skjaldkirtilsbólgu, frumhersli cholangitis og frumkominni gallskorpulifu og vöðvabólgu, getur TLS gert kleift að mynda sjálfvirka T- og B-frumumyndun á staðnum á staðnum. viðhalda sjúkdómsvaldandi ferli [63,70,75,76].

3.1. Krosstalning á ónæmisfrumum nýrna með uppbyggingu eitilfrumna á þriðja stigi

T frumur viðhalda ónæmisjafnvægi við lífeðlisfræðilegar aðstæður og stuðla að þol gegn sjálfsmótefnavökum. Í sjálfsofnæminýrutruflun á bilun á þoli T-frumna fyrir sjálfsmótefnavaka getur leitt til myndunar sjálfsmótefna, bólgu, íferð ónæmisfrumna og þróun mismunandi tegunda nýrnabólgu [77,78].

T frumur geta síast inn ínýruvefjum annaðhvort vegna þess að þeir hafa verið virkjaðir í jaðrinum og tjá viðloðunsameindir eða þeir geta verið barnalegir og verða virkjaðir eftir að þeir komast inn ínýruparenchyma af fræfrumum eða pípulaga þekjufrumum eins og fjallað er um hér að ofan. Virkjaðar frumur tjá viðloðunsameindir eins og CD44 sem, þegar þær eru tengdar við fosfórýlerað ESRIN/endurhönnun/mósín [79], binst bindill sínum hýalúrónsýru, en nýmyndun hennar eykst í nýrum músa sem eru tilhneigingu til lupus [80]. Þar sem esrín/endurhönnun/mósín er fosfórýlerað af Rho-kínasa, takmarkar hömlun á virkni þess innkomu T-frumna ínýru[81]. Að sama skapi dregur hömlun á nýmyndun hýalúrónsýru úr inngöngu T-frumna í nýru músa sem eru lúpusóttar [80] Athyglisvert er að fjöldi CD3 plús CD44 plús frumna í útæðablóði fólks með SLE tengist virkni nýrnasjúkdóma [82] .

Meirihluti frumna í TLS eru CD3 plús T frumur [74] og þær innihalda frumudrepandi kyrni sem tjáir CD8 plús T frumur og CD4 plús T frumur sem sýna TH1 frumu svipgerð og CD4 plús Treg frumur [83–86 ]. Gert er ráð fyrir að þroskaðar dendritic frumur (DCs) sýni mótefnavaka fyrir CD4 plús T frumum í T-frumu svæði TLS [87], en DC-LAMP plús DCs hafa einnig greinst í kímstöðvum, sem bendir til þess að þeir hafi hlutverk í mótefnavaka kynning fyrir B frumum [88]. B frumur raðast í kímstöðvar með plasmafrumum. B-frumusvæði innihalda CD21 plús FDCs á meðan T frumusvæði innihalda MIDC-8 plús DCs [74].

Tvíneikvæðar (DN) T frumur eru skilgreindar af nærveru T-frumuviðtaka (TCR) plús og fjarveru CD4 og CD8 sameinda. Þau stækka í útlægu blóði sjúklinga með SLE, veita B-frumum hjálp við að framleiða sjálfsmótefni [89] og framleiða IL-17 [90]. Svo virðist sem þær komi frá CD8 plús T frumum [91,92] sem svar við örvun með sjálfsmótefnavaka og nærveru IL-23 [93]. Á vélrænan hátt er CD8 staðsetningin lokuð með epigenetic breytingum sem beitt er af bælingu cAMP svörunarþátta mótaranum (CREM) [94]. Athyglisvert er að DN T frumur eru til staðar ínýrusjúklinga með LN og þeir framleiða IL-17 [90] sem bendir á beint framlag þeirra tilnýrubólga.

TH17 undirmengi T frumu er skilgreint með tjáningu á ætterni sem ákvarðar umritunarstuðul ROR t. Þeir stuðla að sjálfsofnæmissvörun hjá mönnum og músum með því að framleiða granulocyte-makrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), IFN og IL-17, -21 og -22 [95,96]. TH17 frumur tjá C–C mótíf chemokine viðtaka tegund 6 (CCR6) og eru ráðnar tilnýrumeð C–C mótíf chemokine 20 (CCL20), sem er framleitt af mesangial frumum eftir örvun með IL-17 (einnig framleitt af daufkyrningum eða δT frumum) [97] og af TEC sem er útsett fyrir IL-23 [ 7]. TH17 frumur sem eru til staðar ínýruleyna IL-17 og stuðla að bólgu með því að mynda TLS [98], stuðla að virkjun B-frumna og tapi á þoli [99.100].

Follicular T-helper (TFH) frumur eru CD4 plús T frumur sem tjá umritunarþáttinn BCL6 og CXC mótíf chemokine receptor type 5 (CXCR5). Þessar frumur flytjast inn í kímstöðvar sem svar við CXC mótíf chemokine 13 (CXCL13). Þeir tjá einnig þrjá yfirborðsviðtaka, þar á meðal örvunarhæfa T-frumu samörvandi, CD40L, PD-1, og framleiða IL-21 til að ýta undir virkjun B-frumna og sérhæfingu B-frumna í B-minnisfrumur og plasmablasts [ 101–103].

Magn TFH-frumna í blóðrás er aukið hjá fólki með sjálfsofnæmissjúkdóma, þar á meðal SLE, og rannsóknir á músum sem eru tilhneigingar til lupus hafa staðfest sjúkdómsvaldandi hlutverk þeirra [102]. Hjá SLE sjúklingum er tíðni undirhóps þessara frumna – utan follicular TH frumna – í samræmi við magn and-dsDNA mótefna og magn B-frumna úr plasmablastum. Auka eggbús TH frumur skilgreina CCR6 plús undirmengi, sem tjáir CXCR5 en ekki BCL6 og getur seytt IL-17 og auðveldað ímmúnóglóbúlínframleiðslu B-frumna [103,104].

Treg frumur eru TCR plús Foxp3 plús CD4 plús T frumur sem þróast í hóstarkirtli eða jaðri. Þeir sýna bælandi virkni og stjórna flestum ónæmissvörun með ýmsum aðferðum [105]. Eitt af þekktustu hlutverkum þeirra ínýruer seyting bólgueyðandi cýtókínsins IL-10 [106]. Sumir sameindaatburða sem leiða til truflunar á starfsemi Treg-frumna hafa verið skýrðar. Sameindin sem taka þátt eru ma próteinfosfatasa 2A (PP2A), spendýramarkmið rapamýsínfléttu 1 (mTORC1), fosfatidýlínósítól 3,4,5-trísfosfat 3- fosfatasa, tvísérhæfni próteinfosfatasa (PTEN), og /calmodulin-háður prótein kínasa IV (CaMK4). Að miða á þetta getur bjargað eða bælt virkni Treg frumna og mótaðnýrubólga [107].

Greining á klóngerðum T-frumu úr ýmsum vefjum LN músa, sem og úr útlægu blóði eðanýrusjúklinga með SLE, hefur leitt í ljós stækkun á takmörkuðum undirhópi TCR efnisskrár, sem gefur til kynna svörun við skilgreindum fjölda sjálfsmótefnavaka [93]. Þessi efnisskrá helst stöðug í marga mánuði eða ár [108,109]. Hjá SLE sjúklingum eru klónarnir í útlægu blóði frábrugðnir þeim í nýrum [110], sem bendir til þess að barnalegar T-frumur virkjast sjálfstætt í jaðri ognýru.

Staðbundin framleiðsla mótefna er mikilvæg við myndun TLS. Athyglisvert er aðnýruónæmiskerfistengd TLS genasnið í músum sem eru tilhneigingu til lupus er svipað og í eitlum á virkum stigum LN [74]. TLS veitir T- og B-frumulifunarþættina IL-7 og BAFF sem fá eitilfrumur og stuðla að samspili T- og B-frumna í lokuðu umhverfi [111]. Sýnt hefur verið fram á staðbundna virkjun B-frumna í TLS með tjáningu á Activation Induced Cytidine Deaminase (AICDA), ensími sem ber ábyrgð á flokksskipta endurröðun og líkamsstökkbreytingum [112] og virkri fjölgun. Staðbundin aðgreining sjálfvirkra plasmafrumna hefur einnig sést [113].

Í líkani af murine SLE sem framkallað er af pristane, fjölga B frumum og skipta um flokk innan TLS og Sm/RNA mótefnaframleiðandi plasmafrumur og plasmablastar framleiða staðbundið sjálfsmótefni [114,115]. Þar að auki,nýrufrá LN sjúklingum innihalda germinal center-eins og mannvirki sem innihalda FDCs. Þessar miðstöðvar geta haft hlutverk í virkum staðbundnum vefsértækum ónæmissvörum [41]. Að bera kennsl á atburðina sem hefja myndun TLS ætti að auka skilning okkar ánýruskemmdir hjá sjúklingum með LN. Magn BAFF og sjálfsmótefna í sermi tengist TLS myndun ínýru[42]. Með því að minnka magn BAFF minnkaði fjöldi T-frumna í gaukla og kom í veg fyrir LN og myndun eða viðhald TLS [42].

Ennfremur getur tilvist FDCs, eða binding IgG-ICs við Fc RIIB, veitt uppsprettu ósnorts mótefnavaka [41,116,117] fyrir stækkun og virkjun B-frumna og framleiðslu á eitilfrumu 1 2, sem getur ennfremur stuðla að þróun TLS [118,119]. Að öðrum kosti, CD11b plús mergfrumur seyta miklu BAFF og auka efnafræðilega getu B-frumna með því að stilla chemokine-framkallaða boðefni [120], sem leiðir þannig til frumusamsöfnunar og hólfaskipunar TLS. Þar sem aukið magn BAFF magnar upp staðbundna virkjun T-frumna [121], geta þau stuðlað að virkni TFH og lengt kímstöðvarviðbrögð á staðnumnýruTLS. Ennfremur, hjá sjúklingum með LN, valda aðeins frumu-til-frumu milliverkanir milli TFH-frumna og B-frumna mikið magn af Bcl-6 og IL-21 í millivefinu [122]. Þetta getur táknað áhrif BAFF sem stuðlar að tjáningu ICOSL á virkjaðar B frumur [123] og framkallar myndun TFH frumna [124,125]. Þannig,nýruTLS getur myndast í LN vegna íferð blóðmyndandi frumna inn ínýru, en mikil BAFF gildi eru nauðsynleg til að mynda eða viðhalda rétt hólfuðu TLS. Þetta bendir til þess að mikil eða langvarandi framleiðsla á BAFF gæti verið lykilatburður í myndun hólfaskipts TLS.

Cistanche er gott fyrirnýru

3.2. Sameindavísbendingar um myndun háskólaeitlabygginga

CXCL13 sem er framleitt af vefjafrumum í strómafrumum er mikilvægt chemokine fyrir B- og eitilvefsörvandi frumur (LTi). Mýs sem skortir CXCL13 mynda ekki eitla nema þá í andliti, leghálsi og mesenteric [126]. Örvun TLS-myndunar [127] í músum er hægt að ná fram með því að oftjáa CXCL13 sem knúin er áfram af rottuinsúlínhvata (RIP), sem er virkur í brisi ognýru. Þetta leiðir til myndunar TLS sem einkennist af aðskildum B- og T-frumusvæðum, nærveru hefðbundinna DCs og þéttu neti af stromal frumum og háum æðaþelsbláæðum (HEV) tegundum [128]. CXCL12 (eða stromal cell-derived factor 1 (SDF1)) er tjáð af stromal frumum í beinmerg og er mikilvægt fyrir blóðmyndun beinmergs og B-frumuþróun [129]. CXCL12 er tjáð af HEVs í secondary eitil líffærum (SLO) og virkar sem nauðsynlegt B-frumu nýliðunarkemókín, á meðan T frumurnar eru að mestu ósvörunar [130] (tafla 1).

Pípulaga þekjufrumur frá músum sem eru tilhneigingar til lupus geta tjáð IL-23 viðtaka og framleitt chemokine CCL20 sem getur laðað eitilfrumur aðnýrumillivef (mynd 1) [7]. Ennfremur getur IL-23 sem verkar á pípulaga þekjufrumur bælt framleiðslu arginasa 1 sem sundrar arginíni og leiðir því til aukinnar styrks arginíns sem er nauðsynlegt fyrir staðbundinn vöxt eitilfrumna [7]. Í gegnum fyrsta vélbúnaðinn eru pípulaga þekjufrumur færar um að framleiða bólgueyðandi efnafræði til að laða að eitilfrumur sem hægt er að virkja á staðnum. Í gegnum seinni aðferðina geta pípulaga þekjufrumur sýnt ónæmisbælandi getu sem hægt er að koma í veg fyrir í nærveru IL-23 og hugsanlega annarra örvandi efna.

CCL19 og CCL21 eru tjáð af HEVs og sumum stromal frumum. Þeir eru bindlar fyrir CCR7 sem eru til staðar á T frumum, DCs og LTi frumum. Plt mýs sem skortir CCL19 genið og CCL21 sem tjáð er af eitilvef í sogæðaæðum sýndu mikilvægu hlutverki fyrir CCR7 og CCL19/CCL21 í T-frumu homing. Í RIP-oftjáningarlíkaninu reyndist CCL21 vera áhrifaríkara en CCL19 til að framkalla TLS myndun [131,132]. Hins vegar, jafnvel með CCL21 oftjáningu, er engin skýr myndun B-frumu eggbúa [131]. CCL28 hefur hlutverk í nýliðun og heimsendingu B og T frumna og stuðlar að aðlögunarhæfni ónæmissvörun [133-135]. Merki frá samspili CCL28 og CCR3/CCR10 knýja þessa ferla og laða að ýmsar ónæmisfrumur frá nærliggjandi hverfi [135,136]. Nýlega hefur komið fram nýliðun Treg frumna með CCL28, sem sýnir að það hefur hlutverk í mótun ónæmiskerfisins, viðheldur þoli fyrir sjálfsmótefnavaka og kemur í veg fyrir þróun sjálfsofnæmissjúkdóma [137,138] (tafla 1).

Meðlimir TNF yfirfjölskyldunnar (TNFSF), þ.e. TNF , eitilfótoxín (LT) og , og merkjaviðtaka þeirra TNFRI/II og LT R, var stungið upp á að stuðla að myndun TLS. Einnig leiddi utanlegs tjáning TNF eða LT, en ekki LT, undir stjórn RIP til myndunar TLS [139,140]. Mikilvægustu áhrifin sáust þegar LT og LT voru tjáð samhliða, sem leiddi til ífarandi hvítfrumnasöfnunar í brishólmum og marktækt stærri TLS en þau sem mynduðust í LT erfðabreyttum músum [139]. TNFR-I er grundvallarstjórnandi á lífrænni frummyndun eitilvefja og myndun kímstöðva, frekar en TNFR-II [141], og það miðlar LT-framkölluðum TLS í brisi [142]. Virkjun TNFR-I og LT R hefur einnig verið bendluð við TLS í ósæðar, þar sem frávik LT R merkja leiða til bælingar á tjáningu CCL21 og CXCL13, með afleiðingum af minni HEV myndun og truflað TLS þróun [143,144] (Mynd. 2).

Þó að áhrif LT, eitt sér eða með LT, virðist skýr, er hlutverk TNF deilt. Í sumum bólgusjúkdómum, þar á meðal þeim sem taka þátt í TLS, hefur TNF bólgueyðandi virkni [144]; insulitis í NOD músum og lupus í Nýja Sjálandi músum batnar eftir inndælingu á TNF [144,145].

Erfðabreytt oftjáning IL-6 og IL-6R leiðir til uppsöfnunar í æðakerfi B-frumna og þroskaðra B-frumna í plasma [146]. IL-1 framleitt af MSCs er oftjáð í músum sem eru lúpusóttar og geta stuðlað að myndun TLS [47]. Örvun T-frumna með IL-4 eða IL-7 framkölluðum tjáningu LT; IL-7 var öflugastur fyrir CD4 plús T frumur [131]. IL-17 genafjölskyldan er mikilvæg í vörn gegn sýklum og hefur verið tengd við ýmsar langvarandi bólgutilvik. Eins og meðlimir TNFRSF, eru IL-17 viðtakamerki í gegnum NF-kB og IL-17 T frumur framkallaðar af IL-6, TGF og IL-23, en hindrað af IL-27. IL-17 er því ómissandi miðill fyrir lípópólýsykrur af völdum um [147]. IL-7R er tjáð af LTi frumum og ásamt CXCR5) stuðlar IL-7 að myndun þeirra í SLOs [126].

BAFF getur ýtt undir vefjaskaða með því að hafa áhrif á gæði og magn T-frumu-drifna frumuefna eins og IL-17, IL-4 og IFN. Aukið magn BAFF ínýrugetur valdið gauklaskemmdum með því að ráðast inn í T frumur inni í gaukla eða með því að örva myndun TH17 frumna. Óljóst er hvort staða T-frumnanna er samhliða eða samháð ferli sem ýtir undir gauklabólgu og millivefsnýrnabólgu. Sýnt hefur verið fram á að hindra samörvun T-frumu [148] eða hlutleysa IFN og IL-4 [149.150], leiðir til bata eða seinkun ánýrumeinafræði. Til samanburðar hefur íferð og samsöfnun T-frumna fundist ínýruvefjasýni frá SLE sjúklingum [151]. Íferð ónæmisfrumna inn í millifrumnasvæði í SLE tengist LN [41], sem bendir til þess að staða T-frumna innan nýrna sé mikilvæg í sjúkdómnum.

3.3. Æðar í háskólaeitibyggingum

TLS er svipað og eitla hvað varðar uppbyggingu, æðakerfi, frumusamsetningu og chemokine prófíl. Ónæmisfrumur innihalda T- og B-frumusvæði og frumur sem gefa mótefnavaka, þar á meðal FDC og þroskaðar DCs. Æðarnar í TLS skiptast aðallega í sogæða- og æðar (mynd 3).

NýruEitilæðar (LVs) eru taldar hluti af millivefinu vegna þess að þær eru ekki með grunnhimnu, þær eru blindenda og skortir pericytes [152]. Eitilháræðar tjá PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanin, VEGFR-2 og VEGFR-3 [153]. Eitilæðar TLS tjá eitlamerki eins og LYVE-1, PROX-1, podoplanin (bæði músum og mönnum) og D2–40 (hjá mönnum) [154], eins og greint var frá í ýmsum rannsóknum af krónískumnýruhöfnun [155.156], hjartagræðslur [157], erfðabreytt músalíkön [158] og múslíkan af aldurstengdum aðal Sjögrens-líkum ¨ sjúkdómi [159]. Engu að síður er enn margt sem þarf að skýra.

Ekki er vitað hvort TLS æðar gegni sömu hlutverkum og í eitlum. Svo virðist sem þær stuðli að vökvaafrennsli en það hefur ekki verið kannað til hlítar. Það er heldur ekki vitað hvort LVs bera mótefnavaka og frumur innan TLS og frumur í burtu frá TLS, eins og aðlægar og útrásaræðar í eitlum. Að TLS LVs innihalda oft frumur [159.160], bendir til þess að þær gegni hlutverki sem flutningsefni í gegnum tjáningu CCL21, sem hefur samskipti við CCR7-tjáandi frumur. Hins vegar safnast LV í sumum TLS frumum, sem bendir til þess að þær auðveldi ekki frumuafrennsli og hafi skerta útstreymisvirkni.

Eitilfrumur sem eru búsettar í eitlum tjá sfingósín-1 fosfat (S1P) og víxlverkun þess við S1P1 viðtaka á eitilfrumum er mikilvæg fyrir útgöngu þeirra úr eitlum. FTY720 (fingolimod) er S1P1 örvandi sem veldur innrætingu þess og uppsöfnun eitilfrumna í eitlum [161] og virkar þannig sem ónæmisbælandi lyf. Þegar NOD mýs með TLS í brisi eru meðhöndlaðar með FTY720, halda þær ekki áfram að þróa eyjaeyðingu og sykursýki [162]. FTY720 hindrar framgang sjúkdóms aðeins á þeim tíma sem mýsnar sýna TLS [163]. TLS þeirra í brisi tengdist háu skori á insulitis eftir FTY720 meðferð, sem gefur til kynna að frumur séu föst í þeim. Eyðing eyja og sykursýki átti sér stað innan nokkurra daga frá því að meðferð með FTY720 var hætt [162,164]. Þannig virðist sem S1P hallinn hafi áhrif á verslun með eitilfrumur í TLS LVs. Fingolimod getur þvingað TLS til að leysast upp hjá sjúklingum og músum með lupus.

LVs flytja leysanlega eða frumutengda mótefnavaka inn í eitla. Plasmalemma vesicle-associated prótein (PLVAP) er tjáð af eitlaæðaþelsfrumum í æðum í sinus sogæða í eitlum. PLVAP-jákvæðar eitlaæðaþelsfrumur stuðla að sigtingu eitilfrumna og mótefnavaka með mikla sameindaþyngd sem komast inn í eitla [165]. Þar sem TLS inniheldur leiðslukerfi [166] er eðlilegt að efast um hvort LV í TLS og eitlum virki á svipaðan hátt. Flutningur mótefnavaka getur verið minna mikilvægur en í SLO vegna þess að mótefnavakinn er raunverulegur hluti af TLS. Hins vegar, þar sem frumur sem sýna mótefnavaka eru venjulega til staðar í TLS, er þetta umdeilt.

Eins og fram kemur hér að ofan, sýna LV í eitlum sjálfsmótefnavaka [167-169] annaðhvort beint með tjáningu á helstu vefjasamrýmanleika (MHC) sameindum eða mótefnavaka á „klassískum“ frumum sem sýna mótefnavaka. Kynning á sjálfsmótefnavaka með LVs [167] getur auðveldað framköllun á annað hvort þol eða T-frumuvirkjun í eitlum eða TLS. Rannsóknir sem rannsaka getu TLS LV til að sýna mótefnavaka og framkalla annað hvort þessara niðurstaðna hafa ekki verið gerðar.

HEV eru sérhæfðar æðar sem eru jákvæðar fyrir útlæga hnúta (PNAd) með ákveðna uppbyggingu. HEVs virðast hafa hlutverk í flutningi blóðbornra eitilfrumna inn í TLS. Þetta fyrirbæri er eins konar sérhæfð íferð sem aðallega T-minnisfrumur með litla tjáningu L-selektíns (hugsanlega vegna tjáningar PNAd) geta farið inn ínýru[139]. Tilraunarannsókn á músum sem skortir annaðhvort LT eða LT LN kom í ljós að þróun HEV sem tjáir PNAd er skert, sem leiðir til minnkunar á stærð og frumu íferð eitilfrumuefna [139]. Þannig getur verið þörf á LT R merkjum fyrir skipulagða eitilfrumusamloðun og HEV myndun.

4. Niðurstöður og opnar spurningar

Þrátt fyrir að ónæmissvörun sem myndast í SLOs geti myndað vörn gegn sýkla, geta sjálfsofnæmissvörun í TLS verið eyðileggjandi. Kímstöðvarnar í TLS hafa svipaða eiginleika og kímstöðvar í SLO og veita grunn fyrir klóna stækkun ónæmisfrumna og líkamsstökkbreytingar [41]. Þrátt fyrir að nærvera ónæmisfléttna hafi verið talin mikilvæg við myndun TLS, benda nýrri vísbendingar til þess að undir áhrifum cýtókína geti pípulaga þekjufrumur framleitt cýtókín sem geta dregið að T-frumur [7].

Sýnt hefur verið fram á að B frumur sem eru til staðar í TLS hafi gengist undir líkamsstökkbreytingu [41] og því er staðbundin framleiðsla sjálfsmótefna og möguleg myndun ICs á staðnum örugg. Th17 frumur eru til staðar ínýruaf fólki og músum með lupus sem gefur til kynna beint framlag þessara frumna í bólgusvörun ognýruskemmdir [101.170–172]. Sú staðreynd að TCR efnisskrá afnýruÍferð frumur í músum og fólki með lupus er takmörkuð [93] gefur til kynna að nýrnasértæk mótefnavaka, sem enn er á lausu, sé viðurkennd. Th17 frumur eru mikilvægar í myndun TLS við útbreiðslu bólgu í miðtaugakerfinu og nýburalungum [173-175]. Hægt er að spá fyrir um svipað hlutverk fyrir frumurnar í stofnun og viðhaldi bólgu í LN.

Tilvist Treg frumna ínýruTLS og hugsanleg virkni þeirra er óþekkt. Hugsanlegt er að þeir séu útilokaðir með óþekktum aðferðum eða ef þeir eru til staðar missi þeir væntanlega virkni þeirra. Það er vitað að Treg frumur í viðurvist bólguumhverfis missa stjórnunarvirkni sína [78].

Þó að því hafi verið haldið fram að styrkleiki millivefsbólgunnar sé ógnvekjandi merki umnýruvirka það er enn óþekkt hvernig TLS stuðlar aðnýruskemmdir. T frumur geta eyðilagtnýrubúsettar frumur eins og það hefur verið sýnt fram á fyrir fræfrumur [21], með beinum frumueitrun eða með því að skerða starfsemi nýrnafrumna með verkun frumuefna eins og sýnt var fyrir IL-23 [7] og BAFF [123].

Algjörlega ókunnugt er svið framlags TLS til þróunarnýrubandvefsmyndun sem er óafturkræf og skilgreinir lok virkninnar. Cýtókín framleidd af frumum sem síast inn ásamt framlagi annarra þátta sem framleiddir eru af nýrnafrumum geta stuðlað að kollagenframleiðslu trefjafrumna.

Komandi tækni þar á meðal einfrumu RNA raðgreiningu [176] og staðbundin umritun mun gera kleift að lýsa víxlverkunum milli frumna sem innihalda TLS ognýruheimilisfrumur. Þeir geta einnig leyft persónugreiningu á undirhópum meðal sjúklinga með LN, þar sem öruggt er að LN er klínískt og sjúkdómsvaldandi misleitt. Viðleitni til að snúa við nýrnasjúkdómum með því að afhenda lyf tilnýrustaðbundnar frumur (frumfrumur [22], pípulaga þekjufrumur [7]) ættu að gera skilvirkari endurheimt á starfsemi nýrnafrumna á meðan aukaverkanir sem stafa af almennri gjöf eru komnar í veg fyrir.

Viðurkenningar

Stuðningur af rannsóknastyrk Norður-Noregs heilbrigðiseftirlits HNF 1427-18.

Úr: 'Samspil ónæmis ognýruheimilisfrumur í myndun tertiary lymphoid structures í lupus nephritis' afSimin Jamaly o.fl

---1568-9972/© 2021 The Authors. Gefið út af Elsevier BV Þetta er grein með opnum aðgangi undir CC BY leyfinu.